Farmacologia- AINES e Miorrelaxantes, Resumos de Farmacologia

Baixe Farmacologia- AINES e Miorrelaxantes e outras Resumos em PDF para Farmacologia, somente na Docsity! Aula 7- FARMACOLOGIA DA DOR: AINES e MIORRELAXANTES AINEs anti-inflamatório não esteroidal 1. Ácido Araquidônico Os eicosanóides estão criticamente envolvidos em diversas vias metabólicas, que desempenham funções diversificadas na inflamação e sinalização celular. Todas essas vias dependem de reações que envolvem o metabolismo do ácido araquidônico. O ácido araquidônico, o precursor comum dos eicosanóides, deve ser biossintetizado a partir do precursor de ácido graxo essencial, o ácido linoléico, que só pode ser obtido a partir da dieta. No interior da célula, o ácido araquidônico não ocorre na forma de ácido graxo livre, porém é esterificado na posição sn2 dos fosfolipídios de membrana, predominantemente a fosfatidilcolina e a fosfatidiletanolamina. O ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima fosfolipase A2, que hidrolisa a ligação acil éster. Essa reação importante, que representa a primeira etapa na cascata do ácido araquidônico, constitui a etapa que determina a velocidade global no processo de geração dos eicosanóides. Existem isoformas da fosfolipase A2 ligadas à membrana e solúveis, classificadas em fosfolipase secretora (sPLA2) e fosfolipase citoplasmática (cPLA2), respectivamente. As isoformas da fosfolipase A2 são diferenciadas com base no seu peso molecular, sensibilidade ao pH, características de regulação e de inibição, necessidade de cálcio e especificidade de substrato. A existência de múltiplas isoformas permite que a regulação estrita da enzima em diferentes tecidos produza respostas biológicas seletivas. As isoformas da fosfolipase A2 importantes na inflamação são estimuladas por citocinas, como TNF-alfa, GM-CSF e IFN-gama; fatores de crescimento, como fator de crescimento da epiderme (EGF); e a cascata da MAP cinase-proteinocinase C (MAPK-PKC). Embora se acreditasse a princípio que os glicocorticóides tivessem a capacidade de inibir diretamente a atividade da fosfolipase A2, já se sabe, hoje em dia, que os glicocorticóides atuam ao induzir a síntese de lipocortinas, uma família de proteínas reguladoras da fosfolipase A2. Uma das lipocortinas, a anexina 1, medeia algumas das ações anti-inflamatórias dos glicocorticoides. 2. Explicar: a regulação fisiológica da COX1 e a regulação patológica da COX2 VIA DA CICLOOXIGENASE O ácido araquidônico intracelular não-esterificado é rapidamente convertido pelas enzimas ciclooxigenase, lipoxigenase ou epoxigenase do citocromo; a enzima específica envolvida é que determina a classe específica de eicosanóides locais produzidos. A via da ciclooxigenase leva à formação de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos; as vias da lipoxigenase levam aos leucotrienos e lipoxinas; e as vias da epoxigenase levam à produção de ácidos epoxieicosatetraenóicos. As ciclooxigenases (também conhecidas como prostaglandina H sintases) são enzimas glicosiladas, homodiméricas, ligadas à membrana e que contêm heme, sendo ubíquas nas células animais, desde invertebrados até os seres humanos. Nos seres humanos, são encontradas duas isoformas da ciclooxigenase, designadas como COX-1 e COX-2. Embora a COX-1 e a COX-2 compartilhem uma homologia de seqüência de 60% e possuam estruturas tridimensionais quase superpostas, os genes localizam-se em diferentes cromossomos, e as enzimas diferem quanto a seu perfil celular, genético, fisiológico, patológico e farmacológico. Cada ciclooxigenase catalisa duas reações seqüenciais. A primeira reação (da ciclooxigenase) é a ciclização dependente de oxigênio do ácido araquidônico à prostaglandina G2 (PGG2); a segunda reação (da peroxidase) consiste na redução da PGG2 a PGH2. Em conseqüência das diferenças na sua localização celular, perfil de regulação, expressão nos tecidos e exigência de substrato, a COX-1 e a COX-2 produzem, em última análise, diferentes conjuntos de produtos eicosanóides, que estão envolvidos em duas vias diferentes. Acredita-se que a COX-1 constitutivamente expressa atue em atividades fisiológicas ou de “manutenção”, como homeostasia vascular, manutenção do fluxo sangüíneo renal e gastrintestinal, função renal, proliferação da mucosa intestinal, função plaquetária e antitrombogênese. Diversas funções especializadas ou “convocadas quando necessário” são atribuídas à enzima COX2 induzível, incluindo funções na inflamação, febre, dor, transdução de estímulos dolorosos na medula espinal, mitogênese (particularmente no epitélio gastrintestinal), adaptação renal a estresses, deposição de osso trabecular, ovulação, placentação e contrações uterinas no trabalho de parto. O papel da expressão constitutiva da COX-2 em determinadas áreas do sistema nervoso, como o hipocampo, o hipotálamo e a amígdala, ainda não foi elucidado. Os estudos cinéticos de proteínas sugerem que pode existir uma terceira isoforma da ciclooxigenase funcional. A suposta isoforma COX-3 pode ser um produto do mesmo gene da COX-1, porém com diferentes características protéicas, possivelmente devido a uma junção (splicing) alternativa do mRNA ou modificação pós-tradução. Além disso, a COX-3 pode constituir um alvo de ação potencial do acetaminofeno. Entretanto, a prova definitiva da existência da COX-3 permanece intangível. 3. Eicosanoides: como são originados e sintetizados Eicosanóides são mediadores inflamatórios (que modulam a resposta inflamatória) de origem lipídica, sintetizados a partir dos ácidos graxos ômega-6, como o ácido araquidônico (AA), ou dos ácidos graxos ômega-3, como os ácidos eicosapentanóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA). Frente a um estímulo antigênico, AA, EPA e DHA são mobilizados da membrana de células imunes pela enzima fosfolipase A2. Esses ácidos graxos competem entre si pelas mesmas vias enzimáticas (cicloxigenase e lipoxigenase) para a formação dos eicosanóides. Temos os seguintes eicosanóides: Prostaglandinas, Prostaciclinas, Tromboxanas e Leucotrienos. A síntese destes inicia-se com a liberação de ácidos graxos da bicamada lipidica, esta liberação ocorre através de uma hidrólise catalisada pela enzima fosfolipase, isto ocorre por exemplo em resposta a inflamação e reações alérgicas. A via de síntese de eicosanóides é bidirecional:  A mesma via sintetiza: prostaglandinas, prostaciclinas e trombaxanas;  Outra via é exclusiva na síntese de leucotrienos. Os eicosanóides não são transportados pela circulação, exercem seu efeito no local onde são sintetizados e possuem uma curta meia-vida, regulam processos fisiológicos: contração muscular, regulam a pressão arterial, dilatação dos brônquios, contração uterina, reação inflamatória, manifestação da dor e febre, coagulação sanguínea e outros. Fármacos anti-inflamatórios, analgésicos e anti-piréticos interferem no metabolismo dos eicosanóides, observe:  Corticosteróides inibem a enzima fosfolipase, reduzindo assim a disponibilidade de ácido araquidônico e afetando desta forma a síntese de todos os eicosanóides derivados deste ácido graxo.  Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) como a Aspirina®, Indometacina, fenilbutazona, Ibuprofeno, diclofenaco e outros bloqueiam apenas a via de síntese das prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas, não atuam sobre os leucotrienos. AINEs inibem a COX (ciclooxigenase) que permite a ciclização do ácido araquidônico incorporando um Oxigênio. Os cisteinil leucotrienos (LTC4 e LTD4) ligam-se a receptores CysLT1, causando vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular. Os cisteinil leucotrienos são responsáveis pela hiper-reatividade a estímulos e contração das vias aéreas e do músculo liso vascular que ocorrem nos processos asmáticos, alérgicos e de hipersensibilidade. Em seu conjunto, ambos os braços das vias dos leucotrienos (i. é, LTB4 e LTC4/LTD4) desempenham funções-chave na psoríase, na artrite e em várias respostas inflamatórias. Além disso, são mediadores- chave na doença vascular e na aterosclerose. 4. Listar os principais prostanóides e em quais tecidos estão presentes 5. Mecanismo de ação dos AINES Os AINE são importantes em virtude de suas propriedades antiinflamatórias, antipiréticas e analgésicas combinadas. O objetivo final da maioria das terapias com AINE consistem em inibir a geração de eicosanóides proinflamatórios mediada pela COX e em limitar a extensão da inflamação, febre e dor. A atividade antipirética desses fármacos provavelmente está relacionada com a redução dos níveis de PGE2, particularmente na região do cérebro que circunda o hipotálamo. Apesar dos benefícios oferecidos pelos AINE atuais, esses fármacos suprimem apenas os sinais da resposta inflamatória subjacente. Foram desenvolvidos inúmeros AINE nesse último século, e a maioria consiste em derivados de ácido carboxílico policíclico. Com exceção da aspirina, todos os AINE atuam como inibidores competitivos e reversíveis da ciclooxigenase. Esses fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico da ciclooxigenase ao qual se liga o substrato ácido araquidônico, impedindo assim o acesso do ácido araquidônico ao sítio ativo da enzima. 6. Usos terapêuticos dos AINEs Os AINES apresentam propriedades antiinflamatórias, analgésicas e antipiréticas. São as drogas de primeira escolha no tratamento de doenças reumáticas e não-reumáticas como, artrite reumatóide, osteoartrite e artrite psoriática, assim como nas sequelas de traumas e contusões e ainda nos pós-operatórios. É o principal tratamento para a dor leve e moderada devido as suas propriedades analgésicas prolongadas e diminuem a temperatura corporal elevada sem provocar dependência química 7. Principais sistemas afetados pelas reações adversas e os grupos de risco para sua utilização A principal limitação no uso dos AINES são os seus efeitos gastrointestinais que estão entre os mais graves, incluindo náuseas, dor abdominal e úlcera gástrica. Os AINES inibidores seletivos de COX-2 parecem minimizar esses efeitos. Os AINES não oferecem efeitos cardioprotetores, e podem agravar problemas renais em paciente idosos, com insuficiência cardíaca, diabéticos, cirróticos, dentre outros. Alguns AINES têm sido associados a efeitos de hepatotoxicidade. O uso dos AINES está relacionado a uma elevação da pressão sanguínea, sendo esse efeito mais evidenciado em pacientes que fazem uso de drogas anti-hipertensivas. 8. Classificação química dos AINEs 9. Diferenciar AINEs não seletivos e seletivos: citar exemplos e indicações clínicas Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINE Os AINE tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em diferentes graus. Devido à inibição da COX-1, o tratamento a longo prazo com AINE apresenta muitos efeitos deletérios. As funções citoprotetoras dos produtos eicosanóides da COX-1 são eliminadas, levando a um espectro de gastropatia induzida por AINE, incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e hemorragia subepiteliais, erosão da mucosa gástrica, ulceração franca e necrose da mucosa gástrica. A regulação do fluxo sanguíneo para os rins também é afetada, diminuindo a TFG e causando potencialmente isquemia renal, necrose papilar, nefrite intersticial e insuficiência renal. Os estudos epidemiológicos sugerem que 20 a 30% das internações de pacientes com mais de 60 anos de idade devem- se a complicações do uso de AINE. A funcionalidade do ácido orgânico dos AINE confere importantes propriedades farmacocinéticas a esses agentes, incluindo absorção quase completa pelo intestino, ligação à albumina plasmática, acúmulo das células que se encontram no local de inflamação e excreção renal eficiente. Os AINE podem ser divididos em duas classes: de meia-vida curta (<6 horas) e de meia-vida longa (>10 horas). Os AINE com meias-vidas de eliminação longas incluem o naproxeno, os salicilatos, o piroxicam e a fenilbutazona. Inibidores Seletivos da COX-2 Embora a COX-2 só tenha sido identificada na década de 1990, pesquisas intensas levaram prontamente ao desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2 para uso clínico. Em comparação com a COX-1, a COX- 2 possui um canal hidrofóbico maior através do qual o substrato (ácido araquidônico) penetra no sítio ativo. Diferenças estruturais sutis existentes entre a COX-2 e a COX-1 permitiram o desenvolvimento de fármacos que atuam preferencialmente sobre a COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2 — celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e meloxicam — são derivados do ácido sulfônico, com seletividade 100 vezes maior para a COX-2 do que para a COX-1. A inibição relativa das duas isozimas da ciclooxigenase em qualquer tecido também é uma função do metabolismo do fármaco, da farmacocinética e, possivelmente, de polimorfismos da enzima. Os inibidores seletivos da COX-2 possuem propriedades antiinflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes aos AINE tradicionais, porém não compartilham as ações antiplaquetárias dos inibidores da COX-1. Em relação a outros AINE, o perfil de segurança dos inibidores seletivos da COX-2 é incerto. No momento atual, apenas o celecoxibe foi aprovado para uso. Recentemente, o rofecoxibe foi retirado do mercado, devido a um aumento da trombogenicidade com o seu uso prolongado. Entretanto, os perfis de segurança a longo prazo dos inibidores da COX-2 constituem um assunto questionável, e existe a preocupação de que esses fármacos — em particular, o rofecoxibe — tenham efeitos deletérios sobre os sistemas cardiovascular e renal ao induzir hipertensão, insuficiência renal e insuficiência cardíaca. O aumento da trombogenicidade que se manifesta com o seu uso clínico pode ser devido à inibição prolongada da COX-2 vascular no interior das células endoteliais, resultando em diminuição da formação de PGI2. Além disso, a inibição da COX-2 pode gerar problemas na cicatrização de feridas, angiogênese e resolução da inflamação. Os inibidores seletivos da COX-2 são de custo muito mais elevado do que doses equivalentes de muitos AINE, particularmente aspirina e indometacina. O celecoxibe continua sendo o inibidor seletivo da COX-2 atualmente aprovado para uso na osteoartrite, artrite reumatóide, dor aguda em adultos e dismenorréia primária. Esse fármaco também foi aprovado para reduzir o número de pólipos colorretais adenomatosos em indivíduos com polipose adenomatosa familiar. O valdecoxibe foi inicialmente aprovado para tratamento da osteoartrite, artrite reumatóide e dismenorréia primária. O rofecoxibe foi aprovado para a osteoartrite, a dor aguda em adultos e a dismenorréia primária. O meloxicam só foi aprovado para a osteoartrite. Esperava-se que os inibidores da COX-2 de segunda geração em desenvolvimento — como o parecoxibe (um profármaco do valdecoxibe), o etoricoxibe e o lumiracoxibe — pudessem demonstrar um aumento de seletividade para a COX-2 em relação à COX-1 e não tivessem os efeitos cardiovasculares adversos dos inibidores da COX-2 disponíveis. Entretanto, é necessário um maior desenvolvimento clínico dessa classe de fármacos. 10. Descrever as principais indicações dos seguintes AINEs: 10.1 Ácido acetilsalicílico AAS A aspirina, que é o mais antigo dos AINE, é amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada, cefaléia, mialgia e artralgia. Ao contrário de outros AINE, a aspirina atua de modo irreversível, acetilando o resíduo serina do sítio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilação da COX-1 destrói a atividade de ciclooxigenase da enzima, impedindo a formação de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1. A aspirina, em baixas doses, diariamente é utilizada como agente antitrombogênico para profilaxia e manejo do infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral pós-evento. Convém lembrar que a aspirina é