AINES - anti-inflamatórios não esteroidais, Notas de estudo de Farmacologia

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 TRATAMENTO DA DOR: DOR NOCICEPTIVA:  Analgésicos, AINEs  Corticosteroides  Opiácios  Psicotrópicos  Interrupção das vias  Estimulação do SNP e SNC DOR NEUROPÁTICA:  Antidepressivos  Antiepilépticos  Opiácios  Interrupção das vias  Estimulação do SNP e SNC DOR PSICOGÊNICA:  Psicoterapia  Psicotrópicos  Psicocirurgia TRATAMENTO DA DOR E DA INFLAMAÇÃO: - AINEs  Fármacos  controlar a dor e o processo inflamatório  Várias classes químicas  variedade farmacocinéticas  Propriedades gerais em comum  derivados de ácidos orgânicos  Utilizados principalmente por VO, retal, IM ou IV, tópica, otológica, conjuntival FARMACOCINÉTICA DOS AINES - Bem absorvidos e sua biodisponibilidade não é modificada pelos alimentos - Altamente metabolizados  CYP3A ou CYP2C - Eliminados na maioria  rins e excreção biliar - Alto grau de irritação do TGI deve-se a extensa circulação êntero-hepática - A maioria se liga altamente às PtP (albumina) ELCOSANOIDES: - Prostaglandinas e leucotrienos - Elcosanoides por serem derivados de ácidos graxos essenciais de 20 carbonos esterificados em fosfolipídeos da membrana celular - A síntese dos elcosanoides pode ser desencadeada por diversos estímulos que ativam receptores de membrana, acoplados a uma proteína regulatória ligada a um nucleotídeo guaninico (proteína G), resultando na ativação da fosfolipase A2 ou elevação da concentração intracelular do Ca2+ - A fosfolipase A2 hidrolisa fosfolipideos da membrana, particularmente fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, liberando o ácido araquidônico NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 2 - O ácido araquidônico liberado servirá como substrato para 2 vias enzimáticas distintas:  A via das ciclooxigenases, que desencadeia a biossíntese das prostaglandinas e dos tromboxanos  A via das lipoxigenases, responsável pela síntese dos leucotrienos, lipoxinas e outros compostos AS COX: - As COX possuem 2 atividades distintas: 1. Uma atividade de endoperóxido redutase que oxida e cicliza o ácido grazo precursor não-esterificado, para formar o endoperóxido cíclico PGG (prostaglandina G) 2. Uma atividade peroxidade que converte o PGG em prostaglandina H (PGH) - O local ativo com atividade de ciclooxigenase está localizado em um longo canal hidrofóbico formado no centro de alfa-hélices associadas à membrana, permitindo que o ácido araquidônico tenha aceso diretamente ao local ativo sem deixar a membrana. A função de peroxidase está localizada do outro lado da enzima, sendo semelhante em ambas as isoformas enzimáticas - A síntese das PG inicia-se com a atividade da COX catalisando a adição do oxigênio molecular ao ácido araquidônico, para formar, inicialmente, o endoperóxido intermediário prostaglandina G2 (PGG). A COX, por sua atividade peroxidase, catalisa a redução da PGG  em PGH2 - As PGG e PGH apresentam pouca atividade e servem como substrato para a formação de prostanoides ativos, incluindo PGD2, PGE2, PGF2, prostaciclina (PGI2) e tromboxanos (TXA2)  tem tempo de meia vida curta RECEPTORES DE PG: - As PG formadas se ligam a receptores prostanoides na membrana celular, acoplados à proteína G - A ativação da proteína G  estimulação de sistemas efetores  pela liberação de segundos mensageiros em diversos tecidos - Esses receptores estão organizados em 5 grupos de acordo com a PG com os quais eles apresentam maior afinidade, designados de DO (PGD2), FP (PGF2), IP (PGI2) TP (PXA2) e EP (PGE2) - A maioria dos r-PG seja receptores de superfície da membrana celular (receptores acoplados à proteína G) - Alguns podem estar localizados na membrana nuclear, cujos ligantes atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão gênica FUNÇÕES FISIOLÓGICAS E PATOLÓGICAS DAS CICLOOXIGENASES: - As prostaglandinas estão envolvidas em diversos processos fisiológicos e patológicos, incluindo:  Vasodilatação ou vasoconstrição  Contração ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina  Hipotensão  Ovulação  Metabolismo ósseo  Aumento do fluxo sanguíneo renal, resultando em diurese, natriurese, caliurese e estimulação da secreção de renina  Proteção da mucosa gástrica e regulação do fluxo sanguíneo local  Inibição da secreção ácida gástrica  Crescimento e desenvolvimento nervoso  Resposta imunológica  Hiperalgesia  Regulação da atividade quimiotáxica celular  Resposta endócrina  Angiogênese  Progressão metastásica COX1 E COX2 NO CÉREBRO: NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 5  Manifestações musculoesqueléticas localizadas (distensão e entorse, dor lombar) em pacientes com artrite reumatoide, poliomiosite, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, poliartrite nodosa e espondilite anquilosante  Dismenorreia primária  Mastocitose sistêmica  Serosites lúpicas (pleurite e pericardite)  Tratamento da gota aguda e em osteoartrose, artroplastia e fibrose cística CLASSES: INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX: - Derivados do ácido salicílico (salicilatos)  ácido acetilsalicílico (aspirina), salicilato de sódio - Derivados do ácido fenilacético  diclofenaco de sódio, aceclofenaco - Derivados do ácido propiônico  ibuprofeno, Naproxeno - Derivado do ácido indolacético  Etodolaco INIBIDORES COX1/COX 2 - AAS, indometacina - Diclofenaco, cetoprofeno - Piroxicam, iburofeno COX2: - Celecoxibe - Etoricoxibe PREFERENCIAL COX2: - Meloxican - Nimesulide CLASSIFICAÇÃO BASEADA NA MEIA VIDA PLASMÁTICA:  Meias vidas curtas  1-9h  diclofenaco, cetoprofeno, fenoxiprofeno, AAS, ibuprofeno, cetorolaco  Meias vidas médias  10h  sulindaco, etodolaco, celecoxibe, diflunisal  Meias vidas longas  até 60h  naproxeno, meloxicam, piroxicam FATORES CONDICIONANTES NA ESCOLHA DE UM AINE: DEPENDENTES DO FÁRMACO;  Eficácia  Efeitos adversos  Duração da ação  Formulação  Preço DEPENDENTES DO DOENTE:  Variação individual  Doença  Ritmo diário dos sintomas  Idade  Doenças associadas  Uso de outros fármacos SALICILATOS (A. ACETILSALICÍLICO/ASPIRINA) - Ações:  Anti-inflamatória  vasodilatação e edema  Analgésica  PGs, hiperalgesia, Bk, 5-HT, dor NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 6  Antipirética  IL-1, PGs, hipotálamo, febre ASPIRINA - A aspirina em baixas doses acetila a COX1 de forma irreversível, bloqueando a síntese de TXA2 pelas plaquetas  efeito antiplaquetário (dura de 8-10 dias) - Em baixas doses, a aspirina tem pouco efeito sobre a síntese de PGI2 no endotélio vascular - O efeito final do uso da aspirina em baixas doses é uma redução do risco de trombose AAS: - Inibe a agregação plaquetária - Prevenção de pré-infarto - AAS infantil tem efeito antiagregante obtido em doses menores que as doses anti-inflamatórias - Plaqueta somente expressa COX1  inibição de COX1 inibe a produção de TXA2 (indutor de agregação plaquetária) - Contraindicado em caso de suspeita de dengue - Dengue hemorrágica  risco de sangramento  inibição de agregação plaquetária em pacientes com hemorragia é potencialmente fatal EXCREÇÃO: - Dependente do ph e dose absorvida  Urina alcalina  ph 8,0  80% de salicilato livre  aumenta a taxa de excreção  Urina ácida  ph 4,0  10% de salicilato livre  Aumento da dose  maior excreção de fármaco livre - Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina INDICAÇÕES CLÍNICAS:  Analgesia  dores leves a moderadas Cefaleia, dismenorreia, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório, pós parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos  Antitérmico  cuidado síndrome de REYE - Usar em crianças o paracetamol - Não pode usar em pacientes hemofílicos ou que usam heparina ou anticoagulantes orais  hemorragias EFEITOS ADVERSOS ASPIRINA E SALICILATOS: - Síndrome de REYE  combinação de distúrbio hepático com encefalopatia – taxa de mortalidade de 25% - O paracetamol não tem sido implicado e é o fármaco de escolha para antipirexia em crianças e adultos jovens GRAVIDEZ E LACTAÇÃO: NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 7 - Contraindicado o uso de AINEs no último trimestre da gravidez - Risco de fechamento do canal arterial - O inicio do parto pode ser atrasado e a duração aumentada  aumento da hemorragia pós-parto - O uso de AINEs sugere um risco aumentado de aborto espontâneo, malformações cardíacas DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO  Salicilato de metila  (calminex H )  uso externo  Dores músculo esqueléticas INTOXICAÇÃO AGUDA: - Leve:  45-65mg/dl  Náusea, vômitos, epigastralgia, zumbido e rubor  Desidratação - Moderada:  65-90mg/dl  Hipertermia, hiperventilação, sudorese, cefaleia, ansiedade, surdez, vertigem, irritabilidade e tremores  Acidose metabólica precose  crianças < 4 anos  Alcalose respiratória  adultos e crianças maiores  Acidose metabólica compensada  adultos  Alterações bioquímicas leves ou moderadas  Na+, K+, glicemia - Severa  90-1120mg/dl  Alterações bioquímicas graves  hipo ou hiperglicemia, aumento TP, ureia e creatina séricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia  SNC  confusão, sonolência, delírio, convulsões e coma  Insuficiência real, hepática, edema pulmonar, choque e óbito DERIVADOS DA PIRAZOLONA: - Fenilbutazona (butazolidina) - Oxifembutazona (Febupen) - Dipirona ou Metamizol (Anador) (Novalgina) (Maxiliv) USOS:  Ação analgésica e antipirética  Não deve ser usado por mais de uma semana devido aos efeitos adversos  Alguns autores  a dipirona apenas como bom analgésico, antipirético e espasmolitico ADM: NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 10 - Diclofenaco  Voltaren e Cataflan USOS: - Potentes anti-inflamatórios (mais do que a aspirina) em casos agudos dolorosos como artrite reumatoide, espondilite anquilosante e osteoartrite - Controle da dor pós-operatório inclusive em olhos - Em neonatos prematuros a indometacina tem sido utilizada para acelerar o fechamento do ducto arterioso - Não deve ser usado para baixar febre, exceto quando a febre é refratária a outros antipiréticos como na Doença de Hodgkin DICLOFENAC: EFEITOS FARMACOLÓGICOS: - Anti-inflamatório, analgésico e antipirético - Mais potente que o AAS, a indometacina e o naproxeno na inibição da COX - Indicado para o tto da artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite ancilosante APRESENTAÇÕES:  Comprimidos  Supositório  Gel tópico  Injetável  Solução oftálmica OUTROS DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO: - Ceterolaco trometamol  atividade anti-inflamatória e antipirética leva. Potente analgésico para a dor pós- operatória, eficácia equivalente a da morfina em baixas doses para o controle da dor (associar com opioide para alivio da dor)  Toragesic  30mg/IV  10mg/sublingual  Meia vida  4-6h DERIVADOS INDÓLICO ACÉTICO: - Indometacina  Derivado indol  Potente inibidor não seletivo de COX, que também pode inibir as fosfolipases A e C, reduzir migração de neutrófilos  Potencia  10-40x mais potente que o AAS  Doses diárias  25mg 2-3x/dia ou 75-100mg/noite  RAM  cefaleia, neutropenia, trombocitopenia  Indicações  artrite reumatoide moderada a grave, osteoatrite e artrite gotosa aguda, fechamento canal arterial DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO OU ÁCIDO FENILPROPIÔNICO NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 11  Naproxeno  mais potente e melhor tolerado  Ibrupofeno  equipotente ao AAS  Cetoprofeno  análogo do ibuprofeno  Flurbiprofeno  Fenoprofeno  Loxoprofeno  Pranoprofeno  Indoprofeno - Potentes como anti-inflamatório, analgésico e antipirético e, a baixa toxicidade leva a melhor aceitação por alguns pacientes em menos incidência de efeitos adversos do que a aspirina e a indometacina - Usos  artrite reumatoide, osteoartrite, tendinite, bursite, enxaqueca, dismenorreia primária, etc - Apresentação  enteral e parenteral NAPROXENO Flanax  275mg/20com e 550mg/10mp Naproxeno  250mg/15comp e 500mg/20com IBUPROFENO: - Equiporente ao AAS - Absorção rápida com meia vida de 2h - Dose <800mg 4x/dia + dose habitual = 400mg/6h - VO  comprimidos, cápsulas gelatinosas, gotas e suspensão - Efeitos adversos:  Melhor tolerado e efeitos no TGI em 5-15% dos pacientes  Menos débito urinário  Limita efeitos cardioprotetores do AAS  Trombocitopenia, exantema, cefaleia, tonturas, etc - Usos:  Alívio de cefaleias, mialgias, artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia primária, traumatismos com entorses, luxações e fraturas, febre e alívio da dor aguda ou crônica associada à reação inflamatória CETOPROFENO: Bi-Profenid  150mg/10com Profenid  1mg/ml xpe: fr/150ml + seringa graduada Profenid Entérico  100mg/20comp FLURBIPROFENO Targus LAT  40mg/adesivo (envelope com 5 adesivos) LOXOPROFENO: NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 12 Loxoprofeno sódico anidro  60mg/comp ETODOACO: Flancox  330 e 400mg/comp DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO OU OXICAMS:  Piroxicam  Tenoxicam  Meloxicam  Beta-ciclodextrina – piroxicam VANTAGENS:  Meia vida mais longa  Apenas 20% dos pacientes apresenta efeitos adversos, entretanto, aumenta o tempo de coagulação e pode interferir na eliminação renal de lítio - Piroxicam tem meia vida plasmática de 70h - Meloxicam tem meia vida de cerca de 20h - Piroxicam muito mais anti-inflamatório do que analgésico  Usado para o tratamento de artrite reumatoide - Meloxicam apresenta seletividade de 40x para a COX2 (preferencialmente seletivo) DERIVADOS DO ÁCIDO FENILANTRANÍLICO - Ácido mefenâmico  Uso  dismenorreia devido a ação antagonista nos receptores da PGE2 e PGF2alfa  VO  Efeitos colaterais mais frequentes: - GI  dispepsia, desconforto gástrico - Anemia hemolítica  Contraindicações  doença GI, alteração da função renal  A limitação tem sido diarreia e inflamação intestinal INIBIDORES SELETIVOS DA ENZIMA CICLOXIGENASE 2  COX2  Celecoxibe  Etoricoxibe - Estes fármacos tem a ação específica sobre a enzima COX2 sendo também conhecidos como coxibe - Usos:  Anti-inflamatórios  Analgésicos  Antipiréticos