Aspectos teóricos na ação dos fármacos, Notas de estudo de Farmacologia
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ASPECTOS TEÓRICOS NA AÇÃO DOS FÁRMACOS
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Noes Bsicas

Química Farmacêutica 16

Aspectos Teóricos na Ação de Fármacos

1. RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).

Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser

divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecíficos e estruturalmente

específicos.

1.1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos.

São aqueles em que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura

química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas.

Admite-se que os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um

processo físico-químico pelas seguintes razões:

• Atuam em doses relativamente elevadas; • Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma

relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante; • Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em

alterações acentuadas na ação biológica.

1.2. Fármacos Estruturalmente Específicos.

São aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química

tridimensional, que deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos receptores

existentes no organismo, formando um complexo com eles.

A prova de sua existência é que:

• São eficientes em concentrações menores do que os fármacos estruturalmente inespecíficos;

• Apresentam características estruturais em comum (estrutura fundamental, grupos funcionais e orientação espacial) responsável pela ação biológica análoga que produzem;

• Pequenas alterações em sua estrutura química resultam em alterações significativas na atividade farmacológica, obtendo-se assim compostos que têm ação desde antagônica até análoga à do fármaco matriz.

Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 17

2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

2.1. Parâmetros utilizados

A idéia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada

matematicamente com a resposta biológica que produzem é bastante antiga.

Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biológica (RB) era

função da estrutura química (C). Isto é, RB=f(C).

Até 1960, entretanto, não se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer

quantitativamente as relações entre estrutura química e atividade biológica, por

considerar-se demasiadamente complexa esta área de conhecimento.

Ultimamente, contudo, vários autores vêm tentando expressar as relações entre

estrutura química e atividade farmacológica por meio de equações matemáticas,

principalmente com o objetivo de planejar fármacos biologicamente mais específicos

e mais potentes.

Nessas equações entram determinados parâmetros que representam as

propriedades físico-químicas dos fármacos e sua correlação com a atividade

farmacológica. Tais parâmetros, cujo número já ultrapassou 40, podem ser agrupados

em 04 famílias: solubilidade, eletrônicos empíricos, eletrônicos semi-empíricos e estéricos.

2.1.1. Parâmetros de Solubilidade.

Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões

hidrofóbicas das macromoléculas, ou seja a interação entre regiões hidrofóbicas do

fármaco e do receptor.

A atividade anestésica local de alguns ésteres estão diretamente relacionadas

com a sua lipossolubilidade.

A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada

com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares.

Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos

coeficientes de partição primeiramente para explicar a atividade de certos narcóticos e,

mais tarde, dos anestésicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua

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Química Farmacêutica 18

ação biológica, à sua maior afinidade pelos lipídios, se fixando preponderantemente

às células do sistema nervoso, ricas em lipídios.

Correlação melhor foi encontrada com o coeficiente de partição óleo/gás.

Medindo a concentração alveolar mínima de vários anestésicos gerais necessária para

produzir um efeito anestésico padrão. Eger e colaboradores verificaram que os

anestésicos com alta lipossolubilidade são eficientes em concentrações alveolares

baixas.

Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir

hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados

hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de

eficiência, os seguintes:

• -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H.

Menos eficientes são os grupos:

• -OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -

COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e -I.

Além disso, a presença de ligações insaturadas, como as que existem em: -

CH=CH- e -C≡C-, coadjuva na hidrofilicidade.

Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam lipossolúveis os

compostos de que são constituintes. Como exemplo temos:

• Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos arilalquílicos e grupos de

hidrocarbonetos policíclicos.

Determinados tipos de moléculas diminuem a tensão superficial concentrando-

se e orientando-se numa disposição definida na interface ou na superfície de uma

solução, e a isso devem a sua ação biológica. Tais compostos, chamados tensoativos.

Os tensoativos apresentam duas regiões distintas: lipofílica e hidrofílica.

Por esta razão recebem o nome de anfifílicos, do grego (ambos amigos).

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Química Farmacêutica 19

Tensoativos Não-iônicos

Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e

lipofílicos, o que os torna dispersáveis em água. bastante

empregados em preparações farmacêuticas para uso oral (até

parenteral, às vezes) como solubilizantes de fármacos

insolúveis ou pouco solúveis em água.

Tensoativos Catiônicos

O grupo hidrofílico tem carga positiva, podendo ser amônio

quaternário e sulfônio.

Desorganizam as membranas celulares e produzirem

hemólise, tendo somente uso tópico como desinfetantes da pele

ou esterilizantes de instrumentos.

Tensoativos Aniônicos

O grupo hidrofílico apresenta carga negativa e pode ser

carboxila, sulfato, sulfonato e fosfato.

Tensoativos Anfóteros

Contêm 2 grupos hidrofílicos: um catiônico (sal de amina,

nitrogênio quaternário) e outro aniônico (carboxila, sulfato).

2.1.2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos

Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas biológicas, a passagem

dos fármacos através das mesmas é facilitada quando apresentam lipossolubilidade

alta.

Esta, passagem é influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociação ácida

(pKa) do fármaco.

Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. O grau de

dissociação ácida (pKa) do fármaco é o valor de pH em que o fármaco encontra-se

50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. É um valor calculado a

partir das equações de Henderson-Hasselbalch.

Ácidos fracos têm pKa alto e bases fracas têm pKa baixo.

A atividade biológica de determinados ácidos e bases está diretamente

relacionada com o seu grau de ionização. Enquanto alguns agem na forma molecular

(fenóis e ácidos carboxílicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amônio Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 20

quaternário). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica. Os

ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as bases são mais ativas em pH mais alto.

O aumento da ionização aumenta a hidrosolubilidade do fármaco e diminui a

sua lipossolubilidade, conseqüentemente, dificulta sua absorção e passagem através

das barreiras e membranas biológicas.

Em geral, os fármacos atravessam as membranas celulares nas formas não-

dissociadas (ionizadas), como moléculas íntegras, e atuam nas formas dissociadas

(ionizadas).

Isso se dá porque a passagem de íons através da membrana celular é impedida

por dois fatores:

• A membrana celular é fosfolipoprotéica e eletricamente carregada, o que

atrai ou repele os íons;

• A hidratação dos íons aumenta os seus volumes, dificultando a difusão

destes através dos poros e transportes ativos.

2.1.3. Parâmetros Eletrônicos Semi-Empíricos

Relacionam-se com os elétrons π, visto que os mesmos por serem

deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades físico-químicas das

moléculas.

2.1.4. Parâmetros Estéricos

Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molécula do

composto matriz.

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Química Farmacêutica 21

3. MÉTODOS DE ESTUDAR AS RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E

ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).

A atividade biológica das substâncias químicas não se deve a uma só, mas a

todas as propriedades físico-químicas da molécula.

Atualmente são 5 os métodos básicos para estudar as relações quantitativas

entre estrutura química e atividade biológica:

• Método De Novo; • Método de Hansch; • Reconhecimento de padrão; • Análise de grupo; • Modelos de Química Quântica.

3.1. Método De Novo.

Este método empírico baseia-se num modelo matemático aditivo em que se

presume que um substituinte determinado numa posição específica contribui aditiva e

constantemente para a atividade biológica de uma molécula numa série de compostos

quimicamente relacionados.

Ele é atraente quando não se dispõe de parâmetros físico-químicos e se deseja

classificar quantitativamente as contribuições dos diversos grupos.

Diversos tipos de fármacos foram submetidos a esse método, com resultados

relativamente satisfatórios: antineoplásicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas.

3.2. Método de Hansch.

É um método mais perfeito do que o método De Novo. Baseia-se em

parâmetros físico-químicos. Pois os processos biológicos apresentam natureza físico-

química.

É o modelo de relação quantitativa entre estrutura e atividade, mais

amplamente usado.

Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Química

Farmacêutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura química com as

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Química Farmacêutica 22

propriedades físicas e a atividade biológica dos fármacos, Hansch vem estudando dois

processos muito complexos:

1. Deslocamento do fármaco desde o local de administração até o local de

ação;

2. Ocorrência de reação física ou química nos sítios receptores.

Hansch parte de uma substância química de ação biológica conhecida e

compara a sua atividade com a de compostos de estrutura análoga, dela diferindo

apenas nos grupos substituintes.

Determina os coeficientes de distribuição do composto matriz e dos seus

derivados entre a água, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A

diferença entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuição recebe o

nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra π.

A equação de Hansch e suas variantes também têm sido empregadas para

propor o mecanismo de ação de diversos tipos de fármacos e para planejar

racionalmente novos fármacos.

3.3. Reconhecimento de Padrão

Introduzido em 1972, a partir de informações acumuladas, se reconhecem

padrões entre as propriedades físico-químicas das moléculas de fármacos e suas

atividades biológicas correspondentes. Assim, de um grupo de substâncias

determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado.

Em geral, este método compreende as seguintes fases:

• Definição e designação de atividade biológica a um grupo de fármacos (chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o critério de atividade;

• Criação de representações matemáticas das moléculas; • Seleção e aplicação dos métodos de reconhecimento de padrões; • Predição da atividade de um grupo de fármacos em ensaio (denominado

grupo em ensaio); • Análise dos resultados.

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Química Farmacêutica 23

O método de reconhecimento de padrão está sendo utilizado por diversos

autores no planejamento, ensaio e desenvolvimento de substâncias biologicamente

ativas.

Diversas classes de fármacos já foram estudadas por este método: analgésicos,

anticolinérgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamínicos,

antineoplásicos, antipsicóticos, hipnóticos, neurolépticos e sedativos. A taxa de

predição correta tem sido da ordem de 80 a 85%.

3.4. Análise de Grupo.

Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a análise de grupo constitui

refinamento do método de Hansch e pode ser empregada em conexão com ele.

Consiste em juntar os possíveis substituintes em grupos, de modo que, uma vez

introduzidos na molécula protótipo, forneçam a quantidade máxima de informações,

com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relação estrutura atividade

viável.

3.5. Modelos de Química Quântica.

Utilizam-se de cálculos de orbital molecular, efetuados por computadores, dada

a enorme quantidade de parâmetros considerados.

Os cálculos de orbital molecular, foram utilizados para os seguintes fins:

• Determinar as distâncias interatômicas e a densidade eletrônica em moléculas de interesse biológico;

• Estudar a estereoquímica de macromoléculas e a conformação preferida de vários compostos biologicamente ativos;

• Fornecer explicação racional para as atividades de certos compostos e gerar hipóteses para o mecanismo de ação, aos níveis molecular e eletrônico, de vários grupos de fármacos;

• Propor topografia para os hipotéticos receptores de diversas classes de fármacos e deduzir indiretamente como se daria a interação fármaco- receptor aos níveis molecular e eletrônico;

• Planejar novos fármacos em bases racionais, e que sejam mais específicos e mais potentes.

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Química Farmacêutica 24

Dois dos índices muito usados em Química Farmacêutica são o HOMO e o

LEMO, que medem a capacidade, respectivamente, doadora de elétrons e aceptora de

elétrons.

Quanto maior a energia do HOMO, tanto maior a capacidade doadora de

elétrons porque a propensão do átomo ou da molécula para doar elétrons será mais

forte; inversamente, quanto menor a energia do LEMO, tanto menor será a resistência

para aceitar elétrons.

4. EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECÍFICOS.

4.1. Efeitos gerais de grupamentos.

A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende

diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica.

A presença de um grupo específico não afirma que a molécula terá determinada

atividade biológica, visto que o efeito biológico da molécula depende dela como um

todo.

Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem 2 tipos

de efeitos: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por 2 motivos:

• Ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em

razão de sua reatividade química ou da disposição espacial;

• Modificar a intensidade de determinada ação biológica.

Portanto, a atividade biológica requer atividade química ótima e propriedades

físico-químicas ótimas.

Nos grupos biofuncionais importa fazer distinção entre as partes essenciais e as

partes acessórias. Onde as primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois são

responsáveis pela interação com o receptor gerando o efeito farmacológico.

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Química Farmacêutica 25

4.2. Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2).

Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as

características físico-químicas dos fármacos em que estão presentes, influindo

decisivamente nas atividades biológicas.

Grupos ácidos, como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e

quimioterápicos.

Alguns ésteres alquílicos conferem a molécula maior lipossolubilidade e

atividade anestésica local.

Amidas possuem atividade biológica de fármacos estruturalmente inespecíficos,

contudo fazem pontes de hidrogênio com macromoléculas orgânicas, gerando

atividade narcótica.

As bases fortes apresentam reduzida atividade biológica. Entretanto, em aminas

quaternárias ionizadas e nas aminas primárias, secundárias e terciárias protonizadas, os

grupos básicos, que são positivamente carregados, desempenham a função de ligar-se

eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, são

essenciais para atividade farmacológica.

4.3. Grupos Hidroxila (OH).

Exercem 2 efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas

(melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química

(interação fármaco receptor).

Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem hidroxilação, podendo gerar

produtos: (a) menos ativos que o fármaco matriz ou até inativos; (b) mais ativos que o

fármaco matriz que, em alguns casos, não tem nenhuma atividade; (c) diferentes na

atividade com relação ao fármaco matriz.

4.4. Grupos Tiólico e Dissulfeto.

Têm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reações de

oxidação-redução (atraído ao receptor por forças eletrostáticas e pontes de H); (b)

adicionar-se a ligações duplas; (c) formar complexos não-dissociados com metais

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Química Farmacêutica 26

pesados (como ocorre na cisteína e na penicilamina); (d) formar complexos de adição

com o anel piridínico de certas enzimas.

4.5. Grupo Nitro (NO2).

Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico-

químicos, bioquímicos e farmacológicos.

Fornece atividade antiparasitária, bactericida e mutagênica após sua redução via

enzimática.

Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode: (a)

formar quelatos; (b) modificar de uma quelação preexistente; (c) modificar a

polarização da molécula.

O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto,

geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do

que os seus análogos não-nitrados e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas

são mais persistentes.

A ação quimioterápica dos compostos nitrados é conseqüência de sua redução

à aminas, como na figura a seguir.

N +

O

N

O -

O

NH

O

NH2

N

O

N

HH

NH

O

NH2

H +

Nitrofural

Anfetamina

NH2

CH3

4-hidroxianfetamina

NH2

CH3 OH

(-) tóxico (-) estimulante (estimulante)

atividade pressora

NH

N H

O

O

O

CH3 NH

N H

O

O

O

CH3

OH

Fenobarbital (sedativo-hipnótico) 4-hidroxifenobarbital

(inativo)

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Química Farmacêutica 27

5. ASPECTOS ESTEREOQUÍMICOS DE FÁRMACOS

5.1. Complementaridade entre Fármaco e Receptor.

Sendo o receptor provavelmente uma porção limitada de uma macromolécula,

em geral de natureza protéica, este apresentará estrutura específica, semi-rígida, não

podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alterações conformacionais. Só assim

se explica a necessidade dos fármacos estruturalmente específicos apresentarem, em

muitos casos, conformação complementar à do receptor.

As substâncias químicas que manifestam atividade farmacológica semelhante

contêm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espaço de maneira análoga.

Essa disposição estérica é, no caso dos fármacos estruturalmente específicos, de

fundamental importância para a interação do fármaco com o receptor.

São os fatores estéricos determinados pela estereoquímica tanto do receptor

quanto do fármaco que possibilitam a formação de um complexo entre ambos e,

conseqüentemente, o surgimento do efeito farmacológico. Quanto maior for o grau

de complementaridade, maiores serão a especificidade e a atividade do fármaco.

A substituição de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposição

dos grupos constituintes de uma molécula no espaço, podem modificar

profundamente a estabilidade do complexo fármacoreceptor.

A atividade dos fármacos depende de 3 fatores estruturais:

• Estereoquímica da molécula;

• Distância entre átomos ou grupos;

• Distribuição e configuração eletrônicas.

5.2. Estereoquímica dos Fármacos

A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros

fornece a melhor prova da existência de receptor.

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Química Farmacêutica 28

5.3. Configuração Absoluta e Conformação Preferida.

Admite-se que na interação fármaco-receptor as moléculas dos fármacos estão

na sua conformação preferida. Entretanto, isso não ocorre em todos os casos. Daí a

razão do grande interesse em determinar não só a configuração absoluta, mas também

a conformação preferida dos fármacos e outros compostos biologicamente ativos.

São várias as técnicas usadas para isso: difração de raios X, ressonância

magnética nuclear (RMN), dispersão rotatória óptica, dicroísmo circular e cálculos de

orbitais moleculares.

A conformação de um fármaco é estudada em 4 situações principais:

• Molécula isolada; • Molécula no cristal; • Molécula em solução; • Molécula no receptor.

É evidente que os resultados obtidos pelo uso de métodos diferentes e

considerando as moléculas em situações diversas, freqüentemente não são

concordantes, nem poderiam ser. Em alguns poucos casos, todavia, a concordância é

quase perfeita.

5.4. Isomeria Óptica.

Isômeros ópticos, são substâncias de mesma estrutura química, contudo não

superponíveis. São imagens especulares um do outro.

Não raro, os isômeros ópticos apresentam ação farmacológica em diferentes

graus de intensidade. Provavelmente relacionada com a diferença de afinidade.

A potência do composto racêmico é equivalente à média das potências dos 2

enantiomorfos, sendo raro o antagonismo entre eles.

Por manifestarem, em geral, diferenças nas atividades biológicas, os isômeros

ópticos têm sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da

interação fármaco receptor. Fundamentados nesses estudos, diversos autores têm

formulado teorias referentes a essa mesma interação e apresentado hipóteses

relacionadas com a topografia da superfície receptora. Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 29

5.4. Isomeria Geométrica.

Isômeros geométricos são esteroisômeros que têm estrutura igual, mas

disposição espacial diferente de átomos ou grupos. Entretanto, não constituem

imagens especulares um do outro, como no caso dos isômeros ópticos.

A isomeria geométrica é determinada pela restrição à rotação dentro da

molécula, seja por ligações duplas, seja por sistemas rígidos ou semi-rígidos. Podendo

explicar a alta atividade estrogênica do trans-dietilestilbestrol, ao passo que o isômero

CIS é inativo.

5.5. Distâncias Interatômicas.

Em muitos casos as distâncias entre os grupos funcionais em determinados

fármacos são críticas para atividade biológica ótima.

Isso constitui mais um indício de que tais fármacos são estereoespecíficos, isto

é, a ação por eles produzida resulta da complexação com receptores orgânicos.

Quando os fármacos atuam como antagonistas metabólicos, a configuração e as

distâncias interatômicas se tornam de capital importância.

O exemplo clássico é o das sulfas, que apresentam notável semelhança

estrutural, mesmo em distâncias interatômicas, com o ácido p-aminobenzóico, de que

são antagonistas.

As distâncias interatômicas foram invocadas para explicar o mecanismo de

ação, ao nível molecular, de diversos tipos de fármacos, tais como: agentes

antiinflamatórios, antineoplásicos, hipnoanalgésicos e sulfas.

Em vários tipos de fármacos, todavia, a distância interatômica ótima para a

atividade biológica não apresenta correspondência com as distâncias encontradas nas

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Química Farmacêutica 30

proteínas. Isso talvez se deva à possibilidade de estas poderem adotar muitas

conformações diferentes dependendo do meio em que se encontrem.

5.6. Distribuição Eletrônica.

A distribuição eletrônica num composto químico determina muitas

propriedades físico-químicas, tais como carga eletrônica, força de ligação, distâncias

interatômicas, caráter da ligação, constantes de dissociação, espectros de absorção

eletrônica, reatividade química e capacidade de formar complexos.

Determina, também, em grande parte, a ação biológica produzida por este

mesmo composto. O estudo desta distribuição eletrônica deu origem à Farmacologia

Quântica.

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Química Farmacêutica 31

6. RECEPTORES DE FARMACOS. 6.1. Conceito e considerações gerais.

As provas experimentais indicam que os receptores são partes integrantes de

determinadas macromoléculas dos seres vivos, segmentos de proteínas, complexos

lipoprotéicos (principalmente na membrana celular), centros alostéricos de enzimas e

ácidos nucléicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal iônico, enzima,

Proteína G ou ácido nucléico.

A hipótese da existência de receptores foi aventada em decorrência de três

características notáveis da ação dos fármacos:

• Alta potência, onde são conhecidos fármacos que atuam em

concentrações tão baixas como 10-9 a 10-11M;

• Especificidade química devido a existência de isômeros ópticos com

diferenças de efeito.

• Especificidade biológica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito

acentuado sobre o músculo cardíaco, mas possui ação mais fraca sobre o

músculo estriado.

Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional

do complexo formado entre a anidrase carbônica C humana e a

acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando métodos

de difração de raios X.

6.2. Receptor e Aceptor.

Receptores são macromoléculas biológicas que interagem com substâncias

endógenas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina).

Aceptores são macromoléculas que interagem com substâncias exógenas, como

certos fármacos e venenos.

Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca

de 106 a 107 receptores por célula em nosso organismo.

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Química Farmacêutica 32

6.3. Estrutura dos Receptores.

O receptor consiste em uma entidade tridimensional elástica constituída, talvez

na maioria dos casos, de aminoácidos integrantes de proteínas, apresentando uma

estrutura estereoquímica complementar à do fármaco e que, às vezes, após sofrer

alteração conformacional, é capaz de interagir com ele, via de regra na sua

conformação preferida, para formar um complexo unido pelas diversas forças de

ligação em jogo. Em resultado desta complexação fármaco-receptor é gerado um

estímulo ou cadeia de estímulos que, por sua vez, causa uma ação ou efeito biológico.

6.4. Formas Ativa e Inativa.

O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo,

independentemente do fármaco estar ligado a ele.

Os fármacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com

sua afinidade relativa por uma ou outra conformação.

6.5. Interação Fármaco Receptor.

A complexação do fármaco com grupos químicos especiais do receptor, resulta

numa seqüência de alterações químicas ou conformacionais que causam ou inibem

reações biológicas.

A capacidade do fármaco de adaptar-se ao receptor depende das características

estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, fármaco e receptor.

6.5.1. Tipos de ligação.

Para se compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos é

importante conhecer as forças de interação que os unem aos receptores.

A determinação destas forças por métodos experimentais é muito difícil.

A tabela a seguir apresenta não só uma relação das forças responsáveis pela

complexação fármaco-receptor como também expõe alguns exemplos típicos de seus

efeitos.

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Química Farmacêutica 33

Entre as moléculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relação

análoga àquela que há entre chave e fechadura, embora o fenômeno seja muito mais

complexo.

Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 34

A força de uma ligação depende da distância que separa dois átomos; onde na

distância ótima forma-se a ligação mais forte.

A formação espontânea de ligação entre átomos ocorre com diminuição da

energia livre. A quantidade de energia livre assim desprendida, que se converte em

outra forma de energia, será tanto maior quanto mais forte for a ligação.

Na formação de ligações covalentes há diminuição de 170 a 460 kJ/mol de

energia livre, ao passo que nas interações de Van der Waals o desprendimento desta é

só da ordem de 2 a 4 kJ/mol.

Quanto maior for a variação da energia livre, maior será a proporção de átomos

na forma ligada.

6.5.2. Ligações fracas.

Em geral, as ligações que se estabelecem entre o fármaco e o receptor são

relativamente fracas: iônicas, polares, pontes de hidrogênio, transferência de carga,

hidrofóbicas, van der Waals. Em conseqüência, os efeitos produzidos são reversíveis,

pois com o rompimento das ligações fármaco-receptor tem-se o fim do efeito

farmacológico. Tal ligação é ideal para fármacos que atuem nos receptores de nosso

organismo, pois sabemos que o efeito desejado terá um tempo limitado.

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Química Farmacêutica 35

6.5.3. Ligações fortes.

Há ocasiões, porém, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos

fármacos sejam prolongados e até irreversíveis, como no caso de quimioterápicos, que

exercem ação tóxica (prolongada) contra organismos patogênicos e outras células

estranhas ao nosso organismo. Tal interação com o receptor é feita por ligações

covalentes.

Isso é verdade especialmente no caso de compostos que contêm anéis

altamente tensos como epóxidos (epóxido de butadieno = agente antitumoral).

6.6. Topografia dos Receptores.

Com o fim de ajudar a compreender como se dá a interação fármaco-receptor,

têm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir

indiretamente sua topografia. Entre os vários meios usados para isso sobressaem os

seguintes:

1. Marcação covalente de grupos integrantes dos hipotéticos receptores, não

raro com reagente radiativo,

2. Emprego de antimetabólitos que, por terem semelhança estrutural com

metabólitos, são altamente específicos, e os dados com eles obtidos

permitem a formulação de hipóteses sobre a superfície dos receptores.

3. Experiências com substâncias de estrutura rígida, cujo formato é tal que,

possibilita encaixe perfeito com os hipotéticos receptores.

4. Estudo das relações entre estrutura química e atividade farmacológica,

verificando qual o efeito farmacológico da introdução de diferentes grupos

substituintes na molécula de um composto biologicamente ativo,

identificando o grupo mais favorável e especular sobre a presença de grupos

complementares no receptor;

5. Cálculos de orbital molecular realizados para determinar a conformação

preferida dos fármacos mais potentes e, assim, deduzir a posição de grupos

complementares dos receptores.

6. Estudo cristalográfico de moléculas de substâncias biologicamente ativas

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que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar,

todavia, que a conformação do fármaco no estado cristalino nem sempre é

aquela do fármaco em solução;

7. Métodos físicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho,

massas, RMN, espectroscopia de fluorescência, dentre outros.

Evidentemente, os mapas de receptores de fármacos assim obtidos, de que

constam contornos superficiais, distribuição de carga e, em alguns casos, até a

presença de certos grupos químicos são apenas hipotéticos, estando sujeitos a

alterações periódicas, à medida que novos conhecimentos vão sendo acumulados

sobre este assunto tão complexo e ainda não suficientemente estudado.

6.7. Isolamento de Receptores.

Diversas tentativas foram e estão sendo feitas para isolar os receptores de

fármacos contudo, até o momento, o êxito tem sido muito relativo.

As dificuldades de separá-los das proteínas teciduais são grandes, pois durante

o processo de extração as forças que unem as duas entidades (fármaco e receptor) são

rompidas.

Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alteração na sua

disposição espacial e na distribuição de cargas naturais, fatores essenciais à sua

interação com o fármaco.

Apesar do grande terreno que já se percorreu no caminho de isolar e

caracterizar os receptores farmacológicos, ainda não se conhece a topografia exata e

completa de nenhum. Isso não impediu, todavia, a formulação de hipóteses acerca de

sua estrutura e estereoquímica.

Os mapas hipotéticos serviram a propósitos muito úteis, especialmente para a

explicação racional de como os fármacos atuam e para o planejamento de novos

fármacos potenciais.

Existem 2 métodos básicos para o isolamento de receptores: direto e indireto.

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6.7.1. Método Direto.

Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de

substâncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversível, por covalência, com

posterior isolamento do complexo fármaco-receptor.

O método direto apresenta a inconveniência de ser inespecífico, já que os

grupos capazes de formar tal ligação reagem não só com os grupos funcionais do

receptor mas também com outros sítios. Um meio de reduzir ao mínimo esta

desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolécula que contém o

receptor e depois efetuar a marcação covalente.

6.7.2. Método Indireto.

Consiste em identificar a macromolécula que contém o receptor mediante

emprego de substâncias capazes de se complexar com ele reversívelmente, por

ligações fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolécula.

6.8. Modificação dos Receptores de Fármacos.

Além das tentativas de isolar receptores, realizaram-se também trabalhos no

sentido de modificar os receptores in situ, mediante processos físicos e químicos.

Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor.

Entre os últimos, utilizaram-se alterações do pH, agentes quelantes, solventes

de lipídios, enzimas, desnaturantes de proteínas e reagentes tiólicos.

7. TEORIAS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS.

A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas (nos

fármacos estruturalmente inespecíficos) ou diretamente de sua estrutura química

tridimensional (nos fármacos estruturalmente específicos).

A respeito de como se daria tal interação e, portanto, sobre o modo de ação

dos fármacos, surgiram várias teorias: da ocupação, da velocidade, do encaixe induzido e da

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perturbação macromolecular.

7.1. Teoria da ocupação

Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma, que o efeito farmacológico

é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados pelo fármaco.

Tal número depende da concentração do fármaco no compartimento do

receptor (local de ação) e do número total de receptores por unidade de área ou

volume.

O efeito do fármaco será tanto mais intenso quanto maior for o número de

receptores ocupados, portanto, a ação máxima corresponde à ocupação de todos os

receptores.

Esta teoria apresenta várias incongruências, como:

• Alguns agonistas de uma dada classe, que por mais que se aumente a

dose, não se observa a resposta máxima.

• Não consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas não

causam os mesmos estímulos que os agonistas, embora se liguem, aos

mesmos receptores.

Com o objetivo de oferecer uma explicação para essas e outras incongruências,

foi proposto modificações à teoria da ocupação, onde a interação fármaco-receptor

compreende duas fases: (a) complexação do fármaco com o receptor; e (b) produção

do efeito.

Portanto, para que um composto químico apresente atividade biológica é

preciso que o mesmo tenha afinidadepelo receptor e atividade intrínseca, que é a

capacidade do complexo fármaco-receptor em produzir o efeito biológico.

Portanto tanto os agonistas e os antagonistas têm afinidade pelo receptor,

contudo somente os agonistas possuem atividade intrínseca.

É importante ressaltar a diferença entre afinidade e especificidade.

A afinidade de um fármaco pode ser pelo sistema adrenérgico, contudo o

mesmo possui especificidade somente para receptores β2-adrenérgicos e não para α1, Prof. Antonio Távora

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α2 e β1.

Os agonistas são constituídos de moléculas pequenas contendo grupos polares

(ex. epinefrina). Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela

incorporação progressiva de grupos volumosos apolares (anéis aromáticos), que

ajudam a estabelecer ligação mais firme com os receptores em áreas acessórias,

bloqueando a ação dos agonistas.

7.2. Teoria da Charneira.

É um tipo de teoria de ocupação. Baseia-se na hipótese de que existem 2

centros no receptor farmacológico:

Especifico ou crítico, que interage com os grupos farmacofóricos do

agonista;

Inespecífico, ou não-crítico, que se complexa com grupos apolares do

antagonista.

Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro

específico por ligações reversíveis fracas, mas o antagonista se liga também,

firmemente por interações hidrofóbicas.

A competição entre agonista e antagonista se dá no centro específico do

receptor. E como o antagonista está ligado firmemente com o centro inespecífico do

receptor, mesmo um excesso de agonista é incapaz de desalojá-lo daí.

7.3. Teoria da Velocidade.

Esta teoria não exige a formação de um complexo estável para a ativação do

receptor por parte de um fármaco, pois a atividade farmacológica é função somente

da velocidade de associação e dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores

e não da formação do complexo fármacoreceptor. Cada associação constitui um

quantum de estímulo para a reação biológica. Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 40

No caso de agonistas, as velocidades tanto de associação quanto de dissociação

são rápidas (a última mais rápida que a primeira), com o que se produzem vários

impulsos por unidade de tempo.

No caso de antagonistas, a velocidade de associação é rápida, mas a de

dissociação é lenta, o que explica a sua ação farmacológica.

Em suma, os agonistas são caracterizados por velocidade de dissociação alta (e

variável); os agonistas parciais, por velocidade intermediária; e os antagonistas, por

velocidade baixa.

A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupação, não consegue

explicar, ao nível molecular, por que um fármaco atua como agonista e outro,

estruturalmente análogo, como antagonista.

7.4. Teoria do Encaixe Induzido.

Baseia-se na idéia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada não

precisa ter necessariamente topografia complementar à do substrato, pois adquire tal

topografia somente após interagir com o substrato, que lhe induz tal alteração

conformacional.

Portanto o centro ativo da enzima é flexível (plástico ou elástico) e não rígido

com a capacidade de voltar à forma original após se desligar do substrato.

Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biológico produzido pelos

fármacos resulta da ativação ou desativação de enzimas ou proteínas, através da

mudança reversível na estrutura terciária das mesmas.

A alteração conformacional não se restringe só as proteínas, pois os fármacos,

também apresentam estrutura flexível podendo sofrer mudança conformacional ao se

aproximarem do local de ação ou do sítio receptor. Por isso, pode-se considerar a

interação fármaco-receptor como um ajuste ou acomodação topográfica e eletrônica

dinâmica.

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7.5. Teoria da Perturbação Macromolecular.

É muito semelhante à teoria do encaixe induzido, levando em conta a

adaptabilidade conformacional na interação do fármaco com o receptor, sendo 2, os

tipos gerais de perturbação que podem ocorrer no complexo:

1. Perturbação conformacional específica (ou ordenamento específico), que

condiciona a adsorção de certas moléculas relacionadas com o substrato;

este é o caso do agonista;

2. Perturbação conformacional inespecífica (ou desordenamento

inespecífico), que pode servir para acomodar outras classes de moléculas

estranhas; neste caso trata-se de antagonista.

Caso o fármaco apresente ambas as características, teremos um agonista ou

antagonista parcial.

Tal teoria oferece base físico-química plausível para a explicação dos

fenômenos que ocorrem com o receptor ao nível molecular.

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8. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS.

Os fármacos, em sua vasta maioria, atuam ao nível molecular por um dos

seguintes mecanismos: ativação ou inibição de enzimas, supressão da função gênica,

antagonismo metabólico, quelação, modificação da permeabilidade das membranas

biológicas e ação inespecífica.

Vários fármacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. Há também

inúmeros fármacos cujo mecanismo de ação pode ser classificado em duas ou mais

das categorias.

8.1. Ativação de Enzimas.

Os fármacos que podem fornecer íons que podem: (a) interagir com um

inibidor da enzima e assim impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a

enzima e alterar-lhe a conformação e a carga no sentido de ativá-la.

8.2. Inibição de Enzimas.

Pode ser reversível ou irreversível, dependendo do alvo que se quer alcançar

(fisiológico ou estranho).

Há 2 tipos principais de inibição: competitiva e não-competitiva.

Na inibição competitiva, o fármaco compete com o substrato pelo mesmo sítio da

enzima com a qual se combina reversívelmente. Efetivamente, na presença de excesso

de substrato o fármaco é deslocado do receptor, que passa a ser ocupado pelo

substrato;

Na inibição não-competitiva, o fármaco combina-se com a enzima ou com o

complexo enzimasubstrato com igual facilidade, mas num sítio diferente daquele ao

qual o substrato é atraído. Portanto, após a ligação do inibidor à enzima, por maior

que seja a concentração do substrato, ele jamais desloca o inibidor.

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8.3. Inibição Alostérica.

O antimetabólito é composto de estrutura química semelhante à de um dado

metabólito e essa característica de complementaridade permite que ele se combine

com o centro ativo de uma enzima específica, interferindo na ligação enzima-

substrato.

Este mecanismo é válido para as enzimas em geral, com exceção das ditas

enzimas alostéricas, por terem um sítio ligante diferente do centro ativo, o centro

alostérico.

Portanto, o inibidor alostérico não precisa apresentar nenhuma semelhança

estrutural com o substrato, porque o centro alostérico e o centro catalítico estão

situados em porções diferentes da enzima.

A interação do inibidor enzimático com o centro alostérico resulta em alteração

conformacional da enzima, diminuindo a afinidade da enzima pelo substrato.

Como exemplo temos os inibidores: da acetilcolinesterase, da MAO

(antidepressivos), da Fosfolipase A2, COX-1 e 2 (antiinflamatórios), dentre muitos

outros.

Alguns agentes atuam inibindo processos de biossíntese e metabolismo de

neurotransmissores (serotonina), mediadores químicos (histamina) e constituintes da

parede celular bacteriana (antimicrobianos).

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8.4. Fármacos Supressores da Função Gênica.

É grande a lista de fármacos que atuam como supressores da função gênica.

Como representantes temos alguns fármacos dentro das seguintes classes:

antimicrobianos, fungicidas, anti-maláricos, tripanomicidas, esquistossomicidas,

antineoplásicos e antivirais.

Os fármacos supressores da função gênica podem atuar como: (a) inibidores da

biossíntese dos ácidos nucléicos; (b) inibidores da síntese protéica.

Os inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos são poucos usados na

terapêutica, devido sua alta toxicidade, e interação tanto com os processos

bioquímicos do parasito quanto do hospedeiro.

A sulfonamida, um análogo estrutural do ácido p-amino-benzóico (pABA),

essencial para a síntese de ácido fólico (Folato) para as bactérias. E este último é

necessário para a síntese dos precursores do DNA e RNA.

A cloroquina, que complexa-se por intercalação entre pares de bases do DNA.

Os agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas e epóxidos) complexam-se com

os ácidos nucléicos por aposição, formando uma ligação cruzada com os cordões

adjacentes da hélice dupla do DNA.

Os inibidores da síntese protéica (cloranfenicol, estreptomicina, e tetraciclinas)

interferem com a tradução da mensagem genética.

Em ambos os casos o fármaco impede que o organismo patogênico sintetize

estruturas protéicas (enzimas e/ou receptores) essenciais a sua sobrevida ou

multiplicação. Ou ainda que passe a sintetizar proteínas anormais, às vezes tóxicas, e

enzimas não-funcionais. Também é importante comentar que tais fármacos podem

gerar mutações, tanto no parasita quanto no hospedeiro.

8.5. Antagonismo.

É quando o efeito farmacológico de 02 fármacos é menor que o efeito dos

fármacos isolados.

Existem 05 tipos de antagonismo: farmacológico, fisiológico, funcional, metabólico e

químico.

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8.5.1. Antagonismo Farmacológico:

Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este último reduz ou impede o

efeito do causado pelo primeiro (a nível do receptor), e pode ser de 02 tipos:

competitivo e não competitivo.

8.5.2. Antagonismo Fisiológico:

Ocorre entre 02 fármacos agonistas que tenham efeitos farmacológicos opostos

que se equilibram, e por isso, são denominados antagonistas verdadeiros.

Ex: - Insulina X Glucagon.

- Epinefrina X Acetilcolina.

8.5.3. Antagonismo Funcional:

Ocorre entre 02 fármacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema

enzimático, mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta

celular.

Ex: - Histamina e Isoprenalina (no músculo liso dos brônquios).

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8.5.4. Antagonismo Metabólico:

O antagonista é um análogo estrutural do metabólito normal da célula e inibe a

ação do metabólito normal competindo pelo mesmo receptor celular. Exemplo de

metabólitos: hormônios, minerais e vitaminas. O antagonista que é um metabólito

alterado, recebe o nome de antimetabólito, onde este pode ser de 02 tipos:

Antimetabólito Clássico: são os que apresentam nítida semelhança estrutural

com os metabólitos normais, e podem atuar como inibidores enzimáticos ou causar

síntese letal (morte celular).

Antimetabólito Não Clássico: são os que apresentam remota semelhança

estrutural com os metabólitos normais, e podem atuar sobre enzimas-alvo originais,

para impedir a formação do complexo enzima-substrato funcional.

8.5.5. Antagonismo Químico:

O antagonista interage quimicamente com o agonista inativando-o e

produzindo substâncias tóxicas ou pouco tóxicas.

Ex: - Cu++ e enzimas.

8.6. Agentes Quelantes.

Agentes quelantes são as substâncias que possuem a propriedade de combinar-

se com um íon metálico através da doação de pares de elétrons e assim formar

compostos anelares, ou quelatos, geralmente de 5 ou 6 membros.

Três são os principais empregos de agentes quelantes em Química

Farmacêutica:

1. Eliminação do microrganismo por quelação de metais essenciais a sua

sobrevida (oxina capaz de quelar o ferro);

2. Como antídotos (oxina e penicilamina), para retirada de metais

indesejáveis (íons metálicos) dos organismos vivos;

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3. Inibição de metais e enzimas metálicas para estudar suas funções em

meios biológicos.

8.7. Ação inespecífica de fármacos.

A ação dos fármacos estruturalmente inespecíficos, como alguns anestésicos

gerais, não decorre de sua interação com receptores específicos, mas resulta de suas

propriedades físico-químicas.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Química Farmacêutica. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p.

SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.

1450 p.

Prof. Antonio Távora

Muito bom, me ajudou bastante
ajudou de facto
Muito bom!!!!
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