ARTIGO Esquizofrenia K V Chowdari1 e V L Nimgaonkar1, Manuais, Projetos, Pesquisas de Psicologia
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ARTIGO Esquizofrenia K V Chowdari1 e V L Nimgaonkar1, Manuais, Projetos, Pesquisas de Psicologia

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esquizofrenia

Genética - vol. 21 - outubro 1999

SII 5

Esquizofrenia K V Chowdari1 e V L Nimgaonkar1

Resumo Neste artigo revisamos e resumimos os avanços atuais sobre o mapeamento de genes relacionados à esquizofrenia. Listamos as

regiões de interesse identificadas até o momento e discutimos as dúvidas pertinentes, bem como as perspectivas para o sucesso futuro.

Descritores Esquizofrenia; genética; associação; ligação

Abstract Current progress in efforts to map susceptibility genes for schizophrenia are reviewed and summarized. Regions of interest

identified to date are listed and reasons for inconsistencies discussed. Prospects for future success are discussed.

Keywords Schizophrenia; genetics; association; linkage

1.Western Psychiatric Institute and Clinic, Universidade de Pittsburgh, Pensilvânia (EUA).

Rev Bras Psiquiatr

Introdução Atualmente, aceita-se a existência de um componente genéti-

co na etiologia da esquizofrenia.1 A doença pode aparecer agre- gada em famílias. Os estudos de adoção sugerem que a agrega- ção familiar seja decorrente de fatores genéticos comuns2,3 e a concordância em gêmeos monozigóticos (48%) é significativa- mente maior do que a encontrada em gêmeos dizigóticos (17%).1

As estimativas de herdabilidade variam entre 60% e 70%, le- vando-se em conta os fatores ambientais em comum.4,5 Entre- tanto, o modo de herança ainda não é conhecido. Análises complexas de segregação rejeitaram os modelos monogênicos, sustentando a hipótese de herança poligênica. 5,6

De acordo com o modelo poligênico, há vários genes causado- res da patologia que podem agir de forma aditiva, aumentando a suscetibilidade à doença. Este modelo requer também a existên- cia de um limiar de suscetibilidade, a partir do qual a doença passa a ocorrer.7 Em indivíduos acometidos, esse limiar pode ser atingido através de diferentes combinações de fatores de risco genéticos e ambientais. Dessa forma, a presença isolada de um alelo que predisponha à doença pode não ser nem necessária nem suficiente para que esta ocorra.3 Essa hipótese tem suporte em diversos achados, como a ausência de concordância comple- ta entre gêmeos monozigóticos, o espectro de gravidade da do- ença e a queda abrupta na freqüência da doença entre parentes de segundo e terceiro graus em relação àqueles de primeiro grau.1

A suscetibilidade à esquizofrenia é melhor explicada pela presen- ça de três a quatro loci que, individualmente, elevam em duas a três vezes o risco de irmãos de um probando, em relação a indiví- duos não aparentados; ocorrem, possivelmente, interações

epistáticas.9 Dada a complexa etiologia da esquizofrenia, ainda há ceticismo sobre a possibilidade de mapeamento dos genes de suscetibilidade.10 No entanto, essas dúvidas podem não ter mais lugar, tendo em vista os recentes sucessos no mapeamento ge- nético de outras doenças complexas, como diabetes mellitus insulino-dependente (DMID) e doença de Hirschsprung.11,12

Estudos de ligação As primeiras abordagens basearam-se no uso de marcadores

altamente polimórficos em várias gerações de famílias grandes através de análises paramétricas de ligação. Infelizmente, essa estratégia é prejudicada pelo desconhecimento sobre a forma de herança e penetrância, pela possibilidade de heterogeneidade genética e pela variação na idade de surgimento da doença.13,14

Como esperado, surgiram numerosos dados inconsistentes.15,16

Resultados mais sólidos emergiram de análises não-paramétricas de ligação e de análises que assumiam a presença de heterogeneidade genética. Por exemplo, evidências da presen- ça de loci de suscetibilidade nos cromossomos 13q32 e 8p21- p22 surgiram a partir de amplo rastreamento de genoma em 54 famílias americanas com vários indivíduos afetados. Estes acha- dos foram confirmados em uma segunda amostra.17,18

Dado o desconhecimento sobre a forma de herança, os pes- quisadores têm usado, progressivamente, análises de ligação que não assumem nenhum modelo a priori. Um dos desenhos de estudo mais populares baseia-se em pares de irmãos afeta- dos que compartilham dois, um ou nenhum alelos parentais idênticos por descendência (IBD) ou por estado.19,20 Loci de suscetibilidade para esquizofrenia também foram identificados

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nos cromossomos 22q12-q13.21 Diferentemente de estudos pré- vios, esses achados foram confirmados por outros pesquisa- dores.22 Recentemente, evidência de ligação foi demonstrada nos cromossomos 6q e 3p26-p24.23,24

Vários rastreamentos de genomas já foram completados. Nós selecionamos os resultados de estudos com lod score acima de 3, o nível de significância convencional (tabela 1). Vale salientar que os achados dos estudos não são unânimes. Além disso, as regiões de suscetibilidade são extensas. Se, realmente, os estu- dos de ligação estiverem corretos, o próximo passo – a identifi- cação do(s) gene(s) de suscetibilidade – necessitará de amos- tras muito maiores.15,18

Estudos de associação Estudos de associação, usando casos e controles não apa-

rentados, também podem ser utilizados na identificação de genes

causadores de doença. As associações podem ocorrer porque: (i) o próprio gene marcador é o causador da patologia; ou (ii) o alelo do gene marcador está em desequilíbrio de ligação com a mutação do gene relacionado à doença, i.e, combinações espe- cíficas de alelos destes loci ocorrem, predizivelmente, com mai- or freqüência em haplótipos do que o esperado apenas pelo acaso.25,26 Os estudos de associação não assumem nada sobre a forma de herança. Ainda, através deste método, genes de “pequeno efeito” foram detectados na DMID. Por essas duas razões, os estudos de associação são potencialmente úteis no estudo da esquizofrenia. A estratégia de caso-controle, com pareamento por origem étnica e situações socioeconômicas, é importante.27-29

Vários traços herdáveis foram usados nos primeiros estudos de associação de esquizofrenia, como, por exemplo, grupos sangüíneos e componentes específicos.30 Mais recentemente,

foram estudados diretamente os polimorfismos de DNA em genes can- didatos, tais como os receptores de dopamina e de serotonina e as subunidades do receptor nicotínico e de GABA.31-35 Em resumo, nenhuma as- sociação sólida foi demonstrada até o momento, apesar de meta-análises su- gerirem a presença de associação da doença com os alelos dos receptores de dopamina D3, 5-HT2A e 5HT2C.38-40

A região do HLA também é de interes- se.41-44 Esses trabalhos são importan- tes porque os genes HLA estão locali- zados na região de suscetibilidade do cromossomo 6p, área detectada em es- tudos de ligação.45,46 A falha na detec- ção de associações mais consistentes pode advir do uso de marcadores ge- néticos inapropriados, de controles pareados inadequados ou de tamanho inadequado de amostra.47-50 Associa- ções espúrias também podem resultar da mistura de populações com diferen- tes freqüências de genes.51

Estudos de associação em famílias

Para superar as dificuldades decor- rentes da mistura populacional, os es- tudos de famílias têm se tornado mais populares na pesquisa sobre esquizo- frenia.39 Estão aí incluídos as análises de risco relativo de acordo com o haplótipo e o popular teste de desequi- líbrio de transmissão (TDT).52-56 O haplótipo ancestral da doença pode ser identificado de forma mais confiável através do uso de diversos marcadores.57 Apesar do problema da

Tabela 1 - Regiões de suscetibilidade selecionadas, identificadas a partir de estudos de ligação

Cromossomos Método/ No de Referências Outros estudos* lod score famílias

5q22-31 HLOD / 3.35 265 Straub RE et al66 Schwab SG et al67

Moises HW et al68

Gurling HM69

McGuffin P et al70

Sherrington R et al71

Kennedy JL et al72

6p24-22 HLOD / 3.51 265 Straub RE et al73 Daniels JK74

Cao Q et al23

Levinson D75

Garner C et al76

Riley BP et al77

Wang S et al78

Gurling H et al79

Schwab SG et al45

Antonarakis SE et al80

Moises HW et al81

Mowry BJ et al82

6q13-q26 NPL / 3.06 53 e 69 Cao Q et al23 -----

8p21 NPL / 3.64 54 Blouin et al17 Levinson D75

Kendler KS et al83

Kunugi H et al84

Pulver AE et al24

Moises HW et al81

10p15-p11 NPL / 3.36 43 Faraone SV et al85 Straub RE et al86

NPL / 3.2 72 Schwab SG et al87

13q32 NPL / 4.18 54 Blouin JL et al17 Detera-Wadleigh SD et al88

Lin MW et al89

Lin MW et al90

Antonarakis SE et al91

Kalsi G et al92

18p NPL / 3.1 72 Wildenaurer DB et al93

22q12-q13 HLOD / 2.85 39 Pulver AE et al21 Gill M et al94

Riley B et al95

Moises HW et al81

Schwab SG et al96

Kalsi G et al97

Coon H et al98

Pulver AE et al99

HLOD: lod score de heterogeneidade NPL: análise de ligação não-paramétrica *Estudos com resultados de ligação significantes na respectiva região são apresentados, juntamente com aqueles com resultados não significantes

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subestrutura populacional ser superado pelo uso de controles familiares, esse tipo de amostra é de difícil recrutamento. Como a análise de TDT só utiliza famílias com parentes heterozigotos, muitas famílias acabam por ser descartadas. Esse é um fator limitante, uma vez que centenas de famílias podem ser necessá- rias para a identificação de genes de “efeito menor”.26 Em doen- ças de surgimento na fase adulta, como a esquizofrenia, os parentes, freqüentemente, não estão disponíveis. Com isso, as famílias recrutadas podem constituir amostra viciada.

Estudo em populações isoladas Uma estratégia promissora é a análise de desequilíbrio de

ligação em populações geneticamente isoladas. É possível que um número menor de genes de suscetibilidade segreguem nes- tas populações, dado o pequeno número de fundadores. A presença de inbreeding elevado é uma vantagem adicional. No entanto, um estudo recentemente realizado na população gene- ticamente isolada de uma ilha (Palau) não mostrou nenhuma evidência significativa de ligação com esquizofrenia.58 Estudos semelhantes estão em andamento na Islândia.59

Estudos de ligação ou de associação? Enquanto os estudos de ligação são francamente necessári-

os para o mapeamento de genes, os de associação são neces- sários para a localização dos mesmos. O primeiro pode ser ineficiente em doenças multifatoriais/ poligênicas, ao passo que o último é superior nessas situações.26 Considerando-se um gene de suscetibilidade com efeito moderado (risco relativo genotípico de 2.0) e freqüência de alelo causador da doença de 10%, o tamanho de amostra estimado em estudos de ligação com pares de irmãos é 5.382, enquanto o estudo de associação requer apenas 695 famílias. Dada a sua natureza complementar, a combinação de estudos de ligação e de associação é mais útil para o mapeamento de genes de suscetibilidade.

Recentemente, maior atenção foi dada ao uso de estudos de desequilíbrio de ligação (DL) em todo o genoma, com o objeti- vo de mapear os genes patogênicos comuns.60 Esse tipo de estudo requer uma elevada densidade de marcadores de DNA distribuídos por todo o genoma 26 – problema que poderá ser solucionado com a identificação de polimorfismos de nucleotídeo único (single nucleotide polymorphisms, SNPs) nas regiões codificadoras e promotoras dos genes.61-63 Os SNPs são marcadores de bastante interesse, quando comparados às seqüências de repetição em tandem (short tandem repeat polymorphisms, STRPs), por serem mais freqüentes, apresen- tarem baixas taxas de mutação e pela possibilidade de automação.61,64 De acordo com simulações, aproximadamente 500 mil SNPs são necessários em amostras obtidas da popula- ção geral.65

Conclusão A pesquisa genética em esquizofrenia sofreu importantes avan-

ços. Os estudos de ligação iniciais sugerem ser difícil a detecção de um gene único de “efeito maior”, quando realmente presente. Estudos prévios indicam ser a herança poligênica/multifatorial, com a presença de interações epistáticas entre genes de peque- no efeito. A detecção de tais genes, tarefa esta anteriormente considerada desencorajadora, torna-se possível à medida que aumenta a disponibilidade de técnicas rápidas e automatizadas de rastreamento de todo o genoma. Para que esses estudos fami- liares possam ser realizados, é necessário que a população estu- dada contenha famílias grandes e estáveis. Nesse sentido, os países sul-americanos são bastante atraentes para a pesquisa de genética da esquizofrenia.

Agradecimentos Estes estudos foram em parte financiados pelos fundos de

NIMH to VLN (MH01489, MH56242 e MH53459).

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Muiro bom
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