Baixe Farmacologia - AINES e outras Notas de estudo em PDF para Farmacologia, somente na Docsity! 1) HISTÓRICO Mecanismo de ação dos AINEs só foi mostrada em 1971: sabia-se que esses fármacos inibiam a produção de prostaglandinas e foi descrito que essa inibição se dá a uma competição do ácido araquidônico pela ligação ao sítio ativo cicloxigenase da COX. 2) CICLOOXIGENASES • 1973: COX1 – enzima constitutiva, encontrada na maioria dos tecidos • 1991: COX2 – era conhecida como enzima Induzível somente em processos inflamatórios, mas hoje se sabe que é uma enzima que também é expressa constitutivamente em vários tecidos, como no SNC, epitélio traqueal, rins, endotélio mucosa gástrica como mostra na figura ao lado, a marcação da COX2 no endotélio vascular. → • 2002: COX3- variante da COX1 mas que não possui função totalmente elucidada ainda. Farmacologia Neuroendócrina – Juliana Montani Semana 3 - 05 de Abril de 2021 Julia Ximenes • VIA DA CICLOOXINENASE 1. Começa pela produção do ácido araquidônico através da ação da enzima Fosfolipase A2; 2. O ácido araquidônico é convertido em Prostaglandina G2 e depois em Prostaglandina H2 pela Ciclooxigenase; A Ciclooxigenase é uma enzima que tem funções ciclooxigenase e hidroperoxidade; 3. A partir da Prostaglandina H2, ela vai ser convertida em vários prostanoides a partir de enzimas específicas. então há a formação da: a) Prostaciclina, b) Tromboxano A2, Cada um desses prostanóides atuam c) Prostaglandina D2, em receptores específicos presentes d) Prostaglandina E2 e em variados tecidos do organismo e) Prostaglandina F2α No slide abaixo, há algumas funções fisiológicas dos prostanópides, então destaca-se a ação da: a) Prostaglandina E2 (PGE2) e da prostaciclina (PGI2): que já foi falado nas aulas anteriores como protetoras da mucosa gástrica; elas têm também um papel importante na manutenção da função renal; além disso estão relacionadas ao processo inflamatório e a nocicepção*; b) PGF2α está relacionada ao aumento da contratilidade do musculo liso uterino; • Ao lado estão alguns exemplos de AINEs Seletivos Cox-2 → • Abaixo há dois gráficos que mostram as semelhanças químicas, em vermelho estão os inibidores seletivos pra COX-2 então pertencem a varias classes químicas e no canto direito há a seletividade para forma da COX. • Onde há maior seletividade para COX-2, além dos AINEs seletivos para COX-2, (ao lado), há outros exemplos listados no quadro vermelho na figura abaixo, pois apesar desses fármacos serem classificados como não seletivos, quando foi descoberta a isoforma COX-2, novos estudos foram realizados para verificar a ação dos AINEs nas duas isolformas, e foi visto que alguns fármacos classificados anteriormente como não seletivos, tinham ação mais seletiva para COX-2 5) ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS) • Único AINE que provoca inibição irreversível tanto da COX-1 quanto da COX-2. • Doses 650-1000mg; VO; 4/4h ou 6/6h → Efeito anti-inflamatório, analgésico e antipirético • Dose 30-100mg VO/dia → efeito antiplaquetário e cardioprotetor. Isso ocorre porque as plaquetas apresentam COX-1 e as plaquetas não tem núcleo, e uma vez que elas inibem irreversivelmente a COX-1 nas plaquetas, essa inibição dura todo tempo de vida das plaquetas, por isso é bastante duradoura. Na figura ao lado pode-se observar que quando ao AAS administrado VO, antes de chegar na circulação sistêmica, já há uma grande quantidade de plaquetas que tiveram a COX-1 inibida pelo AAS, com isso pode-se utilizar doses menores do AAS do que as que são usadas para os fins de anti- inflamatório, analgésico em antipirético. • Por causa desse efeito antiplaquetário, é recomentado a interrupção da administração do medicamento 7 dias antes do procedimento cirúrgico para evitar sangramentos. • A dose máxima diária é de 4000mg (4g) → adultos e crianças > 12 anos • Há estudos que mostram que o AAS como cardioprotetor deve ser individualizada: 6) PARACETAMOL • Apesar de ser incluído no grupo de AINEs, não apresentam atividade anti-inflamatória • Mecanismo de ação: não é totalmente esclarecido, parece que se da por um efeito central de inibição da COX no cérebro e medula espinhal, com possível participação da COX-3 também. • Atividade anti-inflamatória do paracetamol é fraca porque nos tecidos inflamados tem alta concentração de peroxido, e o paracetamol não é um bom inibidor da COX na presença de altas concentrações de peróxido • É considerado uma boa alternativa para casos onde o AAS não pode ser utilizado • A dose máxima diária é de 4g (4000mg) 7) DIPIRONA • Apesar de ser incluído no grupo de AINEs, não apresentam atividade anti-inflamatória • Efeitos analgésicos e antipiréticos • Mecanismo de ação: ação central mediada com ação da COX-3 e também por abertura de canais de K+ na fibra sensitiva • Fármaco bastante controverso por causa da possibilidade de efeitos adversos raros porem graves. No “Painel Internacional De Avaliação Da Segurança Da Dipirona” (Brasília, julho de 2001): 8) AINEs: CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS COMUNS 12) CONTRAINDICAÇÕES DOS AINEs - O prolongamento no trabalho de parto ocorre devido a inibição da produção da PGF2α - Na dengue, principalmente o AAS é contraindicado devido ao seu efeito antiplaquetário e o risco elevado de sangramentos no caso de dengue hemorrágica. 13) EFEITOS ADVERSOS AINEs • EFEITOS ADVERSOS: GASTRINTESTINAIS • Os vários AINEs têm potenciais diferentes para causarem injúria gástrica, como está mostrado na tabela 1, o AAS, por exemplo tem alto potencial • Esse efeito adverso gástrico é aumentado se o AINE é associado com o AAS, por ex se o paciente usar o AINE como cardioprotetor e utiliza outro AINE para efeito anti-inflamatório; o risco também é aumentado se usar o AINE em conjunto com o corticoide; • O risco diminui se usar o AINE seletivo para COX-2 (Coxib) sozinho; na necessidade de usar em conjunto, prefere-se o corticoide com o Coxib (ou AINE seletivo para COX-2) ou AAS + Coxib. • FATORES DE RISCO PARA EFEITOS ADVERSOS GASTRINTESTINAIS → • FATORES DE RISCO PARA EFEITOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES → Riscos de terapias farmacológicas com AINEs não-seletivos para artrite relacionadas aos Corticoide + AINE AAS + AINE AINE Esse gráfico mostra: a) Quanto maior a seletividade para COX-1, maior a probabilidade de efeitos adversos gastrintestinais b) Quanto maior a seletividade para COX-2, maior o risco cardiovascular, aumento da PA, maior risco de trombose. • PROPORÇÃO DE EFEITOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES a) É importante ressaltar que o Celecoxib e Rofecoxib são seletivos para COX-2, e nesses casos as barras são sempre maiores para esses medicamentos, por ex. nos eventos de Angina, Arritmia e insuficiência cardíaca. Isso mostra que, de fato os fármacos seletivos para COX-2, aumentam o risco de efeitos adversos cardiovasculares 14) INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS a) MEDICAMENTOS ANTICOAGULANTES – devido ao efeito de inibição da agregação plaquetária muito descrito para o AAS, mas também tem outros que afetam a agregação plaquetária, como mostra na figura abaixo: - O Rofecoxib que é seletivo para COX-2 não afeta agregação plaquetária; - O diclofenaco, apesar de ser classificado como não seletivo, como ele tem uma ação preferencial na COX-2, ele tem um impacto na agregação plaquetária menor em relação ao ibuprofeno e naproxeno por exemplo - Os AINEs também podem provocar um deslocamento dos anticoagulantes das proteínas plasmáticas aumentando a fração livre desses fármacos. b) ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA – a serotonina é essencial para funcionamento e ativação das plaquetas, então existe maior risco de sangramento quando há utilização em conjunto de AINEs e esses inibidores. c) AAS X IBUPROFENO/NAPROXENO – pode reduzir o efeito profilático cardiovascular do AAS d) ANTI-HIPERTENSIVOS – Vimos que as PGI2 e PGE2 tem um papel mt importante na função renal, além da função vascular, então quando os AINEs inibem a função de PGI2 e PGE2, temos menos fluxo sanguíneo renal, com maior retenção de sódio, mior produção renal de endotelina- 1 (ET-1) que também leva a uma maior reabsorção de sódio, com isso há um aumento da Pressao arterial, e esses efeitos serão importantes para os Anti-hipertensivos com função renal importante, por exemplo Inibidores de ECA, antagonistas receptores de Ang II, diuréticos.. e) Alcool – já produz uma irritação da mucosa gástrica, o álcool usado cronicamente é um indutor enzimático, então pode aumentar a metabolização dos AINEs, e especificamente em relação ao paracetamol (acetaminofeno nos EUA), a indução enzimática provocada pelo uso crônico álcool, aumneta a tividade da CYP2E1 (enzima responsável pela formação do metabolito toxico do paracetamol), essa maior formação do metabolito toxico faz com que não haja reservas de glutationa suficientes para conjugação com todo metabolito toxico formado contribuindo para o efeito hepatotóxico. FIM.