Studiuj dzięki licznym zasobom udostępnionym na Docsity
Zdobywaj punkty, pomagając innym studentom lub wykup je w ramach planu Premium
Przygotuj się do egzaminów
Studiuj dzięki licznym zasobom udostępnionym na Docsity
Otrzymaj punkty, aby pobrać
Zdobywaj punkty, pomagając innym studentom lub wykup je w ramach planu Premium
Społeczność
Odkryj najlepsze uniwersytety w twoim kraju, według użytkowników Docsity
Bezpłatne poradniki
Pobierz bezpłatnie nasze przewodniki na temat technik studiowania, metod panowania nad stresem, wskazówki do przygotowania do prac magisterskich opracowane przez wykładowców Docsity
Znaczenie pochodnych mocznika oraz imidazolidyn-2-onu w chemii medycznej. W grupie pochodnych kwasu węglowego ważną pozycję zajmują moczniki.
Typologia: Ćwiczenia
1 / 218
Ta strona nie jest widoczna w podglądzie
Nie przegap ważnych części!
Praca doktorska wykonana w Katedrze i Zakładzie Technologii Chemicznej Środków Leczniczych Wydziału Farmaceutycznego Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik Katedry: Prof. Dr hab. Franciszek Sączewski Promotor pracy: Prof. Dr hab. Franciszek Sączewski
- Gdańsk 2013-
Pragnę serdecznie podziękować mojemu Promotorowi , Panu Profesorowi dr hab. Franciszkowi Sączewskiemu za podanie idei niniejszej pracy, nieocenioną pomoc i sprawowanie opieki naukowej w trakcie jej realizacji, a także Wszystkim Pracownikom Katedry i Zakładu Technologii Chemicznej Środków Leczniczych za poświęcony czas i współpracę.
1. WPROWADZENIE
1.1. Znaczenie pochodnych mocznika oraz imidazolidyn-2-onu w chemii medycznej
W grupie pochodnych kwasu węglowego ważną pozycję zajmują moczniki i analogi siarkowe – tiomoczniki, z uwagi na ich szerokie zastosowania praktyczne. Szczególne znaczenie posiadają w dziedzinie medycyny oraz farmacji, bowiem funkcję mocznikową znajdujemy w strukturze wielu leków i substancji wykazujących zróżnicowane działania biologiczne. Przegląd piśmiennictwa dotyczący tego zagadnienia został przedstawiony w kolejnych podrozdziałach niniejszej rozprawy, zatem w tym miejscu, tytułem wprowadzenia, omówione zostaną jedynie przykłady leków chemioterapeutycznych, które ilustrują ewolucję w zakresie projektowania leków, poczynając od prostej cząsteczki zawierającej ugrupowanie mocznika do pochodnych 1-(pirydyn-2-ylo)imidazolidyn-2-onu. Tak więc, w terapii przewlekłej białaczki granulocytowej, nowotworów głowy i szyi, czerniaka oraz nowotworów jajnika od kilkudziesięciu lat wykorzystywany jest hydroksymocznik (hydroksykarbamid, A ), będący inhibitorem reduktazy rybonukleotydowej. Natomiast przykładem nowego leku, o bardziej złożonej strukturze, może być pochodna 1,3-diarylomocznika - sorafenib ( B ) - który jest inhibitorem kinaz białkowych (ang. multikinase inhibitor ), hamującym szlaki kinaz Raf, Mek i Erk, stosowanym w terapii uogólnionego raka nerki oraz raka wątrobokomórkowego.
H 2 N NH
O OH
hydroksymocznik
NH NH
O Cl CF 3
O N
H 3 CHN
O
sorafenib A B
Biorąc pod uwagę fakt, iż ponad 60% leków i substancji biologicznie czynnych należy do klasy związków heterocyklicznych, na gruncie chemii medycznej znajdziemy związki, w których pierścień karbocykliczny (aromatyczny) zastąpiono izosterycznym pierścieniem azolu lub azyny. Dobry przykład w tym względzie stanowią pochodne mocznika typu C i D będące inhibitorami kinaz cyklino-zależnych (Cdk), przełączników molekularnych, które regulują cykl komórkowy na etapie przejścia G 1 /S. W procesie projektowania selektywnych inhibitorów Cdk4 o potencjalnym działaniu
przeciwnowotworowym, otrzymano pochodne diarylomocznika C , charakteryzujące się mikromolowymi wartościami IC 50. Zastąpienie pierścienia fenylowego ugrupowaniem 2-pirydyny prowadziło do uzyskania analogów D , które hamują enzym Cdk4 w stężeniach submikromolowych [1]:
NH NH
O Ar (^) N
D , IC 50 ~ 0.04 mM
NH NH
O
C , IC 50 ~ 50 mM
Ar
Kolejnym zabiegiem stosowanym w procesie poszukiwania nowych leków jest wbudowanie ugrupowania farmakoforowego w pierścień heterocykliczny. W przypadku pochodnych mocznika jednym z częściej wykorzystywanych układów heterocyklicznych jest pierścień imidazolidyn-2-onu. Na tej drodze zaprojektowano między innymi pochodne N -(pirydyn-2-ylo)imidazolidyn-2-onu ( G ) o właściwościach chemioterapeutycznych. W założeniach pierścień imidazolidyn-2-onu stanowił cykliczny bioizoster funkcji mocznikowej ( F ), którą z kolei wprowadzono do cząsteczki jako substytut ugrupowania amidowego ( E ). W ten sposób, obdarzone słabymi właściwościami biologicznymi amidy E , dały początek pochodnym 1-(pirydyn-2-ylo)imidazolidyn-2-onu ( G ), które są silnymi chemioterapeutykami (hamują leiszmaniozę) o wysokim współczynniku terapeutycznym [2]:
NH NH
O Ar N^ Ar^ N H
O N N N
O CH 3 Ar^ N
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
E F G Wykorzystanie bioizosterii w procesie projektowania nowych leków jest dziś powszechne i należy do kategorii klasycznych koncepcji chemii medycznej. Warto więc zauważyć, że związki będące przedmiotem niniejszej rozprawy, tj. 1-(pirydyn- 2-ylo)imidazolidyn-2-ony ( H ), jak również bardziej lipofilowe analogi 1-(pirydyn- 2-ylo)imidazolidyn-2-tionu ( I ) mogą również znaleźć zastosowanie w procesie racjonalnego projektowania nowych leków. Przykładem są badania przesiewowe metodą fragmentów molekularnych (ang. fragment-based screening , FBS) oraz strategia polegająca na konstruowaniu de novo ligandów o wysokim powinowactwie receptorowym z fragmentów strukturalnych (ang. fragment-based ligand design , FBLD) [3-5].
dogodną wydaje się metoda B , wykorzystująca tworzenie wiązania C-N na drodze reakcji Goldberga-Buchwalda-Nandakumara, w której pochodne 2-bromo- lub 2-jodopirydyny służą do N -heteroarylowania imidazolidyn-2-onu w obecności katalizatora Pd lub Cu [9-16]. Z kolei w metodzie C pirydynowa pochodna etylenodiaminy poddawana jest reakcji z odczynnikiem karbonylującym, takim jak fosgen, węglan dialkilu lub karbonylodiimidazol (CDI) [6]. W dalszej kolejności otrzymane pochodne imidazolidyn- 2-onu ( H ) posłużą w do syntezy analogów siarkowych, tj. 1-(pirydyn-2-ylo)imidazolidyno- 2-tionów ( I ) na drodze reakcji z odczynnikiem Lawessona. Jakkolwiek w oparciu o powyżej omówione metody uzyskano szereg pochodnych 1-(pirydyn-2-ylo)imidazolidyn-2-onu, ich zastosowanie w celu generowania bibliotek interesujących nas fragmentów strukturalnych jest ograniczone z uwagi na trudności preparatywne w trakcie syntezy substratów, tj. różnorodnie podstawionych 2-aminopirydyn oraz 2-bromo- lub 2-jodopirydyn [16,17]. W tej sytuacji wydawało się celowym zbadanie możliwości zastosowania łatwo dostępnych N - tlenków pirydyny jako substratów w procesie a-aminowania przy użyciu 2 -chloro-4,5-dihydro-1 H -imidazolu (Schemat II, metoda D ) [18,19]:
N N O O^ Cl HN
N
R R N O
N
H
N
N NH Cl (^) N N O^ NH
R D a-aminowanie
sól pirydyniowa dihydropirydyna
R
H
Schemat II. Otrzymywanie pochodnych 1-(pirydyn-2-ylo)imidazolidyn-2-onów na drodze a-aminowania N - tlenków pirydyny
Pod względem mechanistycznym metoda ta nawiązuje do znanej reakcji a-acyloaminowania N - tlenków azyn przy użyciu chlorków imidoilowych [17,20], lecz do tej pory była słabo zbadana, bowiem na tej drodze otrzymano jedynie 1-(6-metylopirydyn- 2-ylo)imidazolidyn-2-on oraz 1,3- bis (4-metylopirydyn-2-ylo)imidazolidyn-2-on [19].
1.2. Pochodne mocznika i tiomocznika o działaniu biologicznym
1.2.1. Pochodne o działaniu przeciwnowotworowym
Obecnie stosowane chemioterapeutyki o aktywności przeciwnowotworowej stanowią bardzo liczną i zróżnicowaną pod względem mechanizmów działania grupę związków chemicznych. Efekty uboczne działania tych substancji na organizm człowieka i ich niepełna skuteczność, skłania do poszukiwania potencjalnych związków chemicznych o aktywności cytotoksycznej, które cechowałaby wysoka selektywność w stosunku do komórek rakowych oraz znikoma toksyczność dla zdrowych tkanek. W serii arylowych pochodnych sulfonylomocznika, amerykański zespół badawczy w 1990 r. [21] wyłonił dwie obiecujące struktury, które przekazane zostały do pierwszej fazy badań klinicznych. Wyselekcjonowane związki LY186641 ( sulofenur ) [22] oraz LY181984 cechują się bardzo wysoką aktywnością cytotoksyczną względem wielu linii komórkowych nowotworów litych u myszy, a także międzygatunkowych przeszczepów guzów [23]:
S (^) N H NH
O O^ O^ Cl
H 3 C LY
S (^) N H NH
O O^ O^ Cl
LY sulof enur Bardzo szybki rozwój biologii molekularnej i biochemii przyczynił się do głębszego poznania natury wielu nowotworów, stwarzając podłoże do stosowania terapii celowanych. Jednym z potencjalnych punktów uchwytu działania substancji przeciwnowotworowych może być szlak sygnałowy kinaz aktywowanych mitogenami (ang. MAPK, mitogen-activated protein kinase ), przekazujący sygnały mitogenne do jądra komórki za pośrednictwem fosforylowanych białek, tworzących tę ścieżkę sygnałową w odpowiedzi na zewnątrzkomórkowe czynniki wzrostu, hormony i cytokiny [24]. Szlak MAPK składa się z kilku ogniw znajdujących się wewnątrz komórki, którymi są kolejno RAS, RAF, MEK oraz ERK. Pełni on istotną funkcję w regulacji procesów różnicowania komórek, proliferacji, a także apoptozy. Mutacja ogniwa szlaku kinaz, prowadząca do aktywacji tego elementu, przyczynia się w konsekwencji do zaburzenia funkcjonowania komórki i przekształcenia jej w komórkę nowotworową o cechach złośliwych. Sieć kinaz MAPK jest aktywowana za pośrednictwem czynników zewnątrzkomórkowych, wiążących
NH NH
S S N
NH
O Cl F 3 C I Wśród pochodnych arylomocznika opisano także fluorowane i chlorowane N , N ’-diarylomoczniki II , będące aktywatorami kinazy aktywowanej c-AMP (ang. AMPK
R^ O^ X R = OCF 3 , SCF 3 X = F, Cl, CF 3 , SCF 3 II Z kolei wśród pochodnych arylotiomocznika III wskazano na związki, które hamują wzrost linii komórek nowotworu wątroby, jelita grubego oraz białaczki w zakresie stężeń na poziomie 10-4^ oraz 10-5^ M. Zdaniem autorów prawdopodobnym mechanizmem, odpowiedzialnym za aktywność cytotoksyczną pochodnych, jest hamowanie kinaz zależnych od cyklin, podlegających konstytutywnej ekspresji w komórkach (ang. CDKs, cyclin-dependent kinases ) [29]:
NH NH
O^ S
N N
O Ar
III W 2012 r. opisano nowe pochodne zawierające układ difenylomocznikowy, należące do selektywnych inhibitorów kinaz tropomiozynowych (TRK) [30]. Rodzina kinaz tropomiozynowych obejmuje trzy homologiczne grupy kompleksów białkowych, określanych mianem: TRKA, TRKB oraz TRKC, wiążących neutrofiny, stanowiące zewnątrzkomórkowe czynniki wzrostowe. W receptorze TRK (ang. tropomyosin related kinase ), odkrytym jako onkogen, tropomiozyna jest związana z domeną kinazy tyrozynowej. Wykazano również, iż podobne receptory, będące białkami transmembranowymi stanowią protoonkogeny i mogą być aktywowane za pośrednictwem
neurotrofin [31]. Receptory TRK i związki będące ich ligandami (neurotrofiny), są zaangażowane w przekazywanie sygnałów regulujących proliferację, różnicowanie i przeżycie komórek neuralnych (komórek macierzystych układu nerwowego, prekursorów oraz form dojrzałych astrocytów, oligodendrocytów oraz neuronów). Stwierdzono również, iż rodzina receptorów TRK dla neurotrofin jest związana z procesami nowotworowymi [32,33]. Potencjalnym inhibitorem TRK jest pochodna difenylomocznika GNF-5837. Związek hamuje selektywnie wzrost linii komórek nowotworu RIE (ang. rat intestinal epithelial ) z ekspresją TRKA i NGF (IC 50 =0,017 μM) [30]:
NH NH
O CH^3 NH^ NH
NH O F 3 C
F
GNF- Rodzina proteinowych kinaz tyrozynowych (ang. PTKs, protein tyrosine kinases ) reprezentuje bardzo liczną grupę białek ludzkiego kinomu. Enzymy te, przeprowadzając fosforylację reszt tyrozynowych białek, modulują większość szlaków metabolicznych w komórce. Dysfunkcja w działaniu kinaz tyrozynowych może być przyczyną chorób nowotworowych, stąd prowadzone są intensywne badania nad syntezą nowych potencjalnych inhibitorów kinaz. Analiza retrospektywna drugiej generacji inhibitorów rodziny VEGFR kinaz tyrozynowych z ekspresją receptora czynnika wzrostu nabłonka VEGFR2 (ang. vascular endothelial growth factor receptor 2 ) wskazała, iż diarylomoczniki stanowią istotny element wpasowania strukturalnego w obrębie centrum aktywnego enzymu. Związkiem modelowym w projektowaniu nowych elementów strukturalnych w koncepcji FBDD (ang. fragment-based drug design ) jest selektywny inhibitor niefosforyzowanego receptora kinazy tyrozynowej VEGFR2: 1-{2-fluoro-4-[(5- metylo-5 H -pirrolo[3,2- d ]pirymidyn-4-yloksy)fenylo]-3-(3-trifluorometylo)fenylo}mocznik ( IV ) [34]:
N
N N
H 3 C O
F (^) H N HN O CF 3 IV
tyreostatyczne, a także przeciwnowotworowe. Istnienie wysokiej aktywności pewnych izoform anhydraz węglanowych stwierdzono w komórkach guzów. Wykazano również, iż zastosowanie w praktyce klinicznej acetazolamidu , potencjalnego inhibitora wielu izoenzymów (CA II, CA IV, CA V oraz CA VII), ma znaczny wpływ modulujący na działanie leków cytostatycznych w terapii przeciwnowotworowej [38]. Wzrost nowotworów związany jest ze stopniem unaczynienia, który jest możliwy dzięki zaistnieniu czynników proangiogennych. Sieć naczyń krwionośnych w tkance patologicznej podlega dynamicznym zmianom (powstawanie nowych naczyń, regresja, remodeling). Procesy te, powodując bardzo zmienną reperfuzję, przyczyniają się do zaistnienia czasowego niedotlenienia. Hipoksja indukuje ekspresję czynników proangiogennych i nasilenie procesów angiogenezy. Zwiększenie transkrypcji genu CA kodującego anhydrazę węglanową CA IX indukuje czynnik HIF-1 (ang. hypoxia inducible transcription factor 1 ), białko heterodimeryczne, składające się z podjednostek HIF-1α i HIF-1β [ 39 ]. Postuluje się, iż wzrost nowotworów i tworzenie przerzutów, łączy się utrzymaniem prawidłowego, zewnątrzkomórkowego stężenia jonów wodorowych, które warunkuje między innymi CA IX. Uważa się również, że niskie wartości pH na zewnątrz komórek, będące wynikiem hipoksji, wiążą się ze znaczną opornością nowotworów na stosowane leki cytostatyczne i radioterapię [40]. Zahamowanie aktywności enzymatycznej CA powoduje w konsekwencji wzrost stężenia ditlenku węgla, produktu intensywnej przemiany materii, zwłaszcza w komórkach rakowych i zakwaszenie środowiska. W niektórych komórkach nowotworowych ekspresji podlegają głównie związane błonowo izoformy CA IX oraz CA XII. Stanowi to istotną przesłankę do poszukiwania potencjalnych i selektywnych inhibitorów tych izoenzymów. W grupie pochodnych sulfonamidowych opisano między innymi pochodne mocznika VII i VIII , wykazujące działanie hamujące wzrost wielu linii komórek nowotworowych w zakresie stężenia IG 50 12 –38 μM. Związki w przeprowadzonych badaniach in vitro wykazały również aktywność hamującą działanie anhydrazy węglanowej [41]:
Cl
Cl
HN HN O S N
N
SO 2 NH 2 Cl Cl
HN HN O (^) S N
N
SO 2 NH 2
HN S
VII VIII Inhibitorami membranowej izoformy anhydrazy węglanowej CA IX oraz cytoplazmatycznej izoformy CA II są również sulfonamidy z ugrupowaniem
hydrazynomocznikowym. Aktywność nowo otrzymanych pochodnych porównano ze stosowanymi w praktyce klinicznej inhibitorami CA: acetazolamidem (AAZ), metazolamidem (MZA), etoksyzolamidem (EZA), dichlorofenzamidem (DCP), dorzolamidem (DZA) oraz brinzolamidem (BRZ). Przedstawione poniżej pochodne IX i X wykazują aktywność hamującą izoformy ludzkiej hCA II oraz hCA IX w stężeniach nanomolowych, porównywalnych z substancjami referencyjnymi [42]:
S
NH 2 O O
O NH
HN HN O
Ar
S
NH 2 O O
O NH
HN HN O
S (^) Ar
O O IX X Insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF-1, IGF-2, ang. insulin-like growth factors ) oraz swoiste receptory dla IGF-1 (IGF-1R) oraz IGF-2 (IGF-2R), wykazujące znaczną homologię z receptorem dla insuliny (ang. IR, insulin receptor ) są związane nadrodziną receptorów dla kinaz tyrozynowych (RTKs). IGF-1 oraz IGF-2 należą do peptydów, które działając autokrynnie i parakrynnie, wykazują działanie mitogenne na komórki, modulując ich proliferację. Insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF-1 oraz IGF-2), będąc produktami dwóch odrębnych genów, są regulowane odmiennie. IGF-1 powstaje w hepatocytach i podlega kontroli hormonu wzrostu (ang. GH, growth hormone ), natomiast ekspresja genu dla czynnika IGF-2 nie zależy od ekskrecji GH [43]. Wiązanie IGF-1 następuje ze swoistym receptorem dla IGF-1 (IGF-1R) zlokalizowanym na powierzchni komórki docelowej. Receptor IGF-1R, mający aktywność enzymatyczną kinazy tyrozynowej, ma budowę tetrameryczną. Składa się z dwóch znajdujących się na zewnątrz komórki identycznych podjednostek α oraz dwóch transbłonowych podjednostek β. Domena kinazy tyrozynowej IGF-1R związana jest z podjednostką β i zawiera trzy reszty tyrozynowe istotne dla aktywacji szlaku przekazywania sygnału (mitogeneza). W pracach eksperymentalnych wskazano, iż inhibicja lub usunięcie z powierzchni błony receptorów IGF-1R prowadzi między innymi do osłabienia procesów mitogenezy w komórkach nowotworowych [44,45]. Zaobserwowanie podwyższonego poziomu IGF w licznych nowotworach, takich jak rak prostaty, rak okrężniczo-odbytniczy, płuca, piersi, pęcherza moczowego, a także nerki, skłania do stwierdzenia, iż u podłoża chorób o charakterze proliferacyjnym mogą leżeć zaburzenia w prawidłowym funkcjonowaniu szlaku IGF-
sygnałowego Hedgehog. Wyróżniono trzy homologiczne postaci genu kodującego białka szlaku Hedgehog: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) oraz Desert Hedgehog (Dhh), które stanowią ligandy dla kompleksu receptorowego Patched (Ptch). Połączenie białek Shh, Ihh lub Dhh z proteiną Ptch prowadzi do aktywacji 7-transmembranowego białka Smo (ang. smoothened ), zapoczątkowując tym samym ścieżkę transdukcji sygnału za pośrednictwem czynników transkrypcyjnych Gli1, Gli2 oraz Gli3 do jądra komórkowego. W warunkach fizjologicznych staje się to sygnałem do kontrolowanej proliferacji z uwagi na supresorową funkcję białka Ptch w stosunku do Smo. Obserwowana w wielu nowotworach nieprawidłowa aktywacja szlaku Hedgehog, prowadząca do pobudzenia genów odpowiedzialnych za niekontrolowaną proliferację, stała się celem w projektowaniu inhibitorów tej ścieżki przekazywania sygnału wewnątrz komórki [48]. W opublikowanej w 2012 r. przez amerykański zespół badawczy pracy [49] wskazano na pochodną 4 -cyjanofenylomocznika PF-04449913 , będącą potencjalnym inhibitorem szlaku Hedgehog. W testach in vitro uzyskana została wartość stężenia hamującego na poziomie IC 50 =5 nM. Ponadto, związek PF-04449913 w przeprowadzonych badaniach in vivo , odznaczył się bardzo dobrym profilem farmakokinetycznym i został zakwalifikowany do badań klinicznych:
N
HN^ N
H 3 C NH
O NH
CN
PF- Małocząsteczkowy ubikwityno-podobny modyfikator białkowy (ang. small ubiquitin-like modifier – SUMO), wykazujący 18% homologii z ubikwityną (ang. ubiquitin
w skład heterodimerycznego kompleksu białkowego HIF-1 (ang. hypoxia-inducible factor ) [51]. W warunkach prawidłowego stężenia parcjalnego tlenu w komórce HIF-1α jest poddawany zależnej od tlenu hydroksylacji reszty proliny i następującej degradacji przez kompleks białkowy, stanowiący produkt genu VHL (ang. von Hippel-Lindau tumor suppressor protein – pVHL) w proteasomach (ang. ubiquitin-proteasome system – UPS). W warunkach hipoksji zaś HIF-1α nie jest rozkładany w systemie UPS z uwagi na zbyt niskie stężenie parcjalne tlenu, niezbędne dla aktywności enzymatycznej hydroksylazy proliny (ang. prolyl hydroxylase – PHD). Stabilizowana podjednostka HIF-1α, tworząc wraz z podjednostką HIF-1β heterodimeryczny kompleks, wiąże się z sekwencją HRE (ang. hypoxia response element ) DNA, aktywując tym samym geny czynników stymulujących procesy angiogenezy (VEGF, EPO). Z uwagi na stwierdzenie zwiększonego poziomu HIF-1α w tkankach zmienionych nowotworowo, czynnik indukowany hipoksją (HIF) stał się potencjalnym celem terapeutycznym w poszukiwaniu nowych leków przeciwnowotworowych [52]. Obecnie poszukuje się intensywnie potencjalnych związków, które mogłyby specyficznie blokować czynnik indukowany hipoksją w warunkach niskiego stężenia tlenu w komórkach. Hipoksja jest także powszechnie branym pod uwagę markerem prognozującym stan pacjenta dotkniętego procesem nowotworowym, decydującym o rozwoju choroby, przerzutowości i odporności na stosowaną współcześnie chemioterapię, czy radioterapię [53]. Zespół japońskich badaczy [54] wyłonił w 2009 r. z serii 1-[4-( N -benzylamino)- fenylo]-3-fenylomocznika pochodną z podstawnikiem estrowym w pozycji meta pierścienia fenylowego XVII , która wykazuje znaczną inhibicję indukowanego w warunkach hipoksji czynnika transkrypcyjnego HIF-1 przy wartości stężenia wyrażonej na poziomie IC 50 =7,21 μM oraz pochodną 2,3-dimetoksylową XVIII , hamującą czynnik HIF-1 odpowiednio przy wartości IC 50 =8,62 μM. Ponadto, związek XVII wykazuje zmniejszenie indukowanej hipoksją sekrecji czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF, IC 50 =15 μM):
NH
HN HN O
R
XVII XVIII R =R = 2,3-di-OCH m -COOCH 3 3
cholinesterase inhibitors ) i antagonista receptora dla NMDA (kwasu N -metylo-D- asparaginowego) – memantyna. Pomimo, iż patomechanizm powstawania choroby wydaje się być poznany, nadal jest to leczenie objawowe, które nie spowalnia jej przebiegu. Metodą leczenia modyfikującą przebieg choroby może być natomiast próba zastosowania inhibitorów sekretaz (β i γ), które przeprowadzają APP w β-amyloid – tarenflurbilu [58] oraz semagacestatu (LY450139) [59]. Modyfikację przebiegu choroby Alzheimera można osiągnąć również przez inhibicję agregacji białka tau lub hamowanie kinaz fosforylujących białko tau, a także zastosowanie potencjalnych inhibitorów procesu agregacji peptydu Aβ1-42. Przedstawiona poniżej pochodna N , N ’-diarylomocznika XIX wykazała w badaniach in vivo znaczne zahamowanie agregacji Aβ1-42 z użyciem modeli komórek Saccharomyces cerevisiae i Podospora anserina [60]. Badany związek oddziaływał we wczesnych stadiach procesu oligomeryzacji Aβ1-42 i w znacznym stopniu redukował wewnątrzkomórkową agregację β-amyloidu (IC 50 0,9-1,6 μM):
HN HN O
N
Cl
O O
XIX
1.2.3. Pochodne wykazujące aktywność kalcymimetyczną
Wtórna nadczynność przytarczyc (ang. secondary hyperparathyroidism ) jest zaburzeniem gospodarki wapniowo-fosforanowej przebiegającej z hipokalcemią. Stan wzmożonej czynności hormonalnej gruczołów przytarczycznych rozwija się między innymi w przypadku przewlekłej niewydolności nerek, często u pacjentów poddawanych dializoterapii. Proces ten, mający znamiona zjawiska wyrównawczego, cechuje się nadmiernym wydzielaniem parathormonu (PTH) w odpowiedzi na obniżone stężenie wapnia zjonizowanego w osoczu, związanego z hiperfosfatemią. Następstwem znacznej sekrecji PTH jest hiperplazja przytarczyc. Wtórna nadczynność przytarczyc jest przyczyną szeregu zmian kostnych, cechujących się nieprawidłową mineralizacją kości oraz zwiększonym obrotem kostnym [61]. Komórki główne gruczołów przytarczyc mają na swojej powierzchni receptory o znacznym powinowactwie do jonów wapnia (ang. calcium-sensing recepto r - CaSR). Pewne substancje, określane mianem kalcymimetyków, mogą oddziaływać z receptorami
wapniowymi w przytarczycach i aktywować je nawet przy niskim stężeniu wapnia w osoczu. Efektem zwiększenia progu wrażliwości CaSR jest zmniejszenie sekrecji PTH w warunkach hipokalcemii [62]. Pierwsze próby klinicznego zastosowania tej klasy substancji u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek sięgają końca lat 90-tych XX w. Stwierdzono, iż podanie związku o aktywności kalcymimetycznej jest bezpiecznym i skutecznym sposobem obniżenia poziomu PTH u pacjentów dializowanych [63]. Stąd, jedną ze strategii terapii wtórnej nadczynności przytarczyc jest stosowanie kalcymimetyków. Zatwierdzonym przez FDA lekiem w tej grupie pozostaje cynakalcet (AMG-073, Sensipar ). Potencjalnymi nowymi analogami kalcymimetyków są również pochodne tripodstawionego mocznika. Najbardziej aktywny w serii okazał się 1-(3,3- difenylopropylo)-1-(2-morfolinoetylo)-3-[3-(oksazol-5-ylo)fenylo]mocznik ( XX ), dla którego osiągnięto wartość stężenia na poziomie EC 50 =60 nM. W badaniach przeprowadzonych in vivo na szczurach pochodna oksazolowa XX obniżała poziom PHT w 95% (2 h po podaniu p.o. w dawce 30 mg/kg m.c.), cechując się znacznym poziomem bezpieczeństwa oraz selektywności [64]:
N
HN O
N O
N^ O
XX
1.2.4. Pochodne o działaniu przeciwbakteryjnym
Wiodącą metodą zwalczania infekcji bakteryjnych są szeroko stosowane we współczesnej praktyce lekarskiej antybiotyki, bardzo zróżnicowane pod względem budowy chemicznej oraz mechanizmów działania. Zaobserwowana w ostatnich dekadach narastająca częstość występowania szczepów opornych na powszechnie stosowane substancje lecznicze, stanowi istotny problem leczniczy, prowadząc do zupełnego braku skuteczności terapii. W 1942 roku, krótko po wprowadzeniu do lecznictwa penicyliny , odnotowano istnienie szczepu gronkowca złocistego ( Staphylococcus aureus ), cechującego się zmniejszoną wrażliwością na ten powszechnie stosowany lek. W kolejnych latach odkryto również szczepy oporne na metycylinę , oksacylinę i inne antybiotyki [65].
