Atualização sobre hemoglobina glicada (a1c) para avaliação do controleglicêmico e para o diagnóstico do diabetes:aspectos clínicos e laboratoriais, Notas de estudo de Enfermagem
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Atualização sobre hemoglobina glicada (a1c) para avaliação do controleglicêmico e para o diagnóstico do diabetes:aspectos clínicos e laboratoriais, Notas de estudo de Enfermagem

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A hemoglobina glicada, também denominada hemoglobina glicosilada ou glicohemoglobina, é conhecida ainda como HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C. Embora seja utilizada desde 1958 como uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos, a dosagem da A1C passou a ser cada vez mais empregada e aceita pela comunidade científica após 1993, depois de ter sido validada através dos dois estudos clínicos mais importantes sobre a avaliação do impacto do controle glicêmico sobre as complicações crônicas do diabetes: os estudos DCCT - Diabetes Control and Complications Trial (1993) e o UKPDS 2013 United Kingdom Prospective Diabetes Study (1998).
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P O S I C I O N A M E N T O O F I C I A L 3 ª E D I Ç Ã O

2 0 0 9

ATUALIZAÇÃO SOBRE HEMOGLOBINA GLICADA (A1C) PARA AVALIAÇÃO DO CONTROLE

GLICÊMICO E PARA O DIAGNÓSTICO DO DIABETES: ASPECTOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS

2

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

3

Prefácio

A hemoglobina glicada, também denominada hemoglobina glicosilada ou glicohemoglobina,

é conhecida ainda como HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C. Embora seja utili-

zada desde 1958 como uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico

em pacientes diabéticos, a dosagem da A1C passou a ser cada vez mais empregada e aceita

pela comunidade científica após 1993, depois de ter sido validada através dos dois estudos

clínicos mais importantes sobre a avaliação do impacto do controle glicêmico sobre as com-

plicações crônicas do diabetes: os estudos DCCT - Diabetes Control and Complications Trial

(1993) e o UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study (1998).

Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada como uma das prin-

cipais metas no controle do diabetes. Os dois estudos supramencionados indicaram que as

complicações crônicas começam a se desenvolver quando os níveis de A1C estão situados

permanentemente acima de 7%. Algumas sociedades médicas adotam, inclusive, metas te-

rapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.

O objetivo deste Posicionamento Oficial 2009 é o de promover uma atualização sobre o pa-

pel da hemoglobina glicada na avaliação do controle glicêmico e no diagnóstico do diabetes,

abordando aspectos clínicos e laboratoriais sobre esse importante recurso diagnóstico. Visa,

também, definir recomendações de padronização de métodos laboratoriais devidamente va-

lidados, bem como discutir os métodos alternativos que possam ser utilizados na prática

laboratorial diária para a avaliação desse importante parâmetro diagnóstico.

São Paulo, janeiro de 2009

Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada – A1C

4 RELAÇÃO DOS REPRESENTANTES DAS SOCIEDADES MÉDICAS PARTICIPANTES

Coordenação Editorial

DR. AUGUSTO PIMAZONI NETTO Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP. Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Centro de Diabetes do Hospital Alemão Oswaldo Cruz.

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

5

Editores Médicos

DR. ADAGMAR ANDRIOLO Professor Livre-Docente de Patologia Clínica / Medicina Laboratorial da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP – Consultor Médico do Fleury – Medicina e Saúde.

DR. FADLO FRAIGE FILHO Professor Titular de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Fundação ABC – Presidente da Federação Nacional das Associações e Entidades de Diabetes (FENAD) e da ANAD.

DR. MARCOS TAMBASCIA Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. Presidente do Departamento de Diabetes da SBEM e Ex-Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes.

DRA. MARÍLIA DE BRITO GOMES Professora Adjunta da Universidade Estadual do Rio de Janeiro. Atual Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes (2008-2009).

DR. MURILO MELO Médico Patologista Clínico. Professor-Assistente do Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Diretor de Comunicações da SBPC/ML. Diretor da World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM). Diretor de Patrimônio e Finanças da Associação Paulista de Medicina e Diretor Médico-Científico do Total Laboratórios.

DR. NAIRO MASSAKAZU SUMITA Professor Assistente Doutor da Disciplina de Patologia Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Diretor Técnico do Serviço de Bioquímica Clínica da Divisão de Laboratório Central do Hospital das Clínicas da FMUSP. Assessor Médico da área de Bioquímica Clínica do Fleury Medicina e Saúde.

DR. RUY LYRA Professor de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco. Atual Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.

DR. SAULO CAVALCANTI Professor Emérito da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais. Presidente do Departamento de Diabetes da SBEM. Vice-Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes.

6

ÍNDICE

PARTE 1

ASPECTOS CLÍNICOS

1. Conceito de hemoglobina glicada

2. Implicações clínicas dos níveis

elevados de hemoglobina glicada

3. Testes diagnósticos baseados na glicação de proteínas

4. Correlação entre o nível de A1C e os níveis

médios de glicose sanguínea

5. O impacto das glicemias mais recentes é maior do

que o das “mais antigas” sobre os níveis de A1C

6. Frequência recomendada para a realização

dos testes de A1C

7. Níveis recomendados de A1C em populações especiais

8. Tempo para o retorno ao normal dos níveis de

A1C depois da normalização dos níveis de glicose

sanguínea mediante tratamento adequado

9. A meta de <7% de A1C é aplicável a alguns métodos

laboratoriais, mas não a todos os métodos disponíveis

10. A hemoglobina glicada como teste

de rastreio para o diabetes

11. Implicações clínicas na interpretação

dos resultados do teste de A1C

Referências bibliográficas - Aspectos Clínicos da A1C

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

7

PARTE 2:

ASPECTOS LABORATORIAIS

1. O papel do laboratório de patologia clínica na

determinação da hemoglobina glicada

2. O que é hemoglobina glicada ou A1C?

3. O processo de formação

4. As nomenclaturas adotadas por este

Posicionamento Oficial

5. Análise laboratorial

• Fase pré-analítica

• Fase analítica

• Fase pós-analítica

6. Tendências

Referências bibliográficas - Aspectos Clínicos da A1C

8

PARTE 1 ASPECTOS CLÍNICOS

1. CONCEITO DE HEMOGLOBINA GLICADA

O termo genérico “hemoglobina glicada” refere-se a um conjunto de

substâncias formadas com base em reações entre a hemoglobina A

(HbA) e alguns açúcares. O termo “hemoglobina glicosilada” tem sido

erroneamente utilizado como sinônimo de hemoglobina glicada. O pro-

cesso de “glicação” de proteínas envolve uma ligação não enzimática

e permanente com açúcares redutores como a glicose, ao contrário

do processo de “glicosilação”, que envolve uma ligação enzimática e

instável [1].

Figura 1. Moléculas de glicose ligadas à molécula de hemoglobina, formando a hemoglobina glicada (A1C).

A HbA é a forma principal e nativa da hemoglobina, sendo que a HbA0

é o principal componente da HbA. Na prática, esta corresponde à cha-

mada fração não glicada da HbA. Por outro lado, a HbA1 total cor-

responde a formas de HbA carregadas mais negativamente devido à

adição de glicose e outros carboidratos.

Existem vários subtipos de HbA1 cromatograficamente distintos, tais

como HbA1a1, HbA1a2, HbA1b e HbA1c. Desses todos, a fração HbA1c,

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

9

Hiperglicemia Persistente

Complicações Diabéticas

• Polineuropatia • Retinopatia diabética • Insuficiência Renal • Hipercoagulabilidade • Catarata • Hipertensão

• Infarto do miocárdio • Acidente vascular cerebral • Doença vascular periférica • Amputações • Perfusão placentária diminuída na gravidez

Sorbitol Glicação desubstâncias Hiperosmolaridade

ou apenas A1C, é a que se refere à hemoglobina glicada propriamente

dita, cujo terminal valina da cadeia beta está ligado à glicose por meio

de uma ligação estável e irreversível.

No decorrer dos anos ou das décadas, a hiperglicemia prolongada pro-

move o desenvolvimento de lesões orgânicas extensas e irreversíveis,

afetando os olhos, os rins, os nervos, os vasos grandes e pequenos,

assim como a coagulação sanguínea. Os níveis de glicose sanguínea

persistentemente elevados são tóxicos ao organismo por três meca-

nismos diferentes: mediante a promoção da glicação de proteínas,

pela hiperosmolaridade e pelo aumento dos níveis de sorbitol dentro

da célula, conforme apresentado na ilustração abaixo [3].

Figura 2. As diferentes frações da hemoglobina.

Figura 3. Mecanismos de desenvolvimento das complicações crônicas do diabetes (Adaptado de Referência 2).

Hemoglobina Hb

Hba1c é a única fração que deve ser usada como

um índice de glicemia média e como uma medida do risco de complicações.

Hb 0 Hemoglobina não glicada

HbA1a HbA1b HbA1c

Hb 1 Hemoglobina glicada

10

2. IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DOS NÍVEIS

ELEVADOS DE HEMOGLOBINA GLICADA

A A1C é um componente menor da hemoglobina, sendo encontrada em

indivíduos adultos não diabéticos em uma proporção de 1% a 4% dos

indivíduos normais. Na prática, os valores normais de referência vão

de 4% a 6%. Níveis de A1C acima de 7% estão associados a um risco

progressivamente maior de complicações crônicas. Por isso, o conceito

atual de tratamento do diabetes define a meta de 7% (ou de 6,5%, de

acordo com algumas sociedades médicas) como limite superior acima

Figura 4. A1C e risco relativo de complicações microvasculares: DCCT [3]

Figura 5. A1C e risco relativo de complicações micro e macrovasculares: UKPDS [4](5)

A1C e risco relativo de complicações microvasculares: DCCT

DCCT, Diabetes Control and Complicatione Trial. 1. Adaptado de Skyler JB. Endocrinol Metad Clin North Am. 1996;25:243-254 2. DCCT. N Engl Med. 1993;329:977-966 3. DCCT Diabets. 1995;44:968-983

20

15

15

11

9

7

5

3

1

A1C (%)

R is

co R

el at

iv o

6 7 8 9 10 11 12

Retinopatia

Nefropatia

Neuropatia

Microalbuminúria

Correlação entre a1c e o risco de compilações: UKPDS

DM Tipo 2

UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study: IM, infarto do miocárdio:

DVP, doença vascular periférica.

Straton IM et al. Br Med J. 2000;321;405-412.

Redução no risco de complicações para cada 1% de redução da A1c média 50

40

30

20

10

0

R ed

u çã

o d

e R

is co

( %

)

Microvascular

37

21 21 14

43

Qualquer desfecho relacionado ao diabetes

Óbito relacionado ao

diabetes

IM fatal e não-fatal

Amputação ou óbito por DVP

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

11

do qual está indicada a revisão do esquema terapêutico em vigor. As fi-

guras 4 e 5 mostram o impacto do mau controle glicêmico sobre o risco

relativo de complicações microvasculares no estudo DCCT e do risco de

complicações micro e macrovasculares no estudo UKPDS [3,4].

3. TESTES DIAGNÓSTICOS BASEADOS

NA GLICAÇÃO DE PROTEÍNAS

O processo de glicação de proteínas não se restringe apenas à ligação

da glicose com a hemoglobina, formando a hemoglobina glicada. Muito

pelo contrário, esse processo estende-se, praticamente, a muitas das

proteínas do organismo, contribuindo para a geração dos chamados

produtos finais da glicação avançada (Advanced Glycation End pro-

ducts = AGEs), os quais desempenham importante papel no aumento

do risco das complicações crônicas do diabetes.

Do ponto de vista de recursos laboratoriais de avaliação do controle

da glicemia, a glicação da albumina é outro processo decorrente da

glicação das proteínas, gerando a chamada “albumina glicada”, analito

considerado como melhor marcador do controle glicêmico do que a

A1C, uma vez que a glicação da albumina não é afetada pela alteração

no tempo de sobrevida das hemácias, como acontece no teste de A1C,

o qual pode ser profundamente influenciado pela presença de proces-

sos hemolíticos e de hemoglobinas anormais. Alguns autores conside-

ram que o uso da albumina glicada está especialmente indicado em

pacientes com diabetes submetidos à hemodiálise. Entretanto, deve-

se ressaltar que os níveis ideais de albumina glicada ainda não foram

definitivamente estabelecidos e que os resultados desse teste podem

ser influenciados pela presença de proteinúria maciça, doença intesti-

nal perdedora de proteínas ou pelo tratamento com diálise peritoneal

[5]. O teste de albumina glicada reflete a média dos níveis glicêmicos

das últimas duas a três semanas, enquanto que o teste de A1C reflete

a média dos níveis glicêmicos dos últimos dois a quatro meses. Não é

um teste regularmente disponível na prática laboratorial diária.

12

O teste da frutosamina também tem, como base, a glicação de pro-

teínas, sendo resultante da interação da glicose plasmática e a lisina,

presente na molécula de albumina e de outras proteínas. É mais comu-

mente utilizado do que o teste de albumina glicada, muito embora não

seja facilmente disponível na prática laboratorial diária. Como a albu-

mina, maior componente da frutosamina, tem meia-vida curta, cerca

de 2 a 3 semanas, o teste da frutosamina reflete o controle glicêmico

de curto prazo. A utilidade clínica do teste de frutosamina não está

bem estabelecida, sendo esse recurso, geralmente, recomendado em si-

tuações nas quais o teste de A1C apresente algum problema. Além disso,

não há estudos demonstrando a utilidade do teste como marcador do

desenvolvimento de complicações relacionadas ao diabetes [6].

4. CORRELAÇÃO ENTRE O NÍVEL DE A1C E OS

NÍVEIS MÉDIOS DE GLICOSE SANGUÍNEA

O estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [3](4) forne-

ceu a validação inicial da A1C como uma ferramenta de prognóstico

para as complicações crônicas e, também, uma padronização do mé-

todo laboratorial. Com base nos estudos DCCT e UKPDS (United King-

dom Prospective Diabetes Study) [4](5), estabeleceu-se que os níveis

de A1C acima de 7% estão associados com risco maior de complica-

ções crônicas. Por esta razão, o conceito de tratamento por objetivos

define 7% como o limite superior do valor aceitável para um paciente

Tabela 1. Correspondência entre níveis de A1C E níveis médios de glicemia (mg/dL).

Nível de A1C % Estudo DCCT Estudo ADAG

4

5

6

6,5 Meta - SBD

7 Meta - ADA

8

9

10

11

12

65

100

135

152

170

205

240

275

310

345

70

98

126

140

154

182

211

239

267

295

Natahan, DM et al. Translating the A1C Assay into Estimated Average Glucose Values. Diabetes Care 31:1-6, 2008.

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

13

com diabetes bem controlado. Mais recentemente, a Sociedade Bra-

sileira de Diabetes estabeleceu a meta mais rígida de A1C menor que

6,5% para caracterização do bom controle glicêmico[7].

Em agosto de 2008, foi publicado um trabalho de revisão dos valores

de correspondência entre níveis de A1C e respectivos níveis de glice-

mia, com base nos achados do estudo ADAG (A1c-Derived Average Glu-

cose Study Group), revisando os valores inicialmente indicados pelo

estudo DCCT [8], conforme mostra a tabela 1.

Com base nos resultados do estudo ADAG, a American Diabetes As-

sociation (ADA), a European Association for the Study of Diabetes

(EASD) e a International Diabetes Federation (IDF) lançaram, em ju-

nho de 2008, uma intensa campanha de divulgação do novo conceito

de Glicemia Média Estimada como uma nova forma de expressão de

resultados em mg/dL para substituir a expressão usual de resultados

em termos de percentual de hemoglobina glicada atualmente utilizada

[8]. Para facilitar os cálculos de conversão de níveis de A1C para níveis

de Glicemia Média Estimada ou desta para valores correspondentes de

A1C, a ADA disponibiliza uma calculadora automática no seguinte link:

http://professional.diabetes.org/glucosecalculator.aspx.

IMPORTANTE

Estudos clínicos publicados em 2008 mostraram que a variabilida-

de glicêmica, caracterizada pela amplitude de variação dos níveis

glicêmicos nos diversos horários do dia, constitui-se em um fator

de risco isolado e independente dos níveis médios de glicemia em

termos de potencial de risco para a função endotelial, favorecen-

do as complicações cardiovasculares no paciente diabético [9,10].

Como a A1C reflete apenas o nível médio da glicemia nos últimos 2

a 4 meses, há necessidade de se avaliar, também, o aspecto da va-

riabilidade glicêmica dos dados de glicemia. Os fabricantes de mo-

nitores de glicemia oferecem recursos informatizados para a análi-

se dos resultados das glicemias, fornecendo os valores da glicemia

média do período e do desvio padrão da amostra.

14

5. O IMPACTO DAS GLICEMIAS MAIS RECENTES É MAIOR

DO QUE O DAS “MAIS ANTIGAS” SOBRE OS NÍVEIS DE A1C

Tradicionalmente, a A1C tem sido considerada como representativa da

média ponderada global das glicemias médias diárias (incluindo glice-

mias de jejum e pós-prandial) durante os últimos 2 a 3 meses.

Na verdade, a glicação da hemoglobina ocorre ao longo de todo o pe-

ríodo de vida do glóbulo vermelho, que é de, aproximadamente, 120

dias. Porém, dentro destes 120 dias, a glicemia recente é a que mais

influencia o valor da A1C.

De fato, os modelos teóricos e os estudos clínicos sugerem que um

paciente em controle estável apresentará 50% de sua A1C formada

no mês precedente ao exame, 25% no mês anterior a este e os 25%

remanescentes no terceiro ou quarto meses antes do exame [11].

Tabela 2. impacto das glicemias mais recentes versus as “mais antigas” sobre os níveis de A1C.

O impacto de qualquer variação significativa (em sentido ascendente

ou descendente) na glicemia média será “diluído” dentro de três ou

quatro meses, em termos de níveis de A1C. A glicemia mais recente

causará o maior impacto nos níveis de A1C.

6. FREQUÊNCIA RECOMENDADA PARA

A REALIZAÇÃO DOS TESTES DE A1C

A quantidade de glicose ligada à hemoglobina é diretamente propor-

cional à concentração média de glicose no sangue. Uma vez que os

eritrócitos têm um tempo de vida de, aproximadamente, 120 dias, a

medida da quantidade de glicose ligada à hemoglobina pode fornecer

1 mês antes 2 meses antes 3 meses antes 4 meses antes

Adaptada de referência 11.

Data da coleta de sangue para o teste de A1C

50% 25% 25%

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

15

uma avaliação do controle glicêmico médio no período de 90 a 120

dias antes do exame.

Em virtude dos resultados do exame fornecerem informação retrospec-

tiva sobre dois a quatro meses precedentes, a realização de um teste

de A1C, a cada três meses, fornecerá dados que expressam a glicose

sanguínea média no passado recente (2 a 4 meses antes do exame).

Os exames de A1C devem ser realizados regularmente em todos os pa-

cientes com diabetes. Primeiramente, para documentar o grau de con-

trole glicêmico em sua avaliação inicial e, subsequentemente, como

parte do atendimento contínuo do paciente.

FREQUÊNCIA RECOMENDADA DOS TESTES DE A1C

Os testes de A1C devem ser realizados, pelo menos, duas vezes

ao ano para todos os pacientes diabéticos e quatro vezes por ano

(a cada 3 meses) para pacientes que se submeterem a alterações

do esquema terapêutico ou que não estejam atingindo os objetivos

recomendados com o tratamento vigente [12].

7. NÍVEIS RECOMENDADOS DE A1C

EM POPULAÇÕES ESPECIAIS

Em crianças e adolescentes [12]

As metas ideais para a A1C em crianças e adolescentes ainda não estão

rigidamente determinadas, diferentemente do que ocorre com os indi-

víduos adultos. Com o aumento da prevalência do diabetes nos jovens

e o uso crescente da concentração de A1C como indicador do controle

da glicemia, é importante o desenvolvimento de níveis de referência e

padrões de bom controle para essa faixa etária.

No estabelecimento dos objetivos para um bom controle glicêmico nas crian-

ças e adolescentes, os principais aspectos que devem ser considerados são:

16

• Crescimento e desenvolvimento adequados.

• Baixo risco de hipoglicemia (principalmente em crianças com

menos de 8 anos de idade, quando o desenvolvimento neuroló-

gico ainda não está completo).

• O nível de controle glicêmico na faixa pré-puberal também é

importante para prevenir o desenvolvimento futuro de compli-

cações crônicas do diabetes.

• Durante a puberdade, há um aumento dos níveis de A1C.

A frequência de testes de A1C na infância e na adolescência vai de-

pender das disponibilidades locais e do nível de controle alcançado,

podendo variar de 2 a 4 por ano. É aconselhável que se tenha, pelo

menos, uma avaliação de A1C por ano.

A American Diabetes Association recomenda que as metas de A1C se-

jam definidas, também, em função dos níveis de glicemia pré-prandial,

como mostra a tabela 3.

Tabela 3. metas de a1C e de níveis glicêmicos para crianças e adolescentes – American Diabetes Association – 2008 [12].

Em diabéticos idosos [13]

Nos pacientes idosos, o alvo da A1C deve ser individualizado. Os ido-

sos em boas condições clínicas e que apresentam complicações mi-

Pré-prandial Ao deitar Comentários Meta de A1C (%)

Idade (anos)

Metas de glicemia (mg/dL)

0 - 6

6 - 12

13 - 19

Entre 7,5 e 8,5

< 8

< 7,5

100 - 180

90 - 180

90 - 130

110 - 200

100 - 180

90 - 150

• Alto risco e alta vulnerabilidade a hipoglicemias.

• Risco de hipoglicemia e risco relativamente baixo de complicações antes da puberdade

• Risco de hipoglicemia grave.

• Problemas psicológicos e de desenvolvimento.

• Meta de < 7% é razoável se puder ser atingida sem risco de hipoglicemias importantes.

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

17

crovasculares são os que, provavelmente, mais se beneficiariam de

um controle glicêmico intensivo. No entanto, os riscos de um controle

glicêmico intensivo, incluindo hipoglicemia, tratamentos concomitan-

tes múltiplos, interações entre as drogas e os seus efeitos colaterais

devem ser considerados na equação do risco-benefício.

Nos adultos idosos já fragilizados, indivíduos com esperança de vida

limitada e outros nos quais os riscos do controle glicêmico intensivo

são maiores do que os benefícios potenciais, um nível de A1C de 8%

pode ser mais apropriado.

Em gestantes com diabetes [12,14]

Gestantes com diabetes apresentam risco aumentado de aborto espon-

tâneo e de má formação congênita fetal. A magnitude destes riscos

depende, principalmente, do grau de controle metabólico do diabetes

no período pré-concepcional e no 1º trimestre da gestação. A mulher

diabética que pretende engravidar deve ser encorajada a atingir o me-

lhor controle metabólico possível antes e durante a gestação. Os níveis

de A1C recomendados para minimizar tais riscos também são os meno-

res possíveis, não devendo ultrapassar o limite de 1% acima do valor

normal do método. Durante a gestação, a A1C não deve ser usada como

parâmetro de avaliação para eventuais alterações da conduta terapêu-

tica devido ao longo período necessário para que os níveis glicêmicos

alterados possam se refletir nos níveis de A1C observados. Durante a

gravidez, é muito mais importante o controle rígido dos níveis de glice-

mias de jejum e pós-prandiais do que os dos níveis de A1C.

8. TEMPO PARA O RETORNO AO NORMAL DOS NÍVEIS DE

A1C DEPOIS DA NORMALIZAÇÃO DOS NÍVEIS DE GLICOSE

SANGUÍNEA MEDIANTE TRATAMENTO ADEQUADO

Os níveis de A1C não retornam ao normal imediatamente após a nor-

malização dos níveis de glicose sanguínea, demorando de 8 a 10 se-

18

manas, aproximadamente, para serem totalmente normalizados [11],

como mostra a figura 6.

Isto significa que, para a avaliação da eficácia do tratamento, os níveis

de A1C deverão ser avaliados somente após um a dois meses depois do

início ou da modificação da terapia. Antes disto, os níveis de A1C não

refletirão o verdadeiro efeito da mudança recente do tratamento, o qual

poderá ser verificado através da avaliação dos níveis de glicose sanguí-

nea, a qual reage mais rapidamente ao início ou à alteração da terapia.

9. A META DE <7% DE A1C É APLICÁVEL A

ALGUNS MÉTODOS LABORATORIAIS, MAS

NÃO A TODOS OS MÉTODOS DISPONÍVEIS

Esta é uma questão muito importante: na realidade, a meta de se atin-

gir um nível <7% foi validada para o método utilizado no DCCT, base-

ado em diferenças na carga iônica (HPLC = “High Performance Liquid

Chromatography” representado em português pela sigla CLAE = Cro-

matografia Líquida de Alta Eficiência).

Com intuito de se evitar problemas na interpretação dos níveis de A1C

obtidos pelos diversos métodos laboratoriais, foi criado um projeto es-

pecial: o National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP),

disponível no link http://www.ngsp.org/prog/index.html. Este pro-

grama promove a padronização das determinações do teste de A1C,

Figura 6. Taxa de redução de A1C em pacientes bem controlados com tratamento adequado - Adaptado de referência 11

13

12

11

10

9

8

7

6

5

0 2 4

Semanas

N ív

el d

e A

1c (

% )

6 8 10 12

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

19

em relação ao método utilizado no DCCT. Ao acessar o link, escolha a

opção “Certified Methods/Labs UPDATED 11/08”. Nesta opção, estão

disponíveis a lista de métodos certificados pelo NGSP (opção: List of

NGSP Certified Methods) e a lista de laboratórios clínicos também cer-

tificados pelo NGSP (opção: List of NGSP Certified Laboratories).

MÉTODOS LABORATORIAIS PARA DETERMINAÇÃO DA A1C

Recomenda-se que os laboratórios clínicos utilizem, preferencial-

mente, os métodos de ensaio certificados pelo National Glycohe-

moglobin Standardization Program (NGSP) com rastreabilidade de

desempenho analítico ao método utilizado no DCCT. Além disso, os

laboratórios que dosam a A1C devem participar de programas de

ensaios de proficiência implementados por entidades oficiais de pa-

tologia clínica e medicina laboratorial.

10. A HEMOGLOBINA GLICADA COMO TESTE

DE RASTREIO PARA O DIABETES

Recentemente, tem-se cogitado em utilizar a hemoglobina glicada

como teste de rastreio ou mesmo de diagnóstico para o diabetes como

um possível substituto do teste de glicemia de jejum e do teste oral de

tolerância à glicose (TOTG). Entretanto, os estudos têm demonstrado

que a limitação dessa proposta não está relacionada ao fato de que va-

lores altos de A1C indiquem a presença de diabetes, mas sim ao fato de

que um resultado “normal” não exclui a doença. Em outras palavras,

a utilização da A1C no rastreio ou no diagnóstico do diabetes seria

uma opção diagnóstica com especificidade, porém, sem sensibilidade

[15,16].

Em função dessa restrição, aventou-se a possibilidade da utilização

do teste de A1C como complemento da glicemia de jejum, seja para

o diagnóstico do diabetes ou para o rastreio dos pacientes que, efe-

tivamente, necessitariam do TOTG para confirmação do diagnóstico.

Se utilizado desta maneira, a especificidade de um valor aumentado

de A1C estaria sendo aplicada a uma população já com alto risco de

20

apresentar intolerância à glicose em função de uma glicemia de jejum

limítrofe da anormalidade [15,16].

Outro aspecto a ser considerado é o custo de realização do teste de

A1C, que ainda é incompatível com sua utilização como teste de ras-

treio, do ponto de vista de economia da saúde.

O diagnóstico do diabetes deve obedecer às diretrizes recomendadas,

as quais são definidas pelas diversas sociedades de diabetes ao redor

do mundo. Existem regras muito específicas para a interpretação dos

níveis glicêmicos, visando diagnosticar-se o diabetes e outras condi-

ções relacionadas, tais como o pré-diabetes.

Portanto, a avaliação dos níveis glicêmicos em condições específicas é o

único método validado para o diagnóstico do diabetes. Os níveis de A1C ain-

da não foram validados para o propósito de diagnóstico desta condição.

É claro que um indivíduo que apresente níveis de A1C de 10% ou 11%,

possivelmente, será um diabético. Mas, mesmo neste caso, para se

efetuar o diagnóstico definitivo de diabetes, deverão ser seguidas as

diretrizes recomendadas, com base nos níveis glicêmicos.

11- IMPLICAÇÕES CLÍNICAS NA INTERPRETAÇÃO

DOS RESULTADOS DO TESTE DE A1C

Tendo em vista a variabilidade dos métodos laboratoriais disponíveis

e, consequentemente, a ampla faixa de variação de “valores normais”,

é absolutamente fundamental que o médico clínico tenha uma noção

inteligente dos aspectos laboratoriais do teste de A1C. Somente assim

ele poderá esclarecer suas dúvidas junto ao laboratório clínico e, des-

ta forma, acompanhar adequadamente e interpretar corretamente os

resultados dos testes de A1C.

Com alguma frequência, os resultados do teste de A1C podem não estar

compatíveis com a condição clínica do paciente e/ou com os níveis efe-

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

21

tivos de glicemia que o paciente apresenta nos diversos horários do dia.

A tabela 4 resume as principais condições clínicas que podem interferir

no resultado do teste de A1C, dificultando sua correta utilização.

IMPORTANTE

Para maiores detalhes sobre os métodos e as técnicas laboratoriais

disponíveis, favor consultar a parte 2 deste Posicionamento Oficial

2009, que trata dos aspectos laboratoriais da A1C.

Tabela 4. Principais condições clínicas que podem interferir no resultado do teste de A1C.

Condições que promovem redução do valor real da A1C em função da diminuição do número de eritrócitos, dos níveis de hemoglobina e do hematócrito:

Condições que promovem aumento do valor real da A1C

• Anemias hemolíticas de diferentes

etiologias

• Hemoglobinopatias (podem

resultar em valores falsamente

elevados ou diminuídos, conforme a

metodologia aplicada)

• Comprometimento da medula

óssea por radiação, toxinas, fibrose,

tumores.

• Deficiência nutricionais de ácido

fólico, vitaminas B6 e B12

• Condições que promovem aumento

do número de glóbulos vermelhos

e/ou do valor do hematócrito.

• Hipertiroidismo

• Queimaduras graves, com perda

de líquido protéico. Leucemia

• Mieloma múltiplo

• Deficiência de eritropoietina

secundária a comprometimento

renal

• Intoxicação por chumbo

• Presença de grandes

quantidades de vitamina C e E

pode inibir a glicação da

hemoglobina.

• Presença de hemoglobina

carbamilada (hemoglobina

quimicamente modificada e

resultante da ligação da uréia à

hemoglobina) ocorrendo em

pacientes com insuficiência renal.

• Deficiência nutricional de ferro

pode provocar aumento significativo

(>2%) nos níveis de A1C.

• Presença de hemoglobina

acetilada (hemoglobina

quimicamente modificada e

resultante da ligação do salicilato

com a hemoglobina) ocorrendo em

pacientes em uso de doses

elevadas de ácido acetilsalicílico.

• Condições que promovem

aumento do número de glóbulos

vermelhos e/ou do valor do

hematócrito.

22

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ASPECTOS CLÍNICOS DA A1C

1- Ulrich P. and Cerami A. Protein Glucation, Diabetes, and Aging. Re-

cent Progress in Hormone Research 2001;56:1-22.

2- Lang F. Hormones - Late Complications of Prolonged Hyperglyce-

mia (Diabetes Mellitus) – In: Silbernagl, S. and Lang, F.; Color Atlas of

Pathophysiology. New York, Thieme Stuttgart, 2000. p. 291.

3- DCCT Research Group. Diabetes Control and Complications Trial

(DCCT). The effect of intensive treatment of intensive treatment of

diabetes on the development and progression of long-term compli-

cations in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;

329:977-986.

4- UK Prospective Diabetes Study Group: intensive blood glucose con-

trol with sulphonylureas or insulin compared with conventional treat-

ment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet

1998; 352:837-853.

5- Abe M. and Matsumoto K. Glycated Hemoglobin or Glycated Albu-

min for Assessment of Glycemic Control in Hemodialysis Patients With

Diabetes? Nat Clin Pract Nephrol 2008;4:482-483. Disponível em:

http://www.medscape.com/viewarticle/580573. Acesso em: 21 de no-

vembro de 2008.

6- American Diabetes Association. Fructosamine Test. Disponí-

vel em: http://professional.diabetes.org/Disease_Backgrounder.

aspx?TYP=6&MID=262. Acesso em: 21 de novembro de 2008.

7- Pimazoni Netto A., Wajchenberg B.L., Eliaschewitz F.G. e colabora-

dores. Novas Diretrizes da SBD para o Controle Glicêmico do Diabetes

Tipo 2 – Posicionamento Oficial SBD nº 4. Revista Brasileira de Medici-

na. Suplemento Especial nº 4, setembro de 2007.

8- Nathan D.M. et al. Translating the A1C Assay Into Estimated Average

Glucose Values. Diabetes Care 2008;31:1-16.

9- Ceriello A. et al. Oscillating Glucose Is More Deleterious to Endothe-

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

23

lial Function and Oxidative Stress Than Mean Glucose in Normal and

Type 2 Diabetic Patients. Diabetes 2008;57:1349-54.

10- Monnier L. and Colette C. Glycemic Variability. Should We And Can

We Prevent It? Diabetes Care 2008;31 (Suppl. 2):S150-4.

11- Chandalia H.B. and Krishnaswamy P.R. Glycated Hemoglobin – Cur-

rent Science 2002; (83)12:1522-1532.

12- American Diabetes Association: Standards of Medical Care In Dia-

betes – 2008. Diabetes Care 2008;31 (Suppl. 1):S12-S54.

13- California Healthcare Foundation / American Geriatrics Society Pa-

nel on Improving Care for Elders with Diabetes. Guidelines for Impro-

ving the Care of the Older Person with Diabetes Mellitus. Journal of

the American Geriatrics Society 2003; 51(Suppl):S265-S279.

14- The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.

Pregnancy outcomes in the diabetes control and complications trial.

Am J Obstet Gynecol 1996;174:134353.

15- Kilpatrick E.S. Haemoglobin A1c In The Diagnosis And Monitoring

Of Diabetes Mellitus. J. Clin. Pathol. 2008;61:977-982.

16- Lee T.J. and Safranek S. A1C Testing in the Diagnosis of Diabetes

Mellitus. Disponível em: http://www.aafp.org/afp/20060701/fpin.html.

Acesso em 21 de novembro de 2008.

24

PARTE 2

ASPECTOS LABORATORIAIS Recomendações para a determinação da hemoglobina glicada

1. O PAPEL DO LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA

NA DETERMINAÇÃO DA HEMOGLOBINA GLICADA

A Patologia Clínica, também denominada Medicina Laboratorial, é uma

especialidade médica que visa otimizar a integração clínico-laborato-

rial. Os patologistas clínicos são médicos capacitados a oferecer aos

demais profissionais da saúde mais do que um simples laudo de exame

laboratorial, mas, também, uma consultoria completa, desde questões

de ordem técnica até a interpretação do resultado.

O exame laboratorial é um importante instrumento de auxílio ao racio-

cínio clínico e para a definição da conduta terapêutica, constituindo-se

em indicador sensível e objetivo do estado da saúde do paciente. Desta

forma, o resultado de um exame laboratorial é uma informação com-

plementar que auxilia na definição do diagnóstico, particularmente,

quando este não pode ser esclarecido exclusivamente pelos dados de

história clínica e exame físico. Como consequência, os exames labo-

ratoriais são responsáveis por 60% a 70% das decisões médicas [1].

O elevado grau de confiabilidade dos exames de laboratório pode ser

creditado, em parte, ao processo de evolução dos métodos laborato-

riais e, também, pela incorporação de novas tecnologias, como, por

exemplo, os analisadores totalmente automatizados, os quais possibi-

litaram a obtenção de resultados com elevado grau de exatidão, repro-

dutibilidade e rapidez.

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

25

Para que um método laboratorial tenha utilidade clínica, este deve pre-

encher alguns requisitos básicos que garantam a confiabilidade dos

resultados obtidos em amostras de pacientes. São estes, a exatidão, a

precisão, a sensibilidade e a especificidade.

A exatidão diz respeito à capacidade do método em apresentar resul-

tados próximos do valor verdadeiro. A avaliação do grau de exatidão

de um método em uso no laboratório pode ser feita através de um

ensaio de comparação interlaboratorial, por um programa de ensaio

de proficiência. Este sistema de controle da qualidade interlaborato-

rial consiste na comparação de resultados observados em uma mesma

amostra biológica, analisada simultaneamente por diversos laborató-

rios, utilizando a mesma metodologia. A avaliação é realizada pelo va-

lor médio de consenso de todos os participantes que utilizam a mesma

metodologia. Os laboratórios que conseguem obter um resultado igual

ou muito próximo àqueles obtidos pela grande maioria dos participan-

tes possuem um sistema analítico com nível de exatidão adequado e

comparável aos demais laboratórios. Atualmente, boa parte dos labo-

ratórios clínicos no Brasil participa de pelo menos um programa nacio-

nal ou internacional de ensaio de proficiência. Como exemplos, pode-

mos citar o Programa de Excelência para Laboratórios Clínicos (PELM)

da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica / Medicina Laboratorial

(SBPC/ML), e o programa do College of American Pathologists (CAP),

dos Estados Unidos.

A precisão revela a capacidade do método de, em determinações re-

petidas em uma mesma amostra, fornecer resultados próximos entre

si. O grau de reprodutibilidade de um método é avaliado pelo controle

interno da qualidade. Neste caso, o laboratório executa, diariamente, a

análise de amostras controle, de valores conhecidos e dosadas, simul-

taneamente, com as amostras dos pacientes. Os valores observados

não apresentarão, necessariamente, o mesmo valor numérico no de-

correr dos dias, porém devem apresentar resultados muito próximos

entre si, garantindo que o sistema analítico está mantendo um bom

nível de reprodutibilidade dia após dia.

26

A sensibilidade de uma prova refere-se à probabilidade de que um re-

sultado seja alterado na presença da doença, isto é, a porcentagem

de resultados obtidos com a realização da prova, em uma população

constituída apenas de indivíduos afetados da doença para a qual o

teste deve ser aplicado.

A especificidade de uma prova refere-se à probabilidade de que um

resultado esteja dentro do intervalo de referência na ausência de do-

ença, isto é, a percentagem de resultados negativos obtidos com a

realização da prova, em uma população constituída de indivíduos que

não têm a doença para a qual o teste de ser aplicado.

Outro conceito importante diz respeito aos valores preditivos positivo

e negativo de um teste. O valor preditivo positivo é definido como sen-

do a probabilidade de que um resultado positivo seja verdadeiro, ou

seja, represente a presença da doença. Já o valor preditivo negativo

refere-se à probabilidade de que um resultado negativo também seja

verdadeiro, significando ausência de doença.

A história clínica e o exame físico permitem uma estimativa da proba-

bilidade de existência de determinada doença antes da realização de

um teste diagnóstico, a chamada Probabilidade Pré-Teste. Utilizando

nomogramas, como o existente no “site” de internet da Società Italia-

na Medicina di Laboratório (www.simel.it), é possível calcular como o

resultado de um teste diagnóstico, com características particulares de

razão de chance (“Likelihood ratio”), afeta a Probabilidade Pré-Teste

e permite uma avaliação da Probabilidade Pós-Teste. A abordagem de

Medicina Laboratorial Baseada em Evidências foi adotada pela SBPC/

ML que traduziu a ferramenta italiana para a língua portuguesa.

A evolução do conhecimento médico obriga o desenvolvimento de no-

vas metodologias e a introdução de novos parâmetros laboratoriais.

Neste contexto, o laboratório de Patologia Clínica busca incorporar no-

vos parâmetros ao menu de exames, atendendo à demanda das novas

descobertas médicas.

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

27

2. O QUE É HEMOGLOBINA GLICADA OU A1C?

O termo genérico “Hemoglobina Glicada” ou A1C se refere a um con-

junto de substâncias formadas a partir de reações entre a Hemoglobi-

na A (HbA) e alguns açúcares.

Os componentes glicados da hemoglobina são reconhecidos porque

alguns deles apresentam diferenças de carga elétrica (menos cargas

positivas em pH neutro) e migram mais rapidamente que a HbA não-

glicada em um campo elétrico. Foram, inicialmente, chamados de “he-

moglobinas rápidas”. A mais importante dessas hemoglobinas rápi-

das, no que concerne ao diabetes, é a fração A1C (HbA1c), na qual há

um resíduo de glicose ligado ao terminal NH2 (resíduo de valina) de

uma ou de ambas as cadeias beta da HbA. Dependendo do método

de análise laboratorial, a A1C corresponde a cerca de 3 a 6% da HbA1

total em pessoas normais, alcançando até 20% ou mais em diabéticos

mal-controlados [2,3].

3. O PROCESSO DE FORMAÇÃO

A ligação entre a HbA e a glicose é um tipo de glicação não-enzimáti-

ca, contínua, lenta e irreversível. Entretanto, a primeira fase da reação

entre a glicose e a hemoglobina é reversível e origina um composto in-

termediário denominado pré-A1C, HbA1c lábil ou instável, aldimina ou,

ainda, base de Schiff. A segunda fase resulta em um composto estável

tipo cetoamina, não mais dissociável, agora denominado de HbA1c ou,

simplesmente, A1C [3].

A hemácia é livremente permeável à molécula de glicose, sendo que a

hemoglobina fica, praticamente, exposta às mesmas concentrações da

glicose plasmática. A hemoglobina glicada se acumula dentro das hemá-

cias, apresentando, portanto, uma meia-vida dependente da delas [3].

28

4. AS NOMENCLATURAS ADOTADAS POR

ESTE POSICIONAMENTO OFICIAL

Os termos “hemoglobina glicada” ou “A1C” são os recomendados por

esse posicionamento, mas há uma variedade de termos usados no con-

texto do estudo da glicação da hemoglobina e que podem ou não ter

os mesmos significados. Os mais comumente vistos são: hemoglobina

glicosilada, hemoglobina glucosilada, glicohemoglobina, fração rápida

da hemoglobina, HbA1c, A1c e A1C, entre outros [3]. Chamamos a aten-

ção ao fato de que a denominação mais adequada e bioquimicamente

correta é hemoglobina glicada.

O National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP), dos Es-

tados Unidos, é a entidade que certifica os métodos laboratoriais ras-

treáveis com aquele utilizado no estudo do DCCT. Os resultados obtidos

utilizando as metodologias certificadas pelo NGSP referem-se, especifi-

camente, à fração A1C, sendo indicadas para uso na rotina laboratorial.

O termo glicosilação não deve ser utilizado, pois indica uma reação

mediada por um sistema enzimático. Do ponto de vista químico, a for-

mação da A1C baseia-se em um processo de “glicação”, pois a reação

é do tipo não-enzimático entre a glicose e a hemoglobina [3] sendo,

por isso, o termo correto.

No indivíduo normal a fração HbA1c representa, aproximadamente,

80% da hemoglobina A1 total [3]. As outras frações da hemoglobina

A1 originam-se da ligação de outras moléculas ao aminoácido valina

presente na porção N-terminal da cadeia beta da Hemoglobina A: A1a1

(frutose-1,6-difosfato), A1a2 (glicose-6-fosfato) e A1b (ácido pirúvico).

Quando o processo de glicação ocorre em outros pontos da cadeia

beta ou da cadeia alfa, pode não ser detectado pelos métodos base-

ados na diferença de carga elétrica, resultando na fração A0 [3]. No

quadro 1 estão listados os principais termos referentes ao processo de

glicação da hemoglobina, bem como as respectivas definições.

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

29

Quadro 1: Nomenclatura

HbA

HbA 0

HbA 1 total

HbA 1a1

, HbA 1a2

, HbA

1b , HbA

1c

HbA 1c ou A1C

Pré-A1C

Hemoglobinas rápidas

Hemoglobina glicada

Principal componente da HbA, identificado por suas

propriedades cromatográficas e de carga elétrica. Pode

apresentar algum grau de glicação, contudo insuficiente para

afetar as propriedades de mobilidade carga-dependente. Na

prática, é considerada a fração nãoglicada da HbA.

Forma principal e nativa da hemoglobina, que é um tetrâmero formado por duas cadeias alfa e duas cadeias beta.

Formas de HbA carregadas mais negativamente devido à

adição de glicose e outros carboidratos (modificações

pós-translacionais). Corresponde à hemoglobina glicada total,

a qual não apresenta valor clínico. Os primeiros métodos

determinavam o valor da hemoglobina glicada total, em

detrimento da fração HbA1c específica. Estas metodologias

não são mais recomendadas para a dosagem da A1C.

Representam as diferentes formas químicas

ou as frações da hemoglobina glicada.

Corresponde à fração da hemoglobina glicada, cujo aminoácido

valina localizado na porção terminal da cadeia beta da

hemoglobina A está ligado à glicose por meio de uma ligação

estável e irreversível. Do ponto de vista clínico, é o componente

que deve ser avaliado nos portadores de diabetes mellitus.

Molécula de HbA cujo aminoácido valina localizado na porção

terminal da cadeia beta da hemoglobina A, está ligado à glicose

por meio de uma ligação instável e reversível. Alguns métodos

podem sofrer interferência desta fração, superestimando o

resultado final da A1C.

Sinônimo de hemoglobinas glicadas. O nome deriva da

característica química da molécula de hemoglobina glicada de

migrar mais rapidamente na direção do anodo, durante a

separação eletroforética, bem como eluir mais rapidamente, na

cromatografia, quando comparadas às hemoglobinas não glicadas.

Do ponto de vista químico, corresponde a qualquer molécula

de hemoglobina ligada à glicose ou a qualquer outro açúcar,

sendo a reação não mediada por um sistema enzimático.

Este Posicionamento Oficial utilizará o termo “hemoglobina

glicada” como sinônimo de HbA1c ou A1C.

30

5. ANÁLISE LABORATORIAL

Fase pré-analítica

Variação Biológica

Vários estudos têm sugerido que a variação biológica intra-individual

da hemoglobina glicada é desprezível, quando não relacionada à glice-

mia. Quanto à variação biológica inter-individual, não ocorrem efeitos

clinicamente significativos de idade, gênero, origem étnica. Igualmen-

te, não são descritas variações circadianas e nas diferentes estações

do ano nos resultados de A1C [4].

Interferentes analíticos

Algumas hipóteses devem ser consideradas quando o resultado da he-

moglobina glicada não se correlacionar, adequadamente, com o esta-

do clínico do paciente.

• As doenças que cursam com anemia hemolítica ou esta-

dos hemorrágicos podem resultar em valores inapropriada-

mente diminuídos por encurtarem a meia-vida das hemácias

[4,5,6,7,8,9,10,11].

• É importante ressaltar que as situações que interferem na meia-

vida das hemácias, na realidade, diminuem, sensivelmente, o poder

diagnóstico da hemoglobina glicada em refletir a média (pondera-

da) dos níveis pregressos de glicose e não devem ser consideradas

como interferentes diretos sobre a metodologia utilizada [9,10].

Variação biológica DA A1C

Intra-individual

Inter-individual

3,4%

5,1%

Fonte: www.westgard.co/biodatabase1.htm (acesso em novembro de 2008)

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

31

• A anemia por carência de ferro, vitamina B12 ou folato pode re-

sultar em valores inapropriadamente elevados da hemoglobina

glicada [4,5,6,7,8,9,10,11].

• A presença de grandes quantidades de vitaminas C e E é des-

crita como fator que pode induzir resultados falsamente diminu-

ídos por inibirem a glicação da hemoglobina [4,5,6,7,8,9,10,11].

• Hipertrigliceridemia, hiperbilirrubinemia, uremia, alcoolismo

crônico e ingestão crônica de opiáceos podem interferir em al-

gumas metodologias produzindo resultados falsamente eleva-

dos [4,5,6,7,8,9,10,11,12,13].

• Hemoglobina quimicamente modificada pode estar presente

nos pacientes urêmicos, produzindo um composto denomina-

do hemoglobina carbamilada, resultado da ligação da uréia à

hemoglobina. Os pacientes que fazem uso de elevadas quanti-

dades de ácido acetilsalicílico produzem a hemoglobina aceti-

lada. Ambos os elementos podem interferir na dosagem da he-

moglobina glicada, produzindo resultados falsamente elevados

[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13].

• A dosagem de hemoglobina glicada em pacientes portadores

de hemoglobina variante heterozigótica (exemplos: hemoglobi-

na C, S, E, D, Fetal, Graz, Sherwood Forest, Padova) resulta valo-

res falsamente elevados ou diminuídos, conforme a metodologia

aplicada [4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15]. Alguns métodos, baseados na

cromatografia por troca iônica, podem identificar a presença de

alguns tipos de hemoglobinas variantes, permitindo uma análise

mais criteriosa do resultado. Os métodos que utilizam o princí-

pio do imunoensaio não são capazes de detectar a presença das

diferentes hemoglobinas variantes [4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15].

• A quantificação da hemoglobina glicada não é aplicável

nas hemoglobinopatias homozigóticas, independente da

metodologia utilizada, em função da ausência de hemoglobina

A [4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]. Esta condição necessita ser

rastreada e confirmada pelos métodos usuais para o estudo

32

Quadro 2. Interferência das hemoglobinas variantes e da hemoglobina carbamilada na dosagem da hemoglobina glicada, segundo ngsp, nas diferentes metodologias (Atualizada em abril de 2008)

Abbott Architect

Axis-Shield Nycocard

Axis-Shield Afinion

Siemens Advia

Siemens DCA 2000

Beckman Diatrac

Beckman Synchron

Bio-Rad D-10 (short program)

Bior-Rad D-10 (extended program)

Bio-Rad DiaSTAT

Bio-Rad Variant A1c

Bio-Rad Variant GHb

Bio-Rad Variant II A1c

Bio-Rad Variant II Turbo

Dade Dimension

Diazyme Direct Enzymatic HbA1c

Drew Scientific DS5

Helena Glyco-Tek

Interferência (Sim/Não)

Método

Traço Hb C

Traço Hb S

Traço Hb E

Traço Hb D

Hb F elevada

Hb Carbamilada

sim

sim

sim

sim sim

sim

sim

sim

sim sim sim

sim sim

sim sim

não

não não

não não não

não não

não não não não

sim/não

sim/não

sim/não sim/não

sim/não

não

não

não

não

não

não

não

não

não

não

não

não não não não

nãonãonãonão

nãonãonão

nãonãonão

nãonãonão

não

não

não

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

33

Interferência (Sim/Não)

Método

Traço Hb C

Traço Hb S

Traço Hb E

Traço Hb D

Hb F elevada

Hb Carbamilada

Esta sinalização indica que não há referências na literatura.

Esta sinalização indica que os dados da literatura são conflitantes. A opção indicada em negrito representa a opinião do NGSP, baseada na revisão da literatura.

Menarini HA8140

Menarini HA8160 (Diabetes Mode)

Menarini HA8160(Thalass emia Mode)

Microgenics

Bayer A1c Now

Olympus

Ortho-Clinical Vitros

Pointe Scientific Hemoglobin A1c

Primus Boronate Affinity HPLC

Bio-Rad Deeside

Randox Haemoglobin A1c

Roche Cobas Integra

Roche Cobas Integra Gen2

Roche Tina-quant II

Roche Unimate

Tosoh A1c 2.2 Plus

Tosoh G7

Tosoh G8

sim sim/não

sim

sim (>10%)

sim (>10%)

sim

sim

sim sim

sim sim sim

sim sim

sim

sim

sim

sim sim

sim sim

sim

sim/não

sim/não

não nãonãonão

não

não não não

(<30% HbF)

não

não

não

não

não

não

não

não

não

nãonão não

não não

não não

não

não

não

não

nãonão

sim sim nãonão

não não

não

nãonão

não não

não não

simnão

nãonão

34

das hemoglobinopatias [9,10,12]. Nestas situações, exames

alternativos, tais como frutosamina e albumina glicada, podem

ser úteis [8,9,10,12].

• A base de Schiff, que é a fração lábil da hemoglobina glicada,

pode representar importante interferente na dosagem, na de-

pendência do método utilizado. O laboratório deve se certificar

da potencial interferência deste composto na metodologia ado-

tada. Para as metodologias afetadas pela fração lábil, deve-se

seguir, rigorosamente, as instruções do fabricante para remo-

ção deste interferente [3,4,9,10].

ATENÇÃO: INTERFERENTES POTENCIAIS

Os laboratórios devem conhecer os efeitos das interferências poten-

ciais na metodologia utilizada, incluindo as hemoglobinas variantes,

os derivados quimicamente modificados (hemoglobina carbamilada e

acetilada) e outros fatores, como presença de vitamina C e E, anemia

por deficiência de ferro, vitamina B12 e folato, hipertrigliceridemia, hi-

perbilirrubinemia, alcoolismo crônico, ingestão crônica de opiáceos,

os quais podem afetar os resultados do teste de A1C.

Ao selecionar o método de ensaio, os laboratórios devem considerar

o risco potencial das interferências e a prevalência das moléstias

no grupo populacional do paciente avaliado.

Coleta, processamento e conservação das amostras

Preparo do paciente - O paciente não precisa estar em jejum, entre-

tanto resultados mais acurados são obtidos em amostras isentas de

turbidez decorrentes da hipertrigliceridemia. Por esta razão, é reco-

mendada a coleta de sangue, pelo menos, duas horas após a ingestão

de alimentos [9,10].

Coleta - O sangue pode ser obtido por punção venosa ou por pun-

ção capilar. Os tubos devem conter o anticoagulante especificado pelo

fabricante (EDTA é o mais usado). Em alguns sistemas, a heparina é

aceitável [9,10].

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

35

Estabilidade - Em geral, o sangue total é estável por uma semana sob

refrigeração (2 a 8ºC). O sangue total armazenado a -70ºC é estável

por pelo menos 18 meses [3,9,10].

O armazenamento a -20ºC, por longos períodos de tempo, ocasiona o

aumento da HbA1a+b e, portanto, não é recomendável [3,9,10].

Processamento das amostras - Instruções detalhadas para o pro-

cessamento da amostra devem ser fornecidas nas instruções de uso,

pelo fabricante do conjunto diagnóstico ou sistema analítico. A forma-

ção da A1C é precedida pela formação de base de Schiff intermediária

chamada “pré-A1C” ou A1C lábil. Essa base é formada rapidamente no

evento de hiperglicemia aguda e interfere com alguns ensaios, princi-

palmente aqueles baseados em carga elétrica [3,9,10]. Os laboratórios

devem seguir as instruções do fabricante para a remoção dos inter-

mediários lábeis.

FASE ANALÍTICA

Padronização da International Federation for Clinical Chemistry

(IFCC) para dosagem da hemoglobina glicada

A International Federation for Clinical Chemistry (IFCC) desenvolveu

um método de referência para a dosagem da A1C [16,17]. Na primeira

etapa, a hemoglobina é clivada em seus peptídeos pela enzima en-

doproteinase Glu-C, e, em uma segunda etapa, os hexapeptídeos N-

terminais glicados e não-glicados obtidos são separados por HPLC e,

a seguir, quantificados ou por espectrometria de massas com ioniza-

ção por nebulização elétrica (ESI/MS – Electrospray Ionization/Mass

Spectrometry) ou por eletroforese capilar com detecção UV. Ambos

os princípios originam resultados idênticos. Os calibradores consistem

de misturas de HbA0 e HbA1c altamente purificadas. O desempenho

analítico do método foi avaliado por uma rede de laboratórios de re-

ferência da Europa, dos Estados Unidos e do Japão. Devido à sua alta

36

especificidade, os resultados obtidos por esse método são menores

que os obtidos por metodologias comerciais calibradas contra méto-

dos designados ou comparativos, como o usado no DCCT [16].

Uma equação entre as metodologias IFCC e NGSP foi estabelecida,

conforme descrita abaixo [16]:

NGSP = (0,915 x IFCC) + 2,15

Os resultados da hemoglobina glicada obtidos pela metodologia IFCC

são 1,5 a 2,0% mais baixos quando comparados aos resultados dos

métodos certificados pelo NGSP [16,17].

Até o presente momento, o NGSP não adotou o método do IFCC como a

referência para fins de rastreabilidade. Assim sendo, o NGSP mantém,

como método de referência, aquele rastreável ao estudo do DCCT.

Importante frisar que, mesmo que o NGSP adote a metodologia propos-

ta pelo IFCC como padrão ouro para a medida da hemoglobina glicada,

todos os métodos atualmente em uso, certificados pelo NGSP, continu-

am válidos para uso em rotina. Nesta nova condição, os métodos em uso

serão mantidos, porém devidamente harmonizados em relação à nova

referência. Concomitantemente, conforme proposta da IFCC, os méto-

dos atuais passariam a ser calibrados por meio de padrões sintéticos

constituídos por hemoglobina glicada e não-glicada [18].

Método utilizado no estudo do DCCT e certificação NGSP

Devido ao impacto positivo que a padronização interlaboratorial dos re-

sultados de hemoglobina glicada representa no cuidado aos pacientes

portadores de diabetes, o American Association for Clinical Chemistry

Standards Committee criou o GHB Standardization Subcommittee, em

abril de 1993. O subcomitê definiu que o método de ensaio usado no

estudo do DCCT (HPLC) fosse adotado como método de referência in-

terino até o estabelecimento de um método de referência definitivo. O

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

37

subcomitê também propôs a padronização dos conjuntos diagnósticos

comerciais disponíveis em relação ao método de referência do estudo

DCCT, com o uso de amostras de sangue nativas. O National Glycohe-

moglobin Standardization Program (NGSP), dos Estados Unidos, reali-

za os estudos comparativos entre diferentes metodologias comerciais

com o método de referência do estudo DCCT (HPLC). Os métodos cer-

tificados pelo NGSP apresentam resultados de A1C equivalentes aos

obtidos com o método aplicado no estudo DCCT [9,10,19].

Critérios para escolha do método adequado na rotina laboratorial

Existem diversas metodologias disponíveis, comercialmente, para a re-

alização do teste da hemoglobina glicada na rotina laboratorial. Cabe

ao laboratório selecionar a metodologia de melhor custo/efetividade,

considerando os seguintes aspectos:

• Necessidade do registro do conjunto diagnóstico junto à ANVISA.

• Este Posicionamento Oficial recomenda o uso de métodos cer-

tificados pelo NGSP.

• Se a opção recair por um método não certificado pelo NGSP,

este deverá, preferencialmente, dosar a fração HbA1c.

• A escolha da metodologia deverá considerar a prevalência,

principalmente, das hemoglobinopatias e da insuficiência renal

na população atendida pelo laboratório.

IMPORTANTE

Recomenda-se que os laboratórios clínicos utilizem os métodos

certificados pelo NGSP e rastreáveis ao estudo do DCCT. O labo-

ratório deve participar ativa e regularmente de um programa de

ensaio de proficiência específico para a hemoglobina glicada.

No “site” do NGSP (www.ngsp.org) estão descritas as informações

referentes ao processo de certificação e uma lista, mensalmente atu-

alizada, dos conjuntos diagnósticos comerciais certificados. Os certifi-

cados têm validade de um ano [20].

38

Fundamentos metodológicos para dosagem de hemoglobina glicada

Os métodos atualmente disponíveis para dosagem da hemoglobina gli-

cada se baseiam em um dos seguintes fundamentos [3,9,10,11,21]:

Na diferença na carga iônica:

• Cromatografia de troca iônica (HPLC).

• Microcromatografia em minicolunas contendo resina de troca

iônica; Eletroforese em gel de agarose.

Nas características estruturais:

• Cromatografia de afinidade (HPLC) utilizando derivados do

ácido borônico.

• Imunoensaio turbidimétrico.

Na reatividade química:

• Método colorimétrico com formação do 5-hidroximetilfurfural

(5HMF).

Conjuntos diagnósticos para a dosagem de hemoglobina glicada

No quadro 3, atualizado até dezembro de 2008, estão listados alguns

fabricantes dos conjuntos diagnósticos para a dosagem de hemoglo-

bina glicada e os respectivos métodos, sendo que vários destes estão

disponíveis no mercado brasileiro.

Testes rápidos para automonitoração da hemoglobina glicada

Os métodos rápidos, certificados pelo NGSP, podem ser indicados, mas

no Brasil ainda são pouco difundidos, particularmente, em razão do

custo elevado.

Desempenho analítico

Recomenda-se que o laboratório mantenha um programa de contro-

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

39

Quadro 3: alguns conjuntos diagnósticos para a dosagem da hemoglobina.

A1C

A1C

A1C

A1C

HbA1 total

HbA1 total

HbA1 total

HbA1 total

HbA1 total

A1C

A1C

A1C

HbA1 total

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

A1C

Método Fabricante Parâmetro Certificado pelo NGSP

Afinidade (ácido borônico)

Cromatografia de troca iônica

Enzimático

Eletroforese

HPLC Troca iônica

HPLC Cromatografia de afinidade (ácido borônico)

Imunoensaio por Turbidimetria

Sim

Sim

Sim

Sim

Não

Não

Não

Não

Não*

Sim

Sim

Não

Não

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim**

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Axis-Shield PoC As

Bio-Rad Deeside

Infopia Co, Ltd

Quotient Diagnostics Ltd

Doles

INLAB

In Vitro

Katal

Labtest

Arkray

Diazyme Laboratories USA

Sebia

CELM

A.Menarini Diagnostics

Arkray

Bio-Rad Laboratories

Tosoh Corporation

Primus Diagnostics

Abbott (reagentes da Seradyn, Inc)

Arkray

Axis Shield

Bayer Health Care – A1C Now

Beckman Coulter

DiaSys Diagnostic Systems

Home Access Health Corporation

Horiba ABX

Labtest A1C

MEC Dynamics Corporation

Olympus A1C

Ortho-Clinical Diagnostics

Pointe Scientific, Inc.

Roche Diagnostics

Seradyn, Inc.

Siemens

Thermo Fisher Scientific Ou

Para atualização dos métodos certificados pelo NGSP consultar o “site”: www.ngsp.org

* Conjunto diagnóstico da empresa Labtest denominado Hemoglobina Glicada Ref.17

** O conjunto diagnóstico da empresa Labtest denominado HbA1c Turbiquest – Ref. 301 traz a seguinte informação nas instruções de uso: “O método é certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) para Pointe Scientific, Inc., com rastreabilidade ao método de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) utilizado no estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)”

40

le interno da qualidade da dosagem de A1C e que estabeleça como

meta um coeficiente de variação interensaio inferior a 5%, embora

o percentual desejável seja inferior a 3%. O laboratório deve utilizar

dois níveis de amostras controle. Recomenda-se, ainda, que o labora-

tório participe ativamente de programas de proficiência, como o PELM

- Programa de Proficiência em Ensaios Laboratoriais, da Sociedade

Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial, com a finalidade

de monitorar a exatidão e o cálculo do erro total. Informações mais

completas sobre o PELM poderão ser obtidas no seguinte “site”: www.

pelm.com.br.

Requisitos da qualidade - coeficientes de variação

Os laboratórios devem atingir níveis inferiores a 5% (idealmen-

te inferiores a 3%) para o coeficiente de variação interensaio nos

métodos de ensaio para A1C. Recomenda-se que pelo menos duas

amostras controle sejam avaliadas como uma medida do desem-

penho do ensaio. Os laboratórios devem confirmar os resultados

de amostras abaixo do limite inferior do intervalo de referência ou

acima de 15%. Se a base de Schiff (fração lábil da hemoglobina gli-

cada ou pré-A1C) interferir com o método de ensaio, esta deve ser

removida antes do ensaio, conforme orientação do fabricante do

conjunto diagnóstico.

Critérios para a repetição do ensaio laboratorial

Os resultados abaixo do limite inferior da referência necessitam de

repetição para confirmação. Se o resultado baixo for confirmado, su-

gere-se que o laboratório faça contato com o médico solicitante para

obtenção de dados adicionais do paciente acerca de suspeita de doen-

ça hemolítica, hemorragia ou hemoglobina variante.

Os resultados acima de 15% devem ser repetidos e, se confirmados, a

hipótese da presença de hemoglobina variante deve ser considerada.

Nestas circunstâncias, o laboratório pode analisar esta amostra por

uma segunda metodologia, menos sujeita à interferência, ou realizar a

pesquisa de hemoglobina variante [4,9,10,11].

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

41

FASE PÓS-ANALÍTICA

Intervalo de referência

Para as metodologias certificadas pelo NGSP, o intervalo de refe-

rência deve situar-se entre 4% a 6%, com variação inferior a 0,5%

[9,10,18]. A utilização de metodologia certificada pelo NGSP com

rastreabilidade de desempenho analítico em relação aos estudos do

DCCT permite adotar o valor inferior a 7% como meta para o efetivo

controle do paciente diabético, conforme a American Diabetes Asso-

ciation (ADA) ou 6,5% conforme a Sociedade Brasileira de Diabetes

(SBD). Importante ressaltar que este valor não é de referência, mas

um valor acima do qual os riscos de desenvolvimento de complicações

micro e macrovasculares da doença são significantemente elevados

[4,6,7,9,10,11,13,22,23,24,25].

Laudo laboratorial

O laudo laboratorial deve informar o tipo de material analisado, a me-

todologia utilizada e o intervalo de referência.

Sugere-se acrescentar no laudo um texto que explique a importân-

cia dos pacientes portadores de diabetes em alcançar a meta de 7%

(ADA) ou 6,5% (SBD) para A1C, conforme descrito a seguir.

Texto sugerido para expressão de resultados dos testes de A1C

“O método utilizado nesta dosagem de hemoglobina glicada é certifi-

cado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program – USA

(NGSP). A meta a ser alcançada para o efetivo controle do diabetes

mellitus deve ser inferior a 7%, conforme a American Diabetes As-

sociation ou inferior 6,5% (sem aumentar o risco de hipoglicemia),

conforme a Sociedade Brasileira de Diabetes (em adultos)”

42

6. TENDÊNCIAS

Em setembro de 2007, algumas das mais importantes instituições

mundiais ligadas ao estudo do diabetes, a American Diabetes Associa-

tion - ADA, a European Association for the Study of Diabetes - EASD,

a International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medi-

cine – IFCC e a International Diabetes Federation - IDF, publicaram um

documento de consenso acerca da padronização mundial para dosa-

gem da A1C [17].

Neste documento foram aprovadas as seguintes propostas:

• Os resultados da A1C necessitam de uma padronização univer-

sal, incluindo a definição de um método de referência e de uma

maneira adequada para expressão dos resultados.

• Neste contexto, o método proposto pelo IFCC serviria como ânco-

ra para padronização da medida do A1C. Os métodos atualmente

disponíveis para uso no laboratório clínico continuariam válidos,

porém necessitariam ser referendados pelo método do IFCC.

• A hemoglobina glicada deveria ser expressa universalmente

na unidade preconizada pelo IFCC e pelo NGSP:

• Unidade IFCC: mmol de A1C / mol de hemoglobina (mmol/

mol).

• Unidade NGSP: Na forma percentual (%), sendo o valor

corrigido pela equação IFCC-NGSP.

• A partir da hemoglobina glicada dosada, deve ser calculado

um valor correspondente à glicose média estimada através de

uma equação matemática [26,27]. Este resultado de glicose mé-

dia seria incorporado no laudo do exame, visando facilitar a in-

terpretação clínica do resultado de A1C.

• O grupo de estudo denominado A1c-Derived Average Gluco-

se (ADAG), patrocinado pelo IDF, ADA e EASD, determinou uma

fórmula para o cálculo da glicemia média estimada [27]:

Glicose média estimada (mg/dL) = 28,7 x A1C – 46,7,

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

43

sendo a equação válida apenas para métodos rastreáveis ao es-

tudo do DCCT.

• Finalmente, o laudo do exame de hemoglobina glicada seria

composto por três resultados: A1C na unidade de concentração

definida pelo IFCC (mmol/mol), A1C na unidade preconizada pelo

NGSP (%) e o valor da glicose média estimada (mg/dL).

O Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada é

favorável às propostas do documento de consenso acerca da padro-

nização mundial para dosagem da A1C. No entanto, entende que a

aplicação integral das propostas aprovadas neste consenso dificulta

a consolidação do conceito acerca da importância da hemoglobina

glicada entre os médicos e pacientes. Assim sendo, este Posiciona-

mento Oficial sugere aos laboratórios clínicos a manutenção da uni-

dade NGSP nos resultados de hemoglobina glicada, sem a correção

pela equação IFCC/NGSP. Já a incorporação do valor da glicose média

estimada deve ser estimulada, visando facilitar o entendimento e a

interpretação do resultado da A1C.

44

Referências bibliográficas

Aspectos Laboratoriais da A1C

1- Forsman R.W. Why is the laboratory an afterthought for managed

care organizations? Clin Chem 1996; 42:813-816.

2- Tests of Glycemia in Diabetes – Position Statement – American Dia-

betes Association – Diabetes Care 2004;27:S91-S93.

3- Sacks D.B. Carbohydrates. In:Burtis, C.A.; Ashwood, E.R.; Bruns, D.E.

4th ed. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnos-

tics. St. Louis, Elsevier Saunders 2006. p.837-901.

4- Sacks D.B., Bruns D.E., Goldstein D.E., Maclaren N.K., McDonald

J.M., Parrott, M. Guidelines and recomendations for laboratory analy-

sis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem

2002;48:436-472.

5- National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP). Fac-

tors that interfere with GHB (HbA1c) Test Results. Updated 4/08. Dis-

ponível em: http://www.ngsp.org/prog/factors.htm. Acesso em 21 de

novembro de 2008.

6- Sumita N.M., Andriolo A. Importância da hemoglobina glicada no

controle do diabetes mellitus e na avaliação de risco das complicações

crônicas. J Bras Patol Med Lab 2008; 44:169-174.

7- Sumita N.M., Andriolo A. Importância da determinação da hemo-

globina glicada no monitoramento do paciente portador de diabetes

mellitus. J Bras Patol Med Lab 2006; 42, editorial.

8- Andriolo A., Vieira, J.G.H. Diagnóstico e acompanhamento laboratorial

do diabetes mellitus. In: Andriolo A. (org.). Guias de medicina laboratorial e

hospitalar / medicina laboratorial. 1.ed. São Paulo, Manole, 2008; p.37-42.

9- Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada -

A1C. Hemoglobina Glicada. Posicionamento Oficial (Versão 2003). A

importância da hemoglobina glicada (A1C) para a avaliação do contro-

le glicêmico em pacientes com diabetes mellitus: aspectos clínicos e

laboratoriais. Disponível em: http://www.sbpc.org.br/profissional/noti-

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

45

cia.diverso.php?id=8&tp=3. Acesso em 21 de novembro de 2008.

10- Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada -

A1C. Hemoglobina Glicada. Posicionamento Oficial (Versão 2004). A

importância da hemoglobina glicada (A1C) para a avaliação do contro-

le glicêmico em pacientes com diabetes mellitus: aspectos clínicos e

laboratoriais. Disponível em: http://www.sbpc.org.br/profissional/noti-

cia.diverso.php?id=5&tp=3. Acesso em 21 de novembro de 2008.

11- Sacks, D.B. Hemoglobin variants and hemoglobin A1C analysis: Pro-

blem solved? Clin Chem 2003; 49:1245-1247.

12- Bry, L.; Chen, P.C.; Sacks, D.B. Effects of hemoglobin variants and

chemically modified derivates on assay for glycohemoglobin. Clin

Chem 2001; 47:153-163.

13- Weykamp, C.W.; Miedema, K.; Haan,T.; Doelman C.J.A. Carbamylated

hemoglobin interference in glycohemoglobin assays. Clin Chem 1999;

45:438-440.

14- Khuu, H.M.; Robinson, C.A.; Goolsby, K.; Hardy, R.W.; Konrad, R.J. Eva-

luation of a fully automated high-performance liquid chromatography

assay for hemoglobin A1C. Arch Pathol Lab Med 1999; 123:763-767.

15- Roberts, W.L.; Chiasera, J.M.; Ward-Cook, K.M. Glycohemoglobin re-

sults in samples wiht hemoglobin C or S Trait: a comparison of four

test systems. Clin Chem 1999; 45:906-909.

16- National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP). IFCC

standardization of HbA1C Disponível em: http://www.ngsp.org/prog/

IFCCmain.html. Acesso em 21 de novembro de 2008.

17- American Diabetes Association, European Association for the Study of

Diabetes, International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory

Medicine and the International Diabetes Federation. Consensus Commit-

tee. Consensus Statement on the Worldwide Standardization of the He-

moglobin A1C Measurement. Diabetes Care 2007; 30: 2399-2400.

18- Bloomgarden Z.T., Inzucchi S.E., Karnieli E., Le Roith D. The propo-

sed terminology “A1Cderived average glucose” is inherently imprecise

and should not be adopted. Diabetologia 2008; 51: 1111-1114.

19- National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP). Pur-

46

pose of the NGSP Disponível em: http://www.ngsp.org/prog/index.

html. Acesso em 21 de novembro de 2008.

20- National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP). List

of NGSP certified methods (updated 12/08, listed by date certified).

Disponível em: http://www.ngsp.org/prog/index.html. Acesso em 21 de

novembro de 2008.

21- Chandalia, H.B. and Krishnaswamy, P.R. Glycated Hemoglobin – Cur-

rent Science 2002; (83)12:1522-1532.

22- DCCT Research Group. Diabetes Control and Complications Trial

(DCCT). The effect of intensive treatment of intensive treatment of dia-

betes on the development and progression of long-term complications in

insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329:977-986.

23- UK Prospective Diabetes Study Group: intensive blood glucose

control with sulphonylureas or insulin compared with conventional

treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes.

Lancet 1998; 352:837-853.

24- American Diabetes Association: Standards of Medical Care for

Patients With Diabetes Mellitus - Position Statement - Diabetes Care

2002; 25 (Suppl. 1):S33-S-49.

25- Rohlfing C.L., Wiedmeyer H.M., Little R.R., England J., Tennill A.,

Goldstein, D. Defining the relationship between plasma glucose and

HbA1c: Analysis of glucose profiles and HbA1c in the diabetes control

and complications trial. Diabetes 2002; 25(2):275-278.

26- Sacks, D.B. Translating hemoglobin A1C into average blood gluco-

se: implications for clinical chemistry. Clin Chem 2008; 54:1756-1758.

27- Nathan, D.M.; Kuenen, J.; Borg, R.;Zheng, H.; Schoenfeld, D.; Heine,

R.J. Translationg the A1C assay into estimated average glucose values.

Diabetes Care 2008; 31: 1473-1478.

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

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Apoio:

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