Pobierz Zaburzenia rozwoju płci i więcej Notatki w PDF z Endokrynologia tylko na Docsity!
Vol. 6/2007 Nr 4(21)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Zaburzenia rozwoju płci – aktualne wytyczne dotyczące klasyfikacji
diagnostyki i postępowania
Disorders of sex development – actual principles in classifi cation,
diagnostics and management
1 Anna M. Kucharska, 2 Maria Szarras-Czapnik
(^1) Warszawa, Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Warszawie (^2) Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” Adres do korespondencji: Anna M. Kucharska, Klika Pediatrii i Endokrynologii, 00-576 Warszawa, ul. Marszałkowska 24, [email protected] Słowa kluczowe: różnicowanie płci, klasyfikacja, postępowanie, guzy zarodkowe Key words: sex differentiation, classification, management, germ cell tumours STRESZCZENIE/STRESZCZENIE/STRESZCZENIE/ ABSTRACTABSTRACT Zaburzenia rozwoju płci (ZRP) są dość rzadkie, ale stanowią jeden z trudniejszych problemów diagnostycznych i terapeutycznych. Terminologia i postępowanie są od dawna przedmiotem wielu kontrowersji. W 2006 roku został opublikowany konsensus opracowany przez grupę 50 ekspertów z LWPES (Lawson Wilkins Pediatric Endocrinne Society) i ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology) dotyczący propozycji nowej klasyfi kacji zaburzeń rozwoju płci, diagnostyki i postępowania. W niniejszym doniesieniu przedstawiono główne założenia tego konsensusu. Dodatkowo opisano najnowsze dane dotyczące ryzyka rozwoju nowotworów gonad u pacjentów z różnego rodzaju zaburzeniami rozwoju płci. Endokrynol. Ped., 6/2007;4(21):51- Disorders of sex development (DSD) are rare, but are one of more diffi cult diagnostic and therapeutic problems. Terminology and treatment in DSD are the object of many controversions. In 2006 the consensus statement on new classifi cation, diagnostics and management of intersex disorders was published, prepared by group of 50 experts of LWPES (Lawson Wilkins Pediatric Endocrinne Society) and ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology). In that paper the main principles of that consensus statement are presented. Additionally the newest data of germ cell tumours of gonads in patients with disorders of sex development are described. Pediatr. Endocrinol., 6/2007;4(21):51- Wstęp Zaburzenia rozwoju płci są dość rzadkie, występu- ją z częstością 1:4500 urodzeń. Termin ten zwyczajo- wo odnosi się do noworodka z nieprawidłowymi na- rządami płciowymi, u którego określenie płci na pod- stawie badania przedmiotowego jest utrudnione. Postęp w dziedzinie diagnostyki molekularnej, który dokonał się w ostatnich latach, sprawił, że dotychczasowa nomenklatura dotycząca zaburzeń
Praca przeglądowa różnicowania płci wymaga modyfi kacji. Nieprawi- dłowe różnicowanie płci i związane z nim problemy są od dawna przedmiotem dyskusji dotyczącej za- równo postępowania, jak i używanej terminologii. Szczególnie kontrowersyjne wydają się takie okre- ślenia jak: obojnactwo prawdziwe i rzekome, inter- seksualizm, gdyż mają one znaczenie pejoratyw- ne w ogólnym rozumieniu i stanowią dla pacjenta i jego rodziny dodatkowe obciążenie. Najistotniejszą sprawą jest optymalna decyzja dotycząca wyboru Stara klasyfikacja Nowa klasyfi kacja Nazwa angielska Interseksualizm, obojnactwo, hermafrodytyzm Zaburzenia rozwoju płci (ZRP) Disorders of sex development (DSD) Obojnactwo rzekome męskie Zaburzenie rozwoju płci z kariotypem 46,XY (46,XY ZRP) 46,XY disorders of sex development (46,XY DSD) Obojnactwo rzekome żeńskie Zaburzenie rozwoju płci z kariotypem 46,XX (46,XX ZRP) 46,XX disorders of sex development (46,XX DSD) Obojnactwo prawdziwe Jajnikowo-jądrowe ZRP Ovotesticular DSD Mężczyzna XX lub odwrócenie płci 46,XX Jądrowe ZRP z kariotypem 46,XX (46,XX jądrowe ZRP) 46,XX testicular DSD XY odwrócenie płci Całkowita dysgenezja gonad z kariotypem 46,XY 46,XY complete gonadal dysgenesis Tabela I. Proponowane zmiany nomenklatury w zaburzeniach rozwoju płci Table I. Proposed revised nomenclature of disorders of sex development Chromosomalne zaburzenia rozwoju płci (Chromosomalne ZRP) Sex chromosome DSD Zaburzenia rozwoju płci z kariotypem 46,XY (46,XY ZRP) 46,XY DSD Zaburzenia rozwoju płci z kariotypem 46,XX (46,XX ZRP) 46,XX DSD •45,X (zespół Turnera i warianty)
- 47,XXY (zespół Klinefeltera i warianty)
- 45,X/46,XY (mieszana dysgenezja gonad i jajnikowo-jądrowe ZRP)
- 46,XX/46,XY (jajnikowo-jądrowe ZRP) Zaburzenia rozwoju jąder
- czysta dysgenezja gonad (zespół Swyera)
- częściowa dysgenezja gonad
- zespoły zaniku jąder
- jajnikowo-jądrowe ZRP Zaburzenia w biosyntezie lub działaniu androgenów
- defekty biosyntezy androgenów (17βHSD, 5α reduktaza, StAR)
- zaburzenia czynności androgenów (zespoły niewrażliwości na androgeny)
- defekty receptora LH (hipoplazja komórek Leydiga)
- zaburzenia biosyntezy AMH, receptora AMH Inne
- spodziectwo
- wady stekowe
- inne wady złożone Zaburzenia rozwoju jajników
- jajnikowo-jądrowe ZRP
- jądrowe ZRP (np. SRY+, dup SOX9)
- dysgenezja gonad Nadmiar androgenów
- płodowy (np. wrodzony przerost nadnerczy)
- łożyskowo-płodowy (np. niedobór aromatazy)
- pochodzenia matczynego (luteoma, jatrogenny) Inne
- wady embrionalne (wady stekowe, atrezja pochwy, macicy, inne wady złożone) Tabela II. Przykładowa klasyfikacja zaburzeń rozwoju płci wg konsensusu LWPES/ESPE Table II. An example of disorders of sex development classification according to LWPES/ESPE consensus Endokrynol. Ped., 6/2007;4(21):51-
Praca przeglądowa informacje o dziecku przekazać innym członkom rodziny i znajomym. W dokumentacji medycznej przeznaczonej dla pacjenta nie powinny się znaleźć określenia, takie jak: obojnactwo, hermafrodytyzm, pseudohermafrodytyzm. Opieka nad dzieckiem z zaburzeniami rozwo- ju płci jest problemem interdyscyplinarnym. Po- stępowanie diagnostyczne i terapeutyczne wyma- ga współpracy specjalistów z wielu dziedzin. Ide- alny zespół powinien składać się z: pediatry-endo- krynologa, genetyka, urologa, ginekologa, andro- loga, psychologa lub psychiatry, seksuologa, a tak- że doświadczonych w dziedzinie diagnostyki zabu- rzeń rozwoju płci radiologa i patomorfologa. Za- sadniczy skład zespołu specjalistów może być róż- ny w zależności od typu ZRP. Zespół specjalistycz- ny jest także odpowiedzialny za edukację rodziny i personelu medycznego sprawującego podstawową opiekę nad dzieckiem z ZRP. Najlepiej, jeśli roz- mowy edukacyjne są prowadzone przez jedną oso- bę posiadającą umiejętność dobrej komunikacji z pacjentem i jego rodziną. Bardzo ważny jest kon- takt z lekarzem podstawowej opieki. Pomocne jest organizowanie grup wsparcia dla pacjentów z ZRP i ich rodzin. W przypadku chorych wymagających stałej opieki endokrynologicznej i leczenia hormo- nalnego zapewnienie kontynuacji opieki endokry- nologicznej w wieku dorosłym wymaga zaangażo- wania prowadzącego specjalisty, który powinien uczestniczyć w decyzji o wyborze ośrodka prowa- dzącego dalszą opiekę i przekazać informacje doty- czące pacjenta bezpośrednio specjaliście, który bę- dzie prowadził leczenie. Objawy sugerujące ZRP Zaburzenia rozwoju płci u dziecka może suge- rować wywiad rodzinny i ciążowy lub nieprawidło- wa budowa narządów płciowych często z towarzy- szącymi innymi cechami dysmorfi cznymi. Do obja- wów sugerujących ZRP należą:
- ciężkie wady budowy narządów płciowych (np. wady stekowe, ang. cloacal extrophy),
- zewnętrzne narządy płciowe zbliżone do żeńskich z powiększoną łechtaczką lub zrośnięciem warg sromowych w części tylnej,
- narządy płciowe zbliżone do męskich z obustron- nym wnętrostwem, micropenis, izolowanym spo- dziectwem kroczowym lub spodziectwem z towa- rzyszącym wnętrostwem,
- ZRP w wywiadzie rodzinnym (np. rodzinne wy- stępowanie zespołu całkowitej niewrażliwości na androgeny), - niezgodność między płcią genitalną i kariotypem wykonanym prenatalnie. W większości przypadków ZRP są rozpoznawa- ne w okresie noworodkowym. U pacjentów, u któ- rych nierozpoznano nieprawidłowości narządów płciowych zewnętrznych, podejrzenie ZRP może sugerować np. obecność przepukliny pachwino- wej u dziewczynki (zwłaszcza jeżeli zawiera ona gonady), opóźnione lub niekompletne dojrzewa- nie płciowe, wirylizacja u dziewczynki, pierwotny brak miesiączki, a u chłopca rozwój gruczołów sut- kowych i/lub cykliczny krwiomocz. Diagnostyka zaburzeń rozwoju płci - ogólne założenia Największy postęp w diagnostyce ZRP dotyczy ich genetycznego podłoża, ale szczegółowa dia- gnoza molekularna jest możliwa do ustalenia jedy- nie u około 20% pacjentów [8]. Znakomita więk- szość przypadków wirylizacji z kariotypem 46,XX jest spowodowana wrodzonym przerostem nadner- czy (WPN) z defi cytem 21-hydroksylazy steroido- wej, natomiast tylko połowa pacjentów z zaburze- niami rozwoju płci i kariotypem 46,XY ma ustalone ostateczne rozpoznanie [9]. Istnieją algorytmy dia- gnostyczne w przypadku poszczególnych zaburzeń, ale przy dużej różnorodności objawów i rozpoznań nie jest możliwe ustalenie jednego protokołu postę- powania obowiązującego we wszystkich przypad- kach ZRP. Także interpretacja badań diagnostycz- nych nastręcza trudności. Wartość niektórych badań jest zależna od subiektywnej oceny osoby wykonu- jącej badanie (np. ocena ultrasonografi czna narzą- dów miednicy mniejszej). Interpretacja wyników badań hormonalnych powinna uwzględniać normy specyfi czne dla danej metody oznaczeń, wieku cią- żowego i chronologicznego. W niektórych przypad- kach dla właściwej oceny konieczne jest kilkakrot- ne wykonywanie badań (np. testosteron w okresie noworodkowym i niemowlęcym). Badaniem pierw- szego rzutu u noworodka powinno być badanie ka- riotypu dla oceny obecności i ilości chromosomów płciowych (nawet jeśli był wykonywany kariotyp prenatalnie). Pomocne jest wykonanie badania na obecność chromosomów płciowych metodą FISH, które pozwala na uzyskanie wyniku w krótszym czasie niż w klasycznej metodzie oceny prążków. Poza tym należy wykonać ultrasonografi ę miedni- cy mniejszej, oznaczyć 17-hydroksyprogesteron, testosteron, gonadotropiny, hormon antymüllerow- ski (AMH), elektrolity w surowicy i badanie ogólne Endokrynol. Ped., 6/2007;4(21):51-
moczu. Wyniki tych badań zwykle są osiągalne w ciągu 48 godzin i pozwalają na ustalenie rozpozna- nia wstępnego i zaplanowanie diagnostyki. W dal- szej dokładnej diagnostyce wykorzystuje się testy stymulacyjne z hCG i ACTH dla oceny bloków bio- syntezy steroidów w jądrach i nadnerczach, profi l steroidowy w dobowej zbiórce moczu, badania ob- razowe, w wybranych przypadkach biopsję gonad. Badania genetyczne wybranych genów są możliwe w specjalistycznych ośrodkach klinicznych, lecz diagnostyka ta jest ograniczona z uwagi na koszty i małą dostępność, która jest związana m.in. z ko- niecznością zapewnienia kontroli jakości badań. Czynniki determinujące wybór płci u noworod- ka z ZRP Brak określenia płci u noworodka jest dla rodzi- ców i rodziny traumatycznym przeżyciem. Czyn- niki, które decydują o określeniu płci, to przede wszystkim rodzaj zaburzenia, przypuszczalne zróż- nicowanie płciowe mózgu, wygląd narządów płcio- wych, możliwości rekonstrukcyjne, przewidywana czynność hormonalna gonad, możliwość uzyskania płodności, w niektórych przypadkach także wzglę- dy socjalno-kulturowe. Ponad 90% pacjentów z WPN i kariotypem żeń- skim oraz wszyscy z całkowitą niewrażliwością na androgeny mają określoną płeć jako żeńską. Istnieją dowody potwierdzające słuszność aktualnych reko- mendacji zalecających nadanie płci żeńskiej u pa- cjentek 46,XX z wrodzonym przerostem nadner- czy ze znacznego stopnia wirylizacją [10,11]. Oko- ło 60% pacjentów z blokiem 5-alfa reduktazy, któ- rzy mieli w okresie noworodkowym nadaną płeć żeńską i podlegają wirylizacji w okresie dojrze- wania ma identyfi kację płciową męską. W bloku 5-alfa reduktazy i prawdopodobnie także w bloku 17-beta dehydrogenazy hydroksysteroidowej (17β HSD), kiedy rozpoznanie jest ustalane w okresie niemowlęcym, przy określaniu płci powinien być brany pod uwagę fakt, że większość tych pacjen- tów ma identyfi kację płciową męską i możliwa jest u nich płodność [12, 13]. Wśród pacjentów z czę- ściową niewrażliwością na androgeny, z defektami biosyntezy androgenów i częściowej dysgenezji go- nad brak satysfakcji z nadanej we wczesnym dzie- ciństwie płci występuje u około 25% niezależnie od tego, czy określono płeć jako żeńską czy męską [14, 15]. Według dostępnych danych pacjenci z izolowa- ną wadą w postaci micropenis powinni mieć nadaną płeć męską. Decyzja o nadaniu płci w jajnikowo-ją- drowej ZRP (ovotesticular DSD) powinna uwzględ- niać potencjalną androgenizację mózgu w okresie pre- i perinatalnym, możliwość płodności w oparciu o zróżnicowanie gonady i rozwój narządów płcio- wych. W przypadku częściowej i mieszanej dys- genezji gonad o wyborze płci decyduje prenatalna ekspozycja na androgeny, przewidywana czynność jąder w czasie i po okresie dojrzewania, rozwój prą- cia. W tych przypadkach często występuje kariotyp z linią XY i pacjenci wykazują dość dobre stężenia testosteronu w okresie wczesnego dzieciństwa. Wy- nika z tego coraz częstsze nadawanie im płci mę- skiej. W przypadku wad embrionalnych są dostępne dane dotyczące pacjentów z wynicowaniem kloaki wychowywanych jako dziewczęta, spośród których 65% ma żeńską identyfikację płciową [16]. Postępowanie terapeutyczne Rekonstrukcja chirurgiczna narządów płciowych. Konieczność interwencji chirurgicznej w zabu- rzeniach rozwoju płci obejmuje dwa aspekty: re- konstrukcję narządów płciowych zgodną z nada- ną dziecku płcią oraz gonadektomię w przypadkach obciążonych wysokim ryzykiem nowotworzenia. Chirurg jest odpowiedzialny za zaplanowanie i określenie rozległości zabiegów odtwórczych i ich długofalowe następstwa od okresu dzieciństwa do wieku dorosłego. Zabiegi rekonstrukcyjne przy nie- prawidłowych narządach płciowych powinny być wykonywane tylko w ośrodkach dysponujących ze- społem mającym doświadczenie w zaburzeniach rozwoju płci. Rodzice obecnie rzadziej skłaniają się do decyzji o chirurgicznym leczeniu mniej nasilo- nych przypadków przerostu łechtaczki. Przy wro- dzonym przeroście nadnerczy u dziewczynek le- czenie chirurgiczne jest zalecane w przypadkach znacznego stopnia wirylizacji (III-V w skali Prade- ra) i powinno być przeprowadzone jednoczasowo z operacją naprawczą zatoki moczowo-płciowej [10]. Mimo wielu wątpliwości wynikających z doniesień o niezadowoleniu pacjentów z wczesnej interwen- cji chirurgicznej, istnieje szereg danych sugerują- cych pełną satysfakcję. Nie ma klinicznych badań porównujących efekty plastyki wykonanej w pierw- szym roku życia z odłożoną do okresu dojrzewa- nia czy dorosłości. Należy jednak pamiętać, że za- burzona budowa narządów płciowych stwarza wa- runki sprzyjające zakażeniom układu moczowego, co może doprowadzić do rozwoju niewydolności nerek. Jest to dodatkowy argument przemawiają- cy za wczesną rekonstrukcją. Plastyka powinna za- Kucharska A.M. i inni – Zaburzenia rozwoju płci – aktualne wytyczne dotyczące klasyfikacji diagnostyki i postępowania
rastania, kiedy pacjentka ma odpowiednią motywa- cję psychologiczną i może być partnerem w podej- mowaniu świadomych decyzji dotyczących lecze- nia. Nie ma uniwersalnych technik operacyjnych, które miałyby przewagę nad innymi. Każda z tech- nik ma zalety i wady zarówno samo rozszerzanie, jak i przeszczepy skórne i jelitowe. W przypadkach spodziectwa standardową tech- niką jest korekcja budowy prącia i rekonstruk- cja cewki moczowej, uzupełnione w szczególnych przypadkach wyważoną suplementacją testostero- nem. Rozległa plastyka prącia u dorosłych pacjen- tów powinna być brana pod uwagę tylko w wyjąt- kowych przypadkach. Pacjent musi być poinformo- wany o możliwościach i ograniczeniach technicz- nych zabiegu. Nie ma dowodów na to, że jest uza- sadnione profi laktyczne usuwanie uchyłków lub resztkowych elementów przewodów Müllera, jeżeli nie dają żadnych objawów chorobowych. Ryzyko rozwoju nowotworów gonad u pacjentów z ZRP Cools i wsp. w 2006 roku zaproponowali klasyfi kację pacjentów z ZRP w oparciu o typ zróżnicowania gonad, która uwzględnia nowy po- dział proponowany w konsensusie i dodatkowo jest związana ze stopniem ryzyka rozwoju guza [17] (Tab. III). Ryzyko rozwoju guzów pochodzenia zarodkowego w gonadach jest jednym z ważniejszych problemów u pacjentów z zaburze- niami rozwoju płci. W wielu przypadkach sto- pień ryzyka jest trudny do oszacowania. Ryzyko to jest szczególnie wysokie u pacjentów posiada- jących materiał genetyczny pochodzący z chromo- somu Y. W ostatnich latach zidentyfikowano sze- reg nowych markerów związanych z rozwojem guzów zarodkowych, z których najistotniejsze to TSPY (ang. testis-specific protein-Y) [18,19,20] i OCT3/4 (ang. octamer binding transcription factor 3/4) [20,21]. Przetrwała ekspresja OCT3/4, obecność przeciwciał c-KIT (ang. the stem cell factor receptor) i PLAP (ang. placental like alkaline phosphatase) są uznanymi markerami guzów pochodzących z pierwotnych komórek płciowych: nowotworzenia in situ (ang. carcinoma in situ CIS), gonadoblastoma (GB) i jawnych nowotworów z komórek płciowych (ang. germ cell tumours-GCT) [22,23]. Duży postęp dokonał się także w dziedzinie rozpoznawania wczesnych zmian w komórkach Grupa ryzyka ryzyko [%] Zaburzenie Postępowanie Wysoka 15- dysgenezje gonad (Y+, gonady wewnątrzbrzuszne) Gonadektomia 50 PAIS (jądra poza moszną) (w okresie diagnozy) 40-60 Frasier, Denys-Drash (Y+) Średnia 12 Turner (Y+) Gonadektomia (w okresie diagnozy) ?* Dysgenezje gonad (Y+, gonady w mosznie) Biopsja (w okresie dojrzewania) (OCT3/4 PLAP +) gonadektomia/naświetlania? ?* PAIS (jądra w mosznie) ?* Niedobór 17ß HSD Niska 2 CAIS Biopsja? 3 Jajnikowo-jądrowe ZRP Usunięcie tkanki jądrowej? 1 Turner (Y-) - Tabela IV. Ryzyko rozwoju guzów zarodkowych w zależności od rozpoznania (wg LWPES/ESPE) Table IV. Risk of germ cell malignancy according to diagnosis PAIS – częściowa niewrażliwość na androgeny (partial androgen insensitivity syndrome); CAIS – całkowita niewrażliwość na androgeny (complete androgen insensitivity syndrome);
- – nieznana częstość występowania OCT3/4 (ang. octamer binding transcription factor 3/4); PLAP (ang. placental like alkaline phosphatase) – markery guzów pochodzących z pierwotnych komórek płciowych ZRP – zaburzenia rozwoju płci Kucharska A.M. i inni – Zaburzenia rozwoju płci – aktualne wytyczne dotyczące klasyfikacji diagnostyki i postępowania
Praca przeglądowa zarodkowych gonad. W ostatnich latach opisano niezróżnicowaną tkankę gonadalną, UGT (ang. un- differentiated gonadal tissue), w której najczęściej rozwija się gonadoblastoma [17]. Zaburzona eks- presja genu SRY (ang. sex-determining region of the Y chromosome) lub pozostałych genów róż- nicowania jądra powoduje opóźnienienie rozwoju prawidłowej tkanki jądrowej. W niezróżnicowanej tkance gonadalnej dochodzi do hamowania rozwoju sznurów płciowych, opóźnienia m.in. dojrzewania komórek płciowych. W tym nieprawidłowym śro- dowisku obserwowana jest przedłużona ekspresja OCT3/4 – czynnika transkrypcyjnego umożliwia- jącego przeżycie pierwotnych komórek płciowych oraz nadmiernej ekspresji TSPY – białka związane- go z proliferacją komórek. W tych warunkach dużo komórek płciowych ulega apoptozie, ale w obec- ności wspomnianych powyżej czynników część przeżywa i namnaża się, dając zmiany przednowo- tworowe. Gonadoblastoma prawdopodobnie rozwi- ja się z przetrwałych pierwotnych komórek płcio- wych w niezróżnicowanej tkance gonadalnej i pier- wotnych sznurach płciowych. W obrębie GB może dojść do zmian wstecznych, ale również do rozwo- ju złośliwego nowotworu-dysgerminoma. W przypadku dysgenetycznego jądra z kanalikami nasiennymi pierwotne komórki płciowe mogą mieć nawet lepsze warunki do przeżycia i namnażania się i również wykazywać przetrwałą ekspresję genów OCT3/4 i TSPY. Zjawisko to może doprowadzić do powstania wewnątrzkanalikowego raka jądra. Wykrycie przedłużonej ekspresji markerów płodo- wych komórek płciowych pozwala rozpoznać CIS w gonadzie jeszcze przed transformacją nowotwo- rową [23]. Te odkrycia pozwalają na oszacowanie indywidualnego ryzyka rozwoju guza gonad u pacjentów z ZRP i obiektywne ustalenie wskazań do gonadektomii lub do ewentualnego naświetlania gonad po okresie dojrzewania (Tab. IV). Dodatkowym czynnikiem zwiększającym ryzy- ko jest ektopia gonad, zwłaszcza dysgenetycznych. Dowodem na to jest od 4 do 10 razy wyższe ryzy- ko guzów zarodkowych w izolowanym wnętrostwie w porównaniu do ogólnej populacji. Największe ry- zyko nowotworzenia występuje u pacjentów posia- dających materiał genetyczny pochodzący z chro- mosomu Y zawierający gen TSPY w zespołach dys- genezji gonad oraz zespole Frasier i Denys-Drash, u których gonady występują wewnątrzbrzusznie (Tab. IV). Również podwyższone ryzyko nowo- tworzenia występuje w częściowej oporności na an- drogeny PAIS (ang. partial androgen insensitivity syndrome), gdy jądra znajdują się poza moszną. W przypadkach zespołów dysgenezji gonad i PAIS, gdy jądra znajdują się w okolicach moszny wskazana jest biopsja z bardzo dokładną oceną immunohistochemiczną w celu wykrycia markerów nowotworowych. Ryzyko znacząco wzrasta po okresie dojrzewania. Dyskusyjne pozostaje zagadnienie, do jakiego stopnia biopsja gonad jest reprezentatywna dla całej gonady u pacjenta z nie- pełną wirylizacją oraz ile materiału biopsyjnego po- zwala na uogólnienie wyniku co do obecności lub nieobecności komórek zarodkowych lub ich zło- śliwej transformacji. W całkowitej niewrażliwo- ści na androgeny (ang. CAIS, complete androgen insensitivity syndrome) ryzyko nowotworzenia jest niskie. Z kolei w niektórych ZRP nie ma wystarczających danych na temat przetrwania ko- mórek zarodkowych w gonadach. Dotyczy to m.in. pacjentów z niedoborem 17-beta dehydrogenazy hydroksysteroidowej (17βHSD) i hipoplazją komó- rek Leydiga, ze względu na zbyt małą liczbę obser- wowanych pacjentów. Określenie stopnia ryzyka guzów zarodkowych gonad jest dość istotne, tym bardziej że coraz częściej w przypadku tych zabu- rzeń jest nadawana płeć męska z pozostawieniem gonad w mosznie. U pacjentów z jajnikowo-jądrowym ZRP go- nady mają zwykle budowę dobrze zróżnicowa- nej tkanki jajnikowej bez ryzyka nowotworzenia i nieco gorzej zróżnicowanej tkanki jądrowej zwy- kle wykazującej opóźnione dojrzewanie komórek. Poza tym 60% pacjentów z tym zaburzeniem ma kariotyp żeński, co nie daje ryzyka, jednak pozosta- je dyskusyjne, czy kariotyp z limfocytów krwi od- powiada ściśle kariotypowi komórek gonad [24]. W przypadku dysgenetycznych jąder, gonad pasmo- watych i jajnikowo-jądrowego ZRP nawet przy bra- ku linii komórkowych zawierających materiał gene- tyczny chromosomu Y autorzy zalecają oznaczenie genu lub białka TSPY [7, 17]. Leczenie substytucyjne sterydami płciowymi i opieka psychologiczna Niektórzy pacjenci wymagają leczenia sterydami płciowymi w okresie dojrzewania płciowego. Doty- czy to wszystkich pacjentów po gonadektomii oraz pacjentów z hipogonadyzmem spowodowanym dysgenezją gonad, defektami biosyntezy i działania testosteronu. Substytucję rozpoczyna się od niskich dawek pod kontrolą szybkości wzrastania, wieku szkieletowego i oceny masy kostnej. Przy częścio- wej oporności na androgeny pacjenci wychowywa- Endokrynol. Ped., 6/2007;4(21):51-
Praca przeglądowa [8] Grumbach M.M., Hughes I.A., Conte F.A.: Disorders of sex differentiation. In: Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S. et al., editors. Williams textbook of endocrinolgy, 10th Grumbach M.M., Hughes I.A., Conte F.A.: Disorders of sex differentiation. In: Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S. et th Grumbach M.M., Hughes I.A., Conte F.A.: Disorders of sex differentiation. In: Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S. et edition. WB Saunders, Philadelphia, 2003:85, 658-665. [9] Morel Y., Rey R., Teinturier C. et al.: Aetiological diagnosis of male sex ambiguity: a collaborative study. Eur. J. Pediatr., 2002: 161, 49-59. [10] Clayton P.E., Miller W.L., Oberfi eld S.E., Ritzen E.M., Speisser P.W.: ESPE/LWPES CAH Working Group. Consensus state- ment on 21-hydroxylase defi ciency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Pa- ediatric Endocrinology. Horm. Res., 2002:58, 188-95. [11] Dessens A.B., Slijper F.M., Drop S.L.: Gender dysphoria and gender change in chromosomal females with congenital adre- nal hyperplasia. Arch. Sex. Behav., 2005:32, 389-397. [12] Cohen-Kettenis P.T.: Gender change in 46,XY persons with 5-alpha-reductase-2 defi ciency and 17-beta hydroxysteroid de- hydrogenase -3 deficiency. Arch. Sex. Behav., 2005:34, 399-410. [13] Mendonca B.B., Inacio M., Costa E.M.F. et al.: Male pseudohermaphroditism due to 5-alpha reductase 2 defi ciency: outco- me of a Brasilian Cohort. Endocrinologist, 2003:13, 202-204. [14] Migeon C.J., Wisniewski A.B., Gearhart J.P. et al.: Ambiguous genitalia with perineoscrotal hypospadias in 46,XY individuals: long term medical, surgical, and psychosexual outcome. Pediatrics., 2002:110, e31. [15] Meyer-Bahlburg H.F.L., Migeon C.J., Berkovitz G.D. et al.: Attitudes of adult 46,XY intersex persons to clinical management policies. J. Urol., 2004:171, 1615. [16] Meyer-Bahlburg H.F.L.: Gender identity outcome in female-raised 46,XY persons with penile agenesis, cloacal exstrophy of the bladder, or penile ablation. Arch. Sex. Behav., 2005:34, 423-438. [17] Cools M., Drop S.L.S., Wolffenbuttel K.P. et al.: Germ cell tumours in the intersex gonad: old paths new directions, moving frontiers. Endocr. Rev., 27(5), 468-484. [18] Lau Y.F.: Gonadoblastoma, testicular and prostate cancers, and the TSPY gene. Am. J. Hum. Genet., 1999:64, 921-927. [19] Hussain A.: Germ cell tumours. Curr. Opin. Oncol., 2005:17, 268-274. [20] Kersemaekers A.M., Honecker F., Stoop H. et al.: Identifi cation of germ cells at risk for neoplastic transformation in gonadoblastoma: an immunohistochemical study for OCT3/4 and TSPY. Hum. Pathol., 2005:36, 512-521. [21] de Jong J., Stoop H., Dohle G.R. et al.: Diagnostic value of OCT3/4 for pre-invasive and invasive testicular germ cell tumours. J. Pathol., 2005:206, 242-249. [22] Słowikowska-Hilczer J., Cools M., Szarras-Czapnik M. et al.: Aspekty molekularne w patogenezie nowotworu gonadoblastoma dysgenetycznych gonad Endokrynol. Ped., 2006:5 supp5, 27. [23] Słowikowska-Hilczer J., Szarras-Czapnik M., Kula K.: Testicular pathology in 46,XY dysgenetic male pseudohrmaphroditism: an approch to pathogenesis of testicular cancer. J. Androl., 2001:22, 781792. [24] Queipo G., Zenteno J.C., Pena R., Nieto K., Radillo A., Dorantes L.M., Erana L., Lieberman E., Soderlund D., Jimenez A.L., Ramon G., Kofman-Alfaro S.: Molecular analysis in true hermaphroditism: demonstration of low-level hidden mosaicism for Y-derived sequences in 46,XX cases. Hum. Genet., 2002:111, 278-283. Endokrynol. Ped., 6/2007;4(21):51-
