Pobierz S12 Diagnostyka różnicowa zmian przeDrakowych polipy i ... i więcej Notatki w PDF z Historia tylko na Docsity!
D iagnostyka różnicowa zmian przeDrakowych :
polipy i zespoły polipowatoś ci jelita ( zespoły polipów
uwarunkowane DzieDzicznie )
A ndrzej M róz
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie Zakład Patologii, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Pol j PAthol 2014; 65 (4) (SuPleMent 1): S12-S
1. Wstęp
Badanie kolonoskopowe ze względu na swoją do- stępność i coraz doskonalszą technikę stanowi pod- stawową metodę w diagnozowaniu i usuwaniu zmian przedrakowych w jelicie grubym i dystalnym odcinku jelita krętego. Coraz częściej też kolonoskopia jest wy- korzystywana w programach badań przesiewowych w kierunku wczesnego wykrywania raka jelita gru- bego. tak dzieje się również w Polsce, gdzie program badań przesiewowych jest prowadzony od 2000 r., jako jeden z pierwszych w europie. lekarz endosko- pista identyfikuje i w miarę możliwości usuwa polipy i zmiany polipowate z jelita. Jest to jeden z podsta- wowych materiałów we współczesnej diagnostyce biopsyjnej. Określenie „polip” odnosi się jedynie do makroskopowej oceny wyniosłości śluzówki. Zmiany te mogą być uszypułowane, półuszypułowane, sie- dzące lub nawet płaskie i na tej podstawie są kwa- lifikowane przez endoskopistę zgodnie z obowiązu- jącymi wytycznymi, przede wszystkim klasyfikacją paryską z 2002 r. Cechy makroskopowe bywają dość charakterystyczne dla konkretnego typu polipa, jed- nak dopiero diagnoza patomorfologiczna jednoznacz- nie określa typ polipa, a co za tym idzie – zagrożenie przemianą złośliwą, i determinuje dalsze postępowa- nie profilaktyczne i terapeutyczne. należy zauważyć, że oprócz zmian przedrakowych, które zwiększają ryzyko rozwoju raka jelita grubego, w jelicie wystę- pują też polipy nienowotworowe i hamartomatyczne, które nie złośliwieją, ale są sygnałem ostrzegawczym dla częstszego nowotworzenia w obrębie przewodu pokarmowego i poza nim. Morfologicznie polipy jelita grubego dzieli się na zmiany nabłonkowe, za- palne i związane z zaburzeniami ukrwienia. Istnieje także grupa nowotworowych zmian nienabłonko- wych, ktore zostały przedstawione w innym rozdziale niniejszego opracowania (patrz rozdział Nowotwory i rozrosty mezenchymalne ściany przewodu pokarmowego ). Badanie morfologiczne stanowi podstawę podzia- łu polipów jelita, zmiany te zaś wiążą się z różnie wysokim ryzykiem rozwoju zmiany złośliwej, na
drodze różnych szlaków genetycznych przemian. Po- lipy mogą występować jako zmiany pojedyncze lub w zespołach polipowatości jelita grubego i cienkiego. Poniżej przedstawiono zasady morfologicznej diagno- styki różnicowej polipów jelita grubego opartej na klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia ( World Health Organization – WHO, 2010).
2. Polipy nabłonkowe jelita grubego
2.1. Gruczolaki jelita grubego Gruczolak jelita grubego jest łagodnym nowo- tworem wywodzącym się z nabłonka gruczołowego, którego immanentną cechą jest obecność śródna- błonkowej neoplazji, powszechnie określanej mianem dysplazji nabłonka. W obrazie morfologicznym oce- nia się dwa podstawowe kryteria, które składają się na rozpoznanie gruczolaka – zmiany architektonicz- ne i cytologiczne. Do zmian architektonicznych zali- cza się rozrost i stłoczenie krypt jelitowych, a także powstawanie wydłużonych struktur, zwanych kosm- kami. Zmiany cytologiczne obejmują wydłużenie i nawarstwianie jąder komórkowych, dezorganizację przypodstawnej lokalizacji jąder, zwiększenie sto- sunku jądrowo-cytoplazmatycznego, zagęszczenie i grudkowanie chromatyny jądrowej (hiper- i hetero- chromazja), pojawianie się jąderek oraz licznych, w tym nieprawidłowych, figur podziału. liczba ko- mórek kubkowych w nabłonku dysplastycznym ulega zmniejszeniu, obserwuje się także obecność dystroficznych komórek kubkowych, czyli komórek z kubkami zlokalizowanymi po stronie błony pod- stawnej. Opisane zmiany cytologiczne nazywane są także gruczolakowatym typem dysplazji ( adenomatous type ), co ma swoje uzasadnienie w różnicowaniu gru- czolaków ze zmianami ząbkowanymi. Zmiany dys- plastyczne pojawiają się zwykle najpierw w powierz- chownych warstwach błony śluzowej, co skutkuje wzrostem gruczolaka od góry ku dołowi ( top-down ) i także pomaga w różnicowaniu z innymi polipami jelita grubego. W budowie gruczolaków można na- potkać ogniskową przemianę jasnokomórkową ko-
diAgnoStykA różnicowA zMiAn PrzedrAkowych: PoliPy i zeSPoły PoliPowAtości jelitA (zeSPoły PoliPów uwArunkowAne dziedzicznie)
mórek, obecność ognisk tworzenia morul płaskona- błonkowych, ognisk komórek Panetha czy komórek przypominających utkanie guza neuroendokrynnego. Zmiany te nie powinny wpływać na ogólne rozpo- znanie patomorfologiczne. Podobnie w niektórych zmianach, zwłaszcza dużych, dochodzi do martwicy i owrzodzenia w warstwach powierzchownych polipa, co skutkuje naciekiem zapalnym z komórek jedno- jądrowych i granulocytów w blaszce właściwej. nie może to przesądzać o rozpoznaniu polipa zapalnego. W zależności od nasilenia zmian architektonicznych i cytologicznych wyróżnia się dwa stopnie dysplazji, tj. dysplazję małego i dużego stopnia. Złożone ukła- dy cewek i kosmków, zanik blaszki właściwej między cewami (tzw. układ cew plecy w plecy) czy tworzenie struktur sitowatych to cechy architektoniczne dyspla- zji dużego stopnia. Do cech cytologicznych dysplazji dużego stopnia należy zaliczyć utratę polarności jąder komórkowych, nasiloną atypię, aż po zmianę kształtu jąder na bardziej okrągłe i pęcherzykowate z wyraźny- mi jąderkami. W terminologii opisowej dla określe- nia dysplazji dużego stopnia można spotkać również wcześniej stosowane pojęcia raka śródśluzówkowego czy też raka in situ. Znalazły się one w jednej grupie w klasyfikacji wiedeńskiej (kategoria IV), stanowiącej konsensus diagnostyczny pomiędzy patologami euro- pejskimi i amerykańskimi a patologami japońskimi, którzy kładą główny nacisk na zmiany cytologiczne. należy podkreślić, że WHO i europejskie rekomen- dacje dotyczące zapewnienia jakości badań przesie- wowych w kierunku wykrywania raka jelita grubego zalecają stosowanie określenia dysplazji dużego stop- nia w wypadku wszystkich zmian śródśluzówkowych, w tym także tych, które naciekają blaszkę właściwą, ale nie przekraczają blaszki mięśniowej błony śluzo- wej. W tym miejscu konieczne jest podkreślenie wagi rozpoznawania tzw. pseudoinwazji, tj. pojawiania się dysplastycznych gruczołów w błonie podśluzowej jeli- ta grubego niebędących w istocie ogniskami nacieku raka gruczołowego. Powstawanie ognisk pseudoinwa- zji związane jest z wpuklaniem się blaszki właściwej obszaru gruczolaka do błony podśluzowej. Do cech odróżniających pseudoinwazję od prawdziwej inwazji raka należą: obecność blaszki właściwej wokół dys- plastycznych gruczołów, okrągły kształt gruczołów, podobieństwo morfologiczne do pozostałej części gru- czolaka oraz brak desmoplazji (ryc. 1.). Klasyczne gruczolaki jelita grubego podzielono na trzy główne typy, w zależności od udziału komponen- tu kosmkowego:
- gruczolaki cewkowe, w których komponent kosm- kowy nie przekracza 25%,
- gruczolaki cewkowo-kosmkowe, które zawierają od 25% do 75% elementu kosmkowego,
- gruczolaki kosmkowe, w których udział kompo- nentu kosmkowego wynosi powyżej 75%. uznanie danej struktury za w pełni wykształco- ny kosmek jest subiektywne. uważa się, że obecność
krótkich kosmków ponad wykształconymi warstwami cew dysplastycznych jest niewystarczające, a „praw- dziwe” kosmki powinny się tworzyć od warstw głęb- szych nad wąską strefą blaszki właściwej. największym ryzykiem przemiany w raka jelita grubego charakteryzują się tzw. zaawansowane gruczo- laki, czyli zmiany wyróżniające się co najmniej jedną z następujących cech: dysplazja dużego stopnia, średni- ca ≥ 10 mm lub komponent kosmkowy powyżej 25%. Obecność komponentu kosmkowego, nasilenie dysplazji, wielkość polipa oraz liczba zmian w jelicie determinują schemat nadzoru endoskopowego u pa- cjentów z polipami jelita grubego. Gruczolaki jelita wykazują mutacje w obrębie genu APC ( adenomatous polyposis coli ) już od wczes- nego etapu tworzenia ognisk dysplazji. Mutacjom tym towarzyszy nieprawidłowa sekwestracja we- wnątrzkomórkowa β-kateniny, co prowadzi do kon- stytutywnego pobudzenia podziałów komórkowych z dalszymi zmianami genetycznymi w postaci delecji, insercji oraz utraty heterozygotyczności z następczą niestabilnością chromosomową ( chromosomal instabili- ty – CIn). na szlaku tym, zwanym szlakiem supre- sorowym, rozwija się prawdopodobnie ok. 80% przy- padków raka jelita grubego. na rycinach 2. i 3. przedstawiono typowe obrazy morfologiczne gruczolaka cewkowego i cewkowo- -kosmkowego.
2.2. Polipy ząbkowane Obecnie wyróżnia się następujące typy polipów ząbkowanych:
- polip hiperplastyczny a) typ MVHP ( microvesicular hyperplastic polyp ; drobnopęcherzykowy polip hiperplastyczny), b) typ GCHP ( globet cell hyperplastic polyp ; polip hiper- plastyczny bogaty w komórki kubkowe),
Rycina 1. Gruczolak cewkowy z ogniskiem pseudoinwazji. Barwienie He, pow. 40× (po prawej stronie zdjęcia cewy dysplastyczne w błonie podśluzowej, wokół nich blaszka właściwa i ogniskowe złogi hemosyderyny)
diAgnoStykA różnicowA zMiAn PrzedrAkowych: PoliPy i zeSPoły PoliPowAtości jelitA (zeSPoły PoliPów uwArunkowAne dziedzicznie)
dziej niż w wypadku MVHP. Do cech typowych polipów hiperplastycznych (także dla GCHP) należą pogrubienie błony śluzowej, pogrubie- nie błony podstawnej nabłonka powierzchow- nego oraz pogrubienie blaszki mięśniowej błony
śluzowej. W badaniach molekularnych GCHP wykazują dość często obecność mutacji w ge- nie KRAS , są zazwyczaj stabilne mikrosatelitar- nie, a poziom metylacji DnA w rejonach CpG jest niski. Polipy hiperplastyczne z dużą liczbą
Rycina 4. A) Drobnopęcherzykowy polip hiperplastycz- ny, widoczny podział na strefy. Barwienie He, pow. 100×. B) Drobnopęcherzykowy polip hiperplastyczny, ząbkowa- nie w strefie powierzchownej. Barwienie He, pow. 100×
Rycina 5. A) Polip hiperplastyczny bogaty w komórki kub- kowe, przybytek komórek kubkowych, bardzo niewielkie ząbkowanie. Barwienie He, pow. 100×. B) Polip hiper- plastyczny bogaty w komórki kubkowe, nawarstwianie na powierzchni zmiany. Barwienie He, pow. 200×
A B
A B
Andrzej Mróz
komórek kubkowych występują głównie po lewej stronie jelita grubego (jedynie 4% zmian po stronie prawej), a ich średnia wielkość jest jeszcze mniejsza od MVHP. Przykłady obrazów morfolo- gicznych GCHP przedstawiono na rycinie 5.
- Polip hiperplastyczny ubogi w śluz – to najrzad- szy i najmniej poznany podtyp polipa hiperpla- stycznego. Podobnie jak w MVHP, krypty jeli- towe ulegają wydłużeniu, a strefa proliferacyjna poszerzeniu. Ząbkowanie w polipach typu MPHP jest różnie nasilone i dotyczy górnej części kryp- ty. Ma charakter drobnobrodawkowaty, ilość śluzu w komórkach jest zmniejszona, a liczba komórek kubkowych obniżona, czasem znacznie. Dystry- bucja nielicznych komórek kubkowych jest cha-
otyczna, nie obserwuje się w nich figur podziału. Charakterystycznymi cechami MPHP są wyraźna atypia jądrowa oraz obecność komórek neuroendo- krynnych z jasną cytoplazmą. Widoczne cechy „pobudzenia” komórek nabłonka mogą być zwią- zane z naciekiem zapalnym, który często wypeł- nia blaszkę właściwą. nie poznano dotąd natury zmian genetycznych MPHP. Z dotychczasowych obserwacji wynika, że MPHP występują po lewej stronie jelita grubego, a ich średnia wielkość jest porównywalna z MVHP. Przykłady obrazów mor- fologicznych MPHP przedstawiono na rycinie 6. W tabeli I zamieszczono porównanie najważniej- szych cech morfologicznych i molekularnych pod- typów polipów hiperplastycznych.
Tabela I. Charakterystyka cech morfologicznych i molekularnych polipów hiperplastycznych (zmodyfikowano za Snover)
poDtyp polipa cechy morfologiczne zmiany genetyczne drobnopęcherzykowy polip hiper- plastyczny (MVHP)
proste krypty, wąskie podstawy, wyraźne ząbkowanie, śluz w drobnych pęcherzykach, mała liczba komórek kub- kowych
mutacja BRAF , niski CIMP, brak lub niska niestabilność mikrosatelitarna
polip hiperplastyczny z dużą liczbą komórek kubkowych (GCHP)
proste krypty, wąskie podstawy, niewielkie ząbkowanie, duża ilość śluzu w komórkach kubkowych
mutacja KRAS , niski CIMP, brak lub niska niestabilność mikro- satelitarna polip hiperplastyczny ubogi w śluz (MPHP)
proste krypty, wąskie podstawy, wyraźne ząbkowanie z drobnobrodawkowatymi strukturami, mało śluzu, hiperchromazja i nawarstwianie jąder, naciek zapalny w blaszce właściwej
nieznane
CIMP (CpG island methylator phenotype) – fenotyp metylatorowy wysp CpG
Rycina 6. A) Polip hiperplastyczny ubogi w śluz, wąskie krypty z małą liczbą komórek kubkowych i śluzu, naciek zapalny w blaszce właściwej. Barwienie He, pow. 200×. B) Polip hiperplastyczny ubogi w śluz, różnorodność i pseudoatypia jąder komórek gruczołowych. Barwienie He, pow. 400×
A B
Andrzej Mróz
Ad 3
tradycyjny gruczolak ząbkowany został opisany w 1990 r. i wówczas nazwany gruczolakiem ząbko- wanym ( serrated adenoma ). Wraz z rozwojem wiedzy o polipach ząbkowanych i wyróżnieniem kolejnych podtypów konieczne było dodanie przymiotnika „tradycyjny”, aby oddzielić tSA od polipów hiperplastycznych i SSP. tradycyjny gruczolak ząbkowany to zazwyczaj egzofityczna struk- tura uszypułowana lub na szerokiej podstawie, która makroskopowo przypomina klasycznego gruczolaka. Mikroskopowo tSA cechuje się obecnością struktur cewkowych i kosmkowych, architektonicznie rozra- stających się podobnie do polipów hiperplastycznych, a więc wykazujących ząbkowanie, czasem nawet na- silone. unikalne dla tSA jest tworzenie ektopowych krypt, rosnących prostopadle do osi długiej kosmka. Krypty te nie mają kontaktu z blaszką mięśniową bło- ny śluzowej, ich komórki aktywnie się dzielą (aktyw- ność podziałowa tSA mierzona ekspresją Ki67 jest ograniczona właściwie do krypt ektopowych). W odróżnieniu od polipów hiperplastycznych, rozrastające się krypty pokryte są nabłonkiem gru- czołowym, który wykazuje cechy dysplazji przy- pominające konwencjonalne gruczolaki. Jądra są powiększone, hiperchromatyczne, mają owalny lub wydłużony, ołówkowaty kształt i ulegają zwykle nie- wielkiemu nawarstwianiu. Zlokalizowane są central- nie w komórce, której cechą charakterystyczną jest kwasochłonna cytoplazma. Większość tSA wykazuje cechy dysplazji małego stopnia. Wykładnikami dys- plazji dużego stopnia są tłoczenie się cew z układami „plecy w plecy” oraz znaczne nawarstwianie się jąder komórkowych. Duże, położone dystalnie tSA mają czasem wyraźnie palczastą powierzchnię, któ- ra wysłana jest nabłonkiem o ząbkowanych zarysach, z obecnością typowych zmian cytologicznych. Zmia- ny te są często owrzodziałe, podścielisko wykazuje
cechy znacznego obrzęku. W 2007 r. Yantiss i wsp. opisali serię takich przypadków, nazywając je pal- czastymi tradycyjnymi gruczolakami ząbkowanymi. W obrębie tSA spotyka się wiele zmian genetycz- nych. Do częstych należy mutacja genu P53 , część wykazuje niestabilność mikrosatelitarną i różnego stopnia metylację DnA. ekspresja MGMt jest ob- niżona w co najmniej 1/4 przypadków. nieprawidło- wości w funkcjonowaniu szlaku kinazy MAP wystę- pują w większości przypadków tSA i mogą dotyczyć genów KRAS oraz – rzadziej – BRAF. Co ciekawe, w odróżnieniu od konwencjonalnych gruczolaków, tSA jest pozbawiony zmian w zakresie genu APC. Prawdopodobnie więc tSA jest prekursorem raka jelita grubego rozwijającego się na drodze neoplazji ząbkowanej. Ryzyko przemiany nowotworowej wy- daje się podobne jak w konwencjonalnych gruczola- kach i zależy od wielkości i lokalizacji zmiany. tradycyjny gruczolak ząbkowany jest zwykle dużą (> 1 cm) zmianą egzofityczną, występującą głównie po lewej stronie jelita grubego u osób starszych. Czę- stość występowania tSA jest mniejsza niż w wypadku SSP i wynosi zazwyczaj poniżej 1% wszystkich zmian ząbkowanych. Diagnostyka różnicowa obejmuje za- równo inne zmiany ząbkowane, jak i konwencjonalne gruczolaki z ząbkowaną architekturą. na rycinie 8. przedstawiono obraz morfologiczny tSA.
Ad 4
Polip mieszany to zmiana zawierająca współistnie- jące obok lub ściśle wymieszane utkanie polipa ząb- kowanego bez dysplazji – polipa hiperplastycznego lub SSP ze zmianą dysplastyczną, czyli konwencjo- nalnym gruczolakiem lub tSA. Mieszane formy poli- pów są opisywane od wielu lat, począwszy od polipa hiperplastyczno-gruczolakowatego, poprzez zmiany z udziałem gruczolaka ząbkowanego, aż do zmian
Rycina 7. A) Siedzący polip ząbkowany – krypty poszerzone u podstawy, zaburzona proliferacja, ząbkowanie w war- stwach głębokich. Barwienie He, pow. 200×. B) Siedzący polip ząbkowany, ognisko „pseudoinwazji” do błony podśluzo- wej, widoczne tworzenie krypt kolbowatych w kształcie odwróconej litery t i litery l. Barwienie He, pow. 100×
A B
diAgnoStykA różnicowA zMiAn PrzedrAkowych: PoliPy i zeSPoły PoliPowAtości jelitA (zeSPoły PoliPów uwArunkowAne dziedzicznie)
klasyfikowanych współcześnie. Wydaje się, że polipy mieszane są w istocie homogenne genetycznie i po- wstają w wyniku odróżnicowania się części komórek w kierunku dysplazji typu gruczolakowatego w ob- szarze polipów ząbkowanych, zwłaszcza SSP. Można by je zatem nazwać SSP z dysplazją, co było zresztą proponowane przez niektórych autorów i funkcjonu- je w klasyfikacji WHO 2010. Polipy mieszane wystę- pują rzadko i stanowią prawdopodobnie poniżej 1% wszystkich polipów jelita grubego. Polipy ząbkowane są zatem zróżnicowaną grupą polipów nabłonkowych, która poddawana jest in- tensywnym badaniom mającym na celu poszerzenie i uszczegółowienie wiedzy. Rozpoznanie i właściwa klasyfikacja polipów ząbkowanych opiera się na ba- daniu histopatologicznym. Ważnym elementem jest otrzymanie do badania pełnego, prawidłowo zatopio- nego przekroju, który zapewni możliwość oceny całej długości krypt jelitowych. W przypadkach wątpliwych zaleca się stosowanie określenia „polip ząbkowany niesklasyfikowany”, z podaniem przyczyny braku możliwości dokładniej- szej charakterystyki oraz kręgu różnicowego. Podział na polipy ząbkowane o prawidłowej proli- feracji (polipy hiperplastyczne) i nieprawidłowej pro- liferacji (SSP i tSA) ma nie tylko znaczenie nomen- klaturowe, lecz przede wszystkim kliniczne, gdyż zmiany z grupy SSP i tSA są zmianami przedrakowy- mi i wymagają nadzoru endoskopowego analogiczne- go jak w wypadku konwencjonalnych gruczolaków.
3. Polipy hamartomatyczne
Polipy hamartomatyczne stanowią dość zróżni- cowaną grupę polipów jelita grubego. Podobnie jak w innych lokalizacjach, zmiany hamartomatyczne w jelicie grubym składają się z elementów typowych dla błony śluzowej jelita, jednak mają zdezorganizo- wany układ i nieprawidłowe proporcje. W polipach hamartomatycznych nie opisuje się dysplazji nabłon- ka jako elementu ich budowy, ale w niektórych sy- tuacjach zmiany dysplastyczne mogą się w nich roz- wijać. Polipy hamartomatyczne mogą występować sporadycznie albo w zespołach polipowatości opisa- nych w kolejnych podrozdziałach. W niniejszej części opisano budowę histologiczną polipów hamartoma- tycznych.
3.1. Polip młodzieńczy Zmiany te zbudowane są z obfitego podścieliska wykazującego zazwyczaj cechy różnie nasilonego za- palenia i obrzęku, pośród którego widoczne są posze- rzone różnokształtne gruczoły, miejscami wypełnione śluzem. Gruczoły są wysłane kostkowym lub walco- watym nabłonkiem z cechami reaktywnej atypii. Po- lipy młodzieńcze często są owrzodziałe. uważa się, że sporadyczne polipy młodzieńcze (występujące głównie u dzieci w odbytnicy) mają gładką powierzchnię i wy- raźny rozplem blaszki właściwej, podczas gdy polipy w zespole polipowatości mają zrazowatą strukturę, nierówną powierzchnię, a w budowie histologicznej
Rycina 8. A) tradycyjny gruczolak ząbkowany, rozrost jak w polipie hiperplastycznym oraz tworzenie struktur kost- kowych. Barwienie He, pow. 40×. B) tradycyjny gruczo- lak ząbkowany, cechy dysplazji jąder komórkowych oraz krypty ektopowe. Barwienie He, pow. 200×
A B
diAgnoStykA różnicowA zMiAn PrzedrAkowych: PoliPy i zeSPoły PoliPowAtości jelitA (zeSPoły PoliPów uwArunkowAne dziedzicznie)
zapalny wnika także do nabłonka jelitowego, co prowadzi do powstania drobnych ognisk martwicy i nadżerek. Poniżej ognisk martwicy widoczne bywa wyraźne ziarninowanie z licznymi poszerzonymi na- czyniami krwionośnymi. naczynia takie obecne są również w głębszych warstwach polipa. W obrębie nabłonka, w sąsiedztwie martwicy dochodzi do rozwoju zmian reaktywnych, które należy odróżnić od atypii nowotworowej. Podobnie jak w całym prze- wodzie pokarmowym, różnicowanie takie może być trudne, a jednym z kryteriów przemawiających za od- czynowym typem zmian jest dojrzewanie powierzch- niowe nabłonka gruczołowego. Polipy zapalne mogą być także niełatwe do różnicowania z polipami hamar- tomatycznymi, zwłaszcza typu polipa młodzieńczego. Pełne dane kliniczne i historia choroby pacjenta mogą być decydujące dla rozpoznania. Pacjenci z choroba- mi zapalnymi jelit wykazują z kolei zmiany w płaskiej błonie śluzowej pomiędzy polipami zapalnymi. Specjalnym podtypem polipów zapalnych są tzw. polipy palczaste ( filiform polyps ) występujące w miej- scach uprzedniego procesu zapalnego, które mogą być bardzo liczne (tzw. filiform polyposis ). endosko- powo przyjmują postać wydłużonych palczastych struktur układających się najczęściej wzdłuż osi dłu- giej jelita, histologicznie zaś składają się z wydłużo- nych fragmentów błony podśluzowej pokrytej z każ- dej strony przez blaszkę właściwą. Polipa zapalnego przedstawia rycina 11.
4.2. Zmiany o charakterze wypadania śluzówki jelita grubego Zmiany o charakterze wypadania śluzówki jelita grubego ( mucosal prolapse changes/polyps ) mogą wy- stępować w całym jelicie grubym, jednak zazwyczaj pojawiają się w okolicy zastawki krętniczo-kątniczej i przede wszystkim w esicy i odbytnicy. Wypadająca śluzówka tworzy dość często struktury polipowate,
które są bioptowane przez lekarza w trakcie kolo- noskopii. Histologicznie w zmianach tych dochodzi do proliferacji włókien mięśniowych w obręb blaszki właściwej, której towarzyszy różnie nasilone włók- nienie. Proliferujące włókna powodują zaburzenie architektoniki krypt, powstawanie krypt w kształcie karcianego karo czy ząbkowanie, co nakazuje róż- nicowanie z SSP. Ponadto polipy te często ulegają wtórnemu owrzodzeniu. Klinicznie wypadanie ślu- zówki jelita grubego może tworzyć różne struktury, takie jak owrzodzenie samotne w odbytnicy (po- lipowata zmiana o nierównej powierzchni czasem sugerująca klinicznie nawet rozrost nowotworowy) czy polip tworzący się na granicy nabłonka gruczo- łowego i wielowarstwowego płaskiego ( inflammatory cloacogenic polyp ). Zmiany tego typu mogą się poja- wiać także w okolicy uchyłków, najczęściej w esicy. należy podkreślić, że we wszystkich wymienionych postaciach klinicznych obraz morfologiczny jest po- dobny w odniesieniu do proliferacji błony mięśniowej i włóknienia blaszki właściwej. towarzyszące zmiany martwicze i zaburzenie struktury krypt wraz z ich pseudokosmkowym rozrostem występują najczęściej w zespole wrzodu samotnego, w inflammatory cloaco- genic polyp obecne są zazwyczaj fragmenty nabłonka wielowarstwowego płaskiego (ryc. 12.).
5. Dziedziczne zespoły polipowatości jelit
5.1. Zespół polipowatości rodzinnej gruczolakowatej Zespół polipowatości rodzinnej gruczolakowatej ( familial adenomatous polyposis – FAP) to najczęstszy zespół (1 : 7000–30 000 urodzeń) polipowatości je- lita dziedziczony autosomalnie dominująco, związany z germinalną mutacją w genie APC na chromosomie 5. Klinicznie charakteryzuje się powstawaniem setek i tysięcy polipów jelita grubego oraz polipów w in-
Rycina 11. Polip zapalny, nacieki zapalne w blaszce właś- ciwej, rozdęcie cew, granulocyty w świetle cew. Barwienie He, pow. 20×
Rycina 12. Inflammatory cloacogenic polyp – rozrosty błony mięśniowej blaszki właściwej, drobne nadżerki i pseudoko- smkowy rozrost błony śluzowej jelita grubego. Barwienie He, pow. 20×
Andrzej Mróz
nych odcinkach przewodu pokarmowego. W wyniku mutacji w genie APC dochodzi do nieprawidłowego metabolizmu wewnątrzkomórkowego β-kateniny, aktywacji szlaku Wnt i podziałów komórkowych prowadzących do rozwoju polipów. Polipy występują już u nastoletnich chorych, a u większości z nich do
- roku życia rozwinie się rak jelita grubego. Histo- logicznie polipy w zespole FAP to najczęściej gruczo- laki cewkowe o budowie identycznej jak w wypadku gruczolaków sporadycznych. u chorych z FAP w ma- teriałach operacyjnych można obserwować zmiany dysplastyczne dotyczące nawet pojedynczych krypt jelitowych, tzw. aberrant crypt foci – typ dysplastycz- ny (ryc. 13.). Odnalezienie więcej niż jednego takiego ogniska w jelicie jest właściwie patognomoniczne dla rozpoznania. Wraz z czasem trwania choroby gruczo- laki rosną, zyskują element kosmkowy budowy oraz cechy dysplazji dużego stopnia – aż do rozwoju raka. Postępowaniem z wyboru u tych chorych jest profilak- tyczna kolektomia. Bardzo liczne polipy znajdują się w całym jelicie grubym, ale podobnie jak w przypad- ku zmian sporadycznych więcej polipów występuje w lewej części jelita grubego. u pacjentów z FAP gru- czolaki są obecne także w innych odcinkach przewodu pokarmowego, zwłaszcza w okolicy brodawki Vatera w dwunastnicy. Rak brodawki dwunastnicy stanowi główną przyczynę zgonów chorych z FAP po kolek- tomii. W obrębie błony śluzowej żołądka rozwijają się bardzo liczne polipy typu polipów z gruczołów dna. Co ciekawe, w odróżnieniu od osób bez FAP u cho- rych mających te polipy w nabłonku dołeczkowym można odnaleźć ogniska dysplazji nawet w 40–50% przypadków (ryc. 14.). u części chorych z FAP wy- stępują także zmiany poza przewodem pokarmowym. Wariant, w którym oprócz polipów jelita pojawiają się torbiele naskórkowe, kostniaki, zaburzenia budowy zębów czy guzy włókniste (desmoid), określany jest mianem zespołu Gardnera, a kiedy polipom towarzy- szą guzy ośrodkowego układu nerwowego (głównie medulloblastoma ) – mianem zespołu turcota.
u części chorych mutacja germinalna dotyczy innego, bardziej proksymalnego i dystalnego niż w klasycznym APC rejonu genu APC. Zespół ten nazywany jest „osłabionym” FAP ( attenuated FAP ). u chorych tych dochodzi do rozwoju mniejszej liczby gruczolaków jelita grubego. Z definicji jest ich mniej niż 100, a zazwyczaj ok. 30. Rozwijają się nieco póź- niej i są liczniejsze w prawej połowie jelita, u części pacjentów nie występują w ogóle w odbytnicy (tzw. rectal sparing ). Zmiany złośliwe pojawiają się rzadziej i zwykle około dekady później niż u chorych z kla- sycznym FAP, objawy pozajelitowe zespołu także wy- stępują zdecydowanie rzadziej.
5.2. Polipowatość związana z MUTYH Przyczyną polipowatości związanej z MutYH ( MUTYH associated polyposis – MAP) jest dziedziczo- na w sposób autosomalny recesywny mutacja genów naprawy usuwania zasad ( base excision repair ) MutYH zlokalizowanego na chromosomie 1. u pacjentów do- chodzi do rozwoju średnio licznych polipów jelita gru- bego (z definicji poniżej 100, ale zazwyczaj kilkunastu lub kilkudziesięciu). Histologicznie, oprócz gruczo- laków, są to także polipy hiperplastyczne, SSP i tSA, co odróżnia ten zespół od zespołu APC czy attenuated APC. Poza jelitem grubym u części chorych mogą wy- stąpić gruczolaki dwunastnicy oraz polipy z gruczołów dna i (rzadziej) gruczolaki w żołądku. Do zmian poza przewodem pokarmowym zalicza się występowanie licznych gruczolaków łojowych. Ryzyko rozwoju raka jelita grubego u chorych z polipowatością związaną z MutYH wynosi łącznie 70% do 70. roku życia. Chorzy ci są także obarczeni większym ryzykiem wy- stąpienia raka jajnika i pęcherza moczowego.
Rycina 13. Aberrant crypt focus – typ dysplastyczny. Barwie- nie He, pow. 20×
Rycina 14. Polip z gruczołów dna żołądka z ogniskową dysplazją małego stopnia w nabłonku dołeczkowym (prawa część zdjęcia). Barwienie He, pow. 100×
Andrzej Mróz
5.6. Zespół Peutza-Jeghersa
Jest to dziedziczony autosomalnie dominująco ze- spół polipowatości hamartomatycznej przewodu po- karmowego, której towarzyszy nadmierna pigmen- tacja rejonu skórno-śluzówkowego ust, odbytu oraz skóry palców. Przyczyną zespołu jest mutacja genu LKB1 / STK11 znajdującego się na chromosomie 19. Skutkuje to rozwojem zmian polipowatych, w któ- rych, jak wcześniej wspomniano, dochodzi do prolife- racji mięśniówki blaszki mięśniowej błony śluzowej. W zmianach większych często obserwuje się ogniska „pseudoinwazji”. Charakterystyczną lokalizacją po- lipów Peutza-Jeghersa jest jelito cienkie, ale wystę- pują one także w okrężnicy i żołądku. W nabłonku gruczołowym niezwykle rzadko pojawia się dysplazja (2–3%) i nie jest jasne, czy rak jelita grubego rozwija się częściej na ich podłożu. Chorzy z zespołem Peutza- -Jeghersa są jednak obarczeni znacznie zwiększonym ryzykiem rozwoju raka (10–18-krotnym, do 90% w ciągu całego życia) – zarówno w obrębie przewodu pokarmowego (rak jelita grubego, cienkiego, żołąd- ka), jak i poza nim (rak piersi, płuc, trzustki, błony śluzowej trzonu macicy, szyjki macicy, jajnika czy ją- dra). Wskazane jest zatem ustalenie ścisłego progra- mu badań nadzorczych u tych chorych.
5.7. Zespół Cronkhite’a-Canady
Jest to prawdopodobnie nabyty zespół polipowa- tości o nieustalonej etiologii, charakteryzujący się występowaniem polipów hamartomatycznych po- dobnych do polipów młodzieńczych, które zazwyczaj mają szeroką, siedzącą podstawę w całym przewodzie pokarmowym z wyjątkiem przełyku. Błona śluzowa jelita pomiędzy polipami wykazuje cechy obrzęku
i rozdęcia cew gruczołowych. Oprócz polipów pacjen- ci mają cechy innych zaburzeń, takich jak zaburzenia ektodermalne w postaci łysienia, dystrofii paznokci czy nadmiernej pigmentacji skóry. Zmiany w prze- wodzie pokarmowym prowadzą do wystąpienia po- ważnych objawów klinicznych, takich jak niedoży- wienie, krwawienie z przewodu pokarmowego czy zakażenia. Śmiertelność wśród pacjentów z zespołem Cronkhite’a-Canady jest wysoka, może sięgać nawet 60%. Ze względu na podobieństwo polipów do innych zmian hamartomatycznych do rozpoznania konieczna jest korelacja morfologii z objawami klinicznymi.
6. Podsumowanie
udział patologa w rozpoznawaniu polipów jelita grubego jest kluczowy i podstawowy. Różnicowanie i kwalifikacja morfologiczna pozwalają na wyodręb- nienie polipów obarczonych ryzykiem rozwoju raka, co decyduje o wdrożeniu odpowiedniego postępowa- nia nadzorczego u chorych. Z drugiej strony patolog rozpoznaje zmiany, które mogą sugerować obecność zespołu genetycznego wymagającego działania kli- nicznego w celu zapobiegnięcia rozwojowi zmian złośliwych w obrębie przewodu pokarmowego i poza nim. W tabeli III przedstawiono podsumowanie naj- ważniejszych informacji dotyczących zespołów poli- powatości jelita grubego.
Piśmiennictwo
- WHO Classification of tumours of Digestive System. Bosman F, Carmeiro F, Hruban R, theise n (eds). International Agency for Research on Cancer, lyon 2010.
- Wood l. update on colorectal polyps and polyposis syndromes. Diagnostic Histopathology 2014; 20: 12-18.
Tabela III. Zespoły polipowatości jelita grubego
zespół typ DzieDziczenia
gen chromosom typ polipa ryzyko raka
FAP autosomalny dominujący
APC 5 gruczolaki jelito grube, cienkie, inne poza PP attenuated FAP autosomalny dominujący
APC 5 gruczolaki jelito grube, inne miejsca – niepewne dane polipowatość MutYH
autosomalny recesywny
MUTYH 1 gruczolaki, po- lipy ząbkowane
jelito grube, cienkie, inne poza PP polipowatość młodzieńcza
autosomalny dominujący
SMAD 4 , BMPR1A
18, 10 hamartoma jelito grube, cienkie, żołądek Cowden autosomalny dominujący
PTEN 10 hamartoma pierś, tarczyca, endometrium Peutza-Jeghersa autosomalny dominujący
STK11 / LKB1 19 hamartoma PP, pierś, płuco, macica, trzustka, jajnik, jądro Cronkhite’a- -Canady
nabyty – – hamartoma nie
FAP (familial adenomatous polyposis) – zespół polipowatości rodzinnej gruczolakowatej, PP – przewód pokarmowy
diAgnoStykA różnicowA zMiAn PrzedrAkowych: PoliPy i zeSPoły PoliPowAtości jelitA (zeSPoły PoliPów uwArunkowAne dziedzicznie)
- Mróz A. Analiza morfologiczna i czynniki predykcyjne wystę- powania polipów ząbkowanych jelita grubego u uczestników Programu Badań Przesiewowych w kierunku wczesnego wy- krywania raka jelita grubego w latach 2000–2004. Postępy nauk Medycznych 2013; Supl. 1.
- Quirke P, Risio M, lambert R, et al. Quality assurance in pa- thology in colorectal cancer screening and diagnosis – euro- pean recommendations. Virchows Arch 2011; 458: 1-19.
- the Paris endoscopic classification of superficial neoplastic le- sions: esophagus, stomach and colon: november 30 to Decem- ber 1, 2002. Gastrointest endosc 2003; 58 (suppl 6): S3-S43.
- Hornick Jl, Odze RD. Polyps of the large intestine. In: Odze RD, Goldblum JR (eds). Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract, and pancreas. 2nd^ ed. Saunders elsevier, Phil- adelphia 2009; 498-520.
- noffsinger Ae. Serrated polyps and colorectal cancer: new pathway to malignancy. Annu Rev Pathol 2009; 4: 343-364.
- Snover DC. Serrated polyps of the large intestine. Semin Diagn Pathol 2005; 22: 301-308.
- torlakovic e, Skovlund e, Snover DC, et al. Morphologic reap- praisal of serrated colorectal polyps. Am J Surg Pathol 2003; 27: 65-81.
- Aust De, Baretton GB; Members of the Working Group GI- Pathology of the German Society of Pathology. Serrated polyps of the colon and rectum (hyperplastic polyps, sessile serrated adenomas, traditional serrated adenomas and mixed polyps)
- proposal for diagnostic criteria. Virchows Arch 2010; 457: 291-297.
