Anti-inflamatórios não esteroidais - AINES, Notas de estudo de Farmacologia

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 - Os AINEs tradicionais, mais comumente disponíveis agem inibindo as prostaglandinas sintases G/H, enzimas conhecidas como ciclo-oxigenases (COX) - Supõe-se que a inibição da COX-2 medeia em grande parte as ações antipiréticas, analgésicas e anti-inflamatórias dos AINESs, ao passo que a inibição simultânea da COX-1 responde em grande parte, mas não exclusivamente, pelos efeitos adversos indesejáveis sobre o trato GI COX 1 E COX 2: - A COX 1 apresenta 17 aminoácidos na porção aminoterminal, enquanto a COX 2 apresenta 18 aminoácidos na porção carboxi-terminal - A COX 1 e a COX 2 tem aproximadamente 60% de hemologia genética e seus genes estão localizados nos cromossomos 9 e 1, respectivamente - As COX 1 e COX 2 tem pequenas diferenças, o que lhes confere funções distintas A) A REGULAÇÃO FISIOLÓGICA DA COX1; - A COX 1, expressa de maneira constitutiva na maioria das células, é a fonte dominante (mas não exclusiva) de prostanoides para funções de manutenção, como a citoproteção epitelial gástrica e hemostasia - A COX 1 está presente em quase todos os tecidos (vasos sanguíneos, plaquetas, estômago, intestino, rins) e é, por isso, denominada enzima construtiva - A COX 1 está associada à produção de prostaglandinas e resulta em diversos efeitos fisiológicos, como proteção gástrica, agregação plaquetária, homeostase vascular e manutenção do fluxo sanguíneo renal - A COX1 é expressa como a isoforma constitutiva dominante nas células epiteliais gástricas e é considerada a principal fonte de formação de PG citoprotetora. A inibição da COX1 nesse local é tida como a responsável pelos eventos gástricos adversos que complicam o tratamento com os AINEs, fornecendo assim a razão para o desenvolvimento de AINEs específicos para a inibição da COX2 B) A REGULAÇÃO PATOLÓGICA DA COX2 - A COX2, induzida por citocinas, estresse de cisalhamento e promotores de tumor, é a fonte mais importante de formação de prostanoides na inflamação e talvez no câncer - A COX 2 está presente nos locais de inflamação, sendo, por isso, denominada de enzima indutiva - Ela é expressa primariamente por células envolvidas no processo inflamatório, como macrófagos, monócitos e sinoviócitos - Se sabe que ela também se encontra em outros tecidos e órgãos, como rins, cérebro, ovário, útero, cartilagem e endotélio vascular NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 2 - A COX2 é induzida pelas citocinas (IL-1, IL-2 e fator de necrose tumoral [TNF]) e outros mediadores nos sítios de inflamação (como fatores de crescimento e endotoxinas) - Ela é também expressa no SNC e tem papel na mediação central da dor e da febre - A expressão da COX2 pode ser inibida por glicocorticoides, IL-4, IL-10 e IL-14 2- MECANISMO DE AÇÃO DOS AINES INIBIÇÃO DA CICLO-OXIGENASE: - Os principais efeitos terapêuticos dos AINEs derivam da sua capacidade de inibir a produção de PG - A primeira enzima na via sintética das PG é COX, também conhecida como PG G/H sintetase. Essa enzima converte o AA nos intermediários instáveis PGG2 e PGH2, além de promover a produção de prostanoides, TxA2 e de uma variedade de PG - O ácido acetilsalicílico e os AINEs inibem as enzimas COX e a produção de PG. Eles não inibem as vias da lipo-oxigenase (LOX) no metabolismo do AA e por isso não suprimem a formação de LT - Os glicocorticoides suprimem a expressão induzida de COX2 e portando a produção de prostaglandinas mediada por COX2. Eles também inibem a ação da PLA2, que libera AA a partir das membranas celulares. Tais efeitos contribuem para as ações anti-inflamatórias dos glicocortidóides - Em concentrações mais elevadas, os AINEs também são conhecidos por reduzir a produção de radicais superóxido, induzir apoptose, inibir a expressão de moléculas de adesão, diminuir a NO sintase, diminuir as citocinas pró-inflamatórias como a TF-alfa e IL-1, modificar atividade linfocítica e alterar as funções in vitro da membrana celular - Há opiniões diferentes sobre se qualquer dessas ações pode contribuir para a atividade anti-inflamatória dos AINEs em concentrações atingidas durante a dosagem clínica INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL DE CICLO-OXIGENASE PELO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO: - O ácido acetilsalicílico modifica de maneira covalente a COX1 e COX2, inibindo de modo irreversível sua atividade COX - Isso é uma importante distinção com relação a todos os outros AINEs, porque a duração dos efeitos do ácido acetilsalicílico se relaciona com a taxa de rotatividade das COXs em diferentes tecidos alvo - A duração dos efeitos dos outros AINEs que não o ácido acetilsalicílico, que inibem de modo competitivo os locais ativos das enzimas COX, se relaciona como curso temporal da eliminação do fármaco - A importância da rotatividade da enzima na recuperação de uma ação do ácido acetilsalicílico é mais notável nas plaquetas, que por serem anucleadas tem uma capacidade limitada de síntese proteica. Assim as consequências da inibição da COX1 nas plaquetas persistem por toda a vida da plaqueta. A inibição da formação de TXA2 dependente de COX1 nas plaquetas é, portanto, cumulativa com doses repetidas de NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 5 CICATRIZAÇÃO ÓSSEA: - Há um risco teórico de que os AINEs, em particular os inibidores de COX-2, causem redução da taxa de cicatrização óssea e aumento da incidência de nãoconsolidação de fraturas. - Após uma fratura, há maior produção de prostaglandinas como parte da resposta inflamatória, o que aumenta o fluxo sanguíneo local. - Acredita- -se que o bloqueio desse mecanismo seja prejudicial à cicatrização dos ossos; contudo, atualmente, não há provas científicas de alta qualidade para confirmar isso. 4- DIFERENCIAR AINES NÃO SELETIVOS E SELETIVOS: CITAR EXEMPLOS E INDICAÇÕES CLÍNICAS INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX2 DERIVADO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:  MEDICAMENTOS: Ácido Acetilsalicílico (Aspirina), Salicilato de Sódio, Salicilato de Metila, Diflunisal, Flunfenisal, Sulfassalazina, Olsalazina. o O AAS (aspirina) e a mesalazina são os principais representantes deste grupo. o O AAS que é um dos mais conhecidos e foi um dos primeiros a ser sintetizado, apesar de ser considerado um anti-inflamatório, atualmente é pouco utilizado com essa finalidade, já que vem sendo muito prescrito para situações cardiovasculares. o Isso se deve à sua capacidade de inibir de forma irreversível a COX-1 plaquetária, inibindo sua agregação. Já a mesalazina, também conhecida como ácido5-aminossalicílico, é um fármaco anti- inflamatório usado no tratamento de doenças inflamatórias intestinais leve a moderada. o Trata-se de um aminossalicilato que não causam hemorragias gástricas nem são absorvidos para o sangue, pois têm ação tópica. Atua inibindo COX-1 e COX-2 e, também, a produção de citocinas ao bloquear o NF- KB.  ABSORÇÃO: ocorre no estômago (em pequena quantidade), mas principalmente no intestino delgado. O pico de concentração plasmática é atingido em aproximadamente 2 horas.  INDICAÇÕES CLÍNICAS: O ASS é utilizado principalmente como antiagregante plaquetário no tratamento ou na profilaxia do infarto agudo do miocárdio e de outros eventos tromboembólicos. - A mesalazina, sob a forma de comprimidos de libertação prolongada, está indicada como anti-inflamatório para redução da inflamação das mucosas gastrointestinais na retocolite ulcerativa (RCU) leve a moderada, tanto na indução quanto na manutenção da remissão, e da doença de Crohn (DC) leve a moderada. - É utilizada também na prevenção e redução de recidivas dessas doenças. Os salicilatos, em geral, também são utilizados no tratamento de gota, febre reumatoide, osteoartrite e artrite reumatóde, além de condições que necessitem de analgesia, como cefaleia, artralgia e mialgia. NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 6  TOXICIDADE: A toxicidade desses fármacos ocorre principalmente sobre o aparelho gastrointestinal, rins (nefrotoxicidade), fígado, medula óssea, sangue, equilíbrio ácido-básico e sistema imunológico. o Pode aumentar a incidência da síndrome de Reye, que é uma condição rara que ocorre em crianças, caracterizada por encefalopatia hepática após doença viral aguda, com alta mortalidade. - O AAS compartilha os mesmos efeitos adversos descritos para os outros antiinflamatórios, sendo os gastrointestinais os mais proeminentes, orientar a administração acompanhando as refeições para diminuir a dispepsia DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL:  MEDICAMENTO: Paracetamol (Acetaminofeno). Esses medicamentos, representados principalmente pelo paracetamol, não tem grande poder anti- inflamatório, tendo atuação principal na dor leve a moderada e, com menor potência, na febre  ABSORÇÃO E METABOLIZAÇÃO: absorvido no trato gastrintestinal, tem pico de concentração plasmática em 30-60 minutos, porém meia-vida de cerca de 2 horas. - Sofre metabolização hepática, o que pode produzir intermediários altamente reativos para os hepatócitos - É bastante seguro em doses terapêuticas, mas sob determinadas condições pode ser muito hepatotóxico - A excreção desses fármacos é feita pincipalmente por via renal.  INDICAÇÕES CLÍNICAS: Tem o efeito de inibir a síntese das prostaglandinas no SNC, resultando em suas ações antipiréticas e analgésicas - Tem pouco efeito sobre as COX em tecido periférico, o que contribui para pouca atividade anti-inflamatória - É a droga antipirética/analgésica em crianças com infecções virais ou varicela (por não estar relacionado à Sindrome de Reye, como o AAS) - Tem efeito muito fraco sobre as plaquetas, sendo uma opção em pacientes com alteração de coagulação  TOXICIDADE: As doses terapêuticas desse grupo causam poucos efeitos colaterais; podem ocorrer algumas reações de hipersensibilidade, que geralmente são de natureza eritematosa ou urticariforme, pode ocorrer o surgimento de leucopenia e pancitopenia transitórias com o uso de paracetamol. o Porém, quando há intoxicação os efeitos são mais severos, como lesão hepática; esses casos podem evoluir até insuficiência hepática fulminante, principalmente em pacientes sob maior risco (hepatopatas, portadores de hepatites virais ou com história de alcoolismo) - As doses diárias tóxicas do paracetamol são 150 mg/kg nas crianças e 7,5g em adultos - Em pacientes previamente hígidos, os sintomas da intoxicação só costumam aparecer em doses superiores à 250 mg/kg em crianças e 12g em adultos, no período de 24 a 48 horas - Pacientes com disfunção hepática prévia ou uso crônico de álcool ou drogas (que também induzem o citocromo P450) podem sofrer toxicidade com doses menores NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 7 DERIVADOS DO ÁCIDO INDOLACÉTICO:  MEDICAMENTOS: Indometacina, Sulindaco, Etodolaco O principal fármaco representante desse grupo é a indometacina. Geralmente não são utilizados como antipiréticos e, apesar de sua potência anti-inflamatória, a toxicidade limita o uso  ABSORÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO: Sofre rápida absorção gastrointestinal após administração oral e alcança o pico de concentração plasmática em cerca de 2 horas - Possui grande afinidade com as proteínas plasmáticas, a metabolização é hepática e a excreção pode ser através das fezes, urina ou bile  INDICAÇÕES CLÍNICAS: A indometacina é um dos fármacos mais potentes na inibição das ciclo-oxigenases - Utilizada mais comumente na artrite reumatoide, espondilite anquilosante, crise aguda de gota, osteoartrite de quadril e fechamento do ducto arterial patente em neonatos - Devido aos graves efeitos colaterais, a indometacina não é recomendada como analgésico ou antitérmico  EFEITOS ADVERSOS: Os principais estão relacionados com o sistema nervoso e digestório: cefaleia frontal, vertigem, tontura, confusão mental, alucinações, dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas e vômitos, sangramento gastrointestinal, úlceras pépticas, diarreia, delírio e outros - Além desses efeitos, pode surgir (incomum) neutropenia, trombocitopenia, anemia aplásica, reação de hipersensibilidade, prurido e crises agudas de asma DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÓNICO:  MEDICAMENTOS: Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Cetoprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozino, Indoprofeno, Ácido Tiaprofênico.  INDICAÇÕES CLÍNICAS: Podem ser utilizados para o tratamento da AR, osteoartrite, espondilite anquilosante, artrite gotosa, sinovites, tenossinovites, tendinites, processos inflamatórios odontológicos e dismenorreia. Além disso são eficazes como analgésicos em lesões traumáticas, musculoesqueléticas, lombalgia, dor pós-operatória e como antipiréticos.  EFEITOS ADVERSOS: os mais comuns são do trato GI, como dispepsia ou até sangramento; efeitos no SNC, como cefaleia, zumbidos e tontura DERIVADOS DO ÁCIDO HERETOARIL ACÉTICO:  MEDICAMENTOS: Tolmetino, Cetorolaco, Diclofenaco. Dentre os fármacos desse grupo, o principal representante é o diclofenaco de sódio  ABSORÇÃO, METABOLIZAÇÃO E EXCREÇÃO: diclofenaco é absorvido rapidamente após administração por via oral ou parenteral, sendo o pico de concentração máxima em 2 a 3 horas