Doping Genético e Seus Principais Genes Alvos, Teses (TCC) de Biomedicina
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Doping Genético e Seus Principais Genes Alvos, Teses (TCC) de Biomedicina

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TCC, sobre doping genetico
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FACULDADES INTEGRADAS APARICIO CARVALHO – FIMCA

CURSO DE BIOMEDICINA

ARLISSON CUNHA MENEZES

DOPING GENÉTIO E OS SEUS PRINCIPAIS GENES ALVOS

PORTO VELHO – RO

2010

ARLISSON CUNHA MENEZES

DOPING GENÉTIO E OS SEUS PRINCIPAIS GENES ALVOS

PORTO VELHO – RO

2010

Trabalho de Conclusão de Curso

apresentado ao Curso de Biomedicina

como requisito parcial para obtenção

do grau de bacharel em biomedicina.

Orientador:

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Gráfico indicativo das fases dos testes clínicos de terapia gênica em

andamento. Segundo o The Jornal of Gene Medicine ...................................................... 7

Figura 2: Gráfico demonstrativo das indicações de uso dos testes clínicos de terapia

gênica. Segundo o The Jornal of Gene Medicine ............................................................. 7

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

COI – Comitê Olímpico Interanacional

EPO - Eritropoietina

GDF-8- Growth Differentiation Factor -8

GTWG – Gene Therapy Work Gruop

IGF-1 – Insulin-like Growth Factor

NIH – National Institute of Hearth

WADA – World Anti Doping Agency

Resumo

Esse trabalho se trata de uma revisão bibliográfica com o objetivo de mostrar a possibilidade do uso do doping genético, demonstrando os seus potenciais alvos. Com o avanço da tecnologia genética e, mais recentemente, a terapia genética, acredita-se agora que as tecnologias de transferência de gene poderiam ser indevidamente utilizadas para a melhoria do desempenho atlético no esporte. O uso não terapêutico de células, genes, ou de modulação da expressão gênica, tendo a capacidade de melhorar o Atlético desempenho é definido como Gene Doping pelo World Anti-Doping Agency (WADA). A eritropoietina (EPO), fator de crescimento semelhante a insulina -1 (IGF-1 e inibidores da miostatina foram identificados como alvos primários para o doping genético. A não possibilidade de detecção do doping pelo uso dessa ferramenta com tecnologia atual pode incentivar seu uso, porém o uso para finalidades não terapêuticas pode trazer prejuízos a saúde. Sendo de extrema importância o desenvolvimento de técnicas de anti doping genético, assim como ações educativas com pessoas envolvidas em tais eventos.

Palavras-Chave: Dopping Genetico – Genes Alvos

Abstract

This work it is a bibliographic review aim to show the possibility the use of gene doping, demonstrating their potential targets. With advancement in gene technology and, more recently, gene therapy, it is now believed that gene transfer technologies could be misused for improvement of athletic performance in sport. The non-therapeutic use of cells, genes, genetic elements, or of the modulation of gene expression, having the capacity to improve athletic performance is defined as Gene Doping by the World Anti-Doping Agency (WADA). Erythropoietin (EPO), insulin-like growth factor-1 (IGF-1), and myostatin inhibitor genes have been identified as primary targets for gene doping. The possibility of non-detection of doping by the use of this tool with current technology can encourage its use, but the use for not therapeutic purposes can bring harm to health. Being of extreme importance to develop techniques of gene anti doping well as educational activities with people involved in such events.

KEY-WORDS: Gene Doping – Target Genes

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO ...........................................................................................................................................1

1. DOPING ............................................................................................................................................3

2. TERAPIA GÊNICA ...............................................................................................................................5

3. DOPING GENÉTICO ...........................................................................................................................8

4.1 eritropoietina (EPO) .............................................................................................................. 10

4.2 Fartor de Crescimento Semelhante a Insulina I (IGF-1) ........................................................ 11

4.3 Miostatina (GDF-8) ................................................................................................................ 12

5 METODOLOGIA .............................................................................................................................. 14

6 CONCLUSÃO .................................................................................................................................. 15

REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 16

INTRODUÇÃO

O esporte passou a está integrado a todos os setores de uma sociedade,

atribuindo então ao Estado a função de zelar pelo controle de práticas antiéticas e da

dopagem (NETO, 2001). As definições para o que seria o doping são varias, porém se

observa entre elas um ponto em comum que o intuito de melhorar o desempenho. O

doping foi definido pela Declaração final da Conferência Mundial sobre Doping no

Esporte (1999), como “uso de um artifício, substância ou método potencialmente

perigoso para a saúde do atleta e capaz de aumentar sua performance ou a presença de

uma substância ou a constatação do uso de um método presente na lista do Código do

Movimento Olímpico Antidoping. (SILVA, 2005).

A terapia gênica pode ser definida como uma intervenção médica baseada na

modificação do material genético de células vivas, resultando em benefício terapêutico

(NARDI, TEIXEIRA e DA SILVA, 2002). O primeiro protocolo clínico dessa técnica

foi aprovado no final da década de 80. Inicialmente pensada para o tratamento de

doenças monogênicas, através da inserção de um gene funcional para suprir ou

complementar a função de um gene anormal, começou a ser vista como alternativa para

tratamento de várias outras modalidades de patologias agindo de diversas maneiras

(RAMIREZ e RIBEIRO, 2005).

Em 2001 o Comitê Olímpico Internacional (COI) realizou um dos primeiros

debates sobre o doping genético, quando declarou que a terapia gênica além do

potencial para tratamento de patologias também poderia está sendo usada

indevidamente no esporte. E no início de 2003 o doping genético entrou para lista dos

métodos proibidos pelo COI (SEELANDER, JÚNIOR, et al., 2009). A definição de

doping genético de acordo com a World Anti Doping Agency (WADA) seria o uso não

terapêutico da transferência de células ou elementos genéticos ou o uso de agentes

farmacológicos ou biológicos que alteram a expressão gênica com o potencial de

aumentar o rendimento desportivo (ARTIOLI, HIRATA e JÚNIOR, 2007).

Na Lista de Substâncias e Métodos Proibidos do ano de 2010 da WADA, inclui

a proibição de métodos que alteram a expressão de: peroxissome proliferator-actived

receptorsδ-PPARδ e PPARδ-AMP-activated protein kinase (WORLD ANTI-DOPING

AGENCY (WADA), 2009). Porém estudos apontam inúmeros outros genes como

candidatos a terem seu uso aplicado como doping genético. Sendo os mais estudados e

2

considerados como principais alvos para o doping genético aqueles que codificam a

EPO (eritropoietina), IGF-1 (fator de crescimento 1 semelhante a insulina), VEGF (fator

de crescimento muscular) LEP (leptina), Inibidores da miostatina, Endorfinas e PPAR

delta (Peroxisome Proliferator Actived Receptor delta). (UNAL e UNAL, 2004)

(ARTIOLI, HIRATA e JÚNIOR, 2007).

Diante o exposto o trabalho tem com objetivo geral demonstrar a possibilidade

do uso da terapia gênica como forma de doping bem como descrever o efeito pretendido

pelo o uso dos principais genes candidatos ao doping genético. O trabalho esta dividido

em seis Capítulos, no capítulo:

1 É abordado sobre o doping e o do início dos testes anti-doping;

2 Relata o desenvolvimento da terapia gênica; Assim como os pré-requisitos

para realização de tal.

3 Define o doping genético mostrando a preocupação sobre o tema por parte

das entidades reguladoras;

4 Apresenta o papel dos genes na performance esportiva, descrevendo o efeito

dos principais candidatos ao doping genético;

5 Apresenta a metodologia utilizada;

6 Destinado a conclusões e considerações finais.

3

1. DOPING

A busca do homem em se superar, tornando-se o mais forte e o melhor é

observada desde antiguidade. O esporte é uma referência nesse sentido, a idéia de

recorde sugere a incrível e ilimitada superação de limites. Com a profissionalização do

esporte esse ganhando o apoio do Estado, do Mercado e da Sociedade, somasse a essa

idéia pressões econômicas e pessoais que sobrecarregam o atleta com a idéia de vitoria a

qualquer custa.

Muitas vezes a exigência de sucesso, que muitas vezes não alcançada é

atribuída a incapacidades próprias. Fazendo com que essas pessoas recorram a uma

antiga prática, a de utilização de algum artifício com intuito de aumentar suas

capacidades, mesmo que o uso desse artifício leve riscos a saúde e a vida do atleta e de

seus companheiros e adversários (Vaz, 2005). Segundo Nóbrega, 2002 “Tem

surpreendido a crescente disposição de atletas e pessoas associadas de arriscar cada vez

mais a saúde em busca da vitória”. É nesse contexto que o doping ganha grande

importância para nossas vidas deixando de ser tratadas apenas como atitudes antiéticas e

ganha status de um ato prejudicial a integridade da saúde das pessoas que se sujeitam a

tal prática.

A palavra doping apareceu pela primeira vez em um dicionário inglês no ano

de 1889, e tinha como significado uma mistura de narcóticos feita para cavalos. Sendo

que a provável origem da palavra seria um dialeto africano onde “dop” era usado para

designar uma infusão estimulante feita com ervas medicinal utilizada em festas

religiosas (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE ESTUDOS E COMBATE AO DOPING

- ABECD, 2009)

O uso de substancias pelo homem para a melhora de desempenho é histórico. E

a sua disseminação no esporte vem ganhar importância já no século XIX, período em

que o esporte passa a ganhar grande importância para a sociedade semelhante à

observada na época greco-romana, quando morre no “TOUR DE FRANCE” o ciclista

inglês Linton que utilizava como estimulante uma mistura de cocaína e nitroglicerina.

Com o acontecimento das grandes guerras o uso de drogas se disseminou entre as

nações. Ainda nos anos 30 do século XX a síntese das anfetaminas impulsionaram ainda

mais o doping. (NETO, 2001)

4

decorrente das qualidades educativas atribuídas ao esporte e seu crescente valor econômico, o doping foi se tornando cada vez mais uma problemática sensível no campo do esporte, com isso foi crescendo o número de instituições, organismos e políticas destinadas a combater o uso dessas substâncias.(TAVARES, 2002, apud SOUZA 2008, pg. 4)

Já nos anos da década de 60 pelo exagero de seu abuso levou o Comitê

Olímpico Internacional (COI) implementar o controle de dopagem. Que começou

oficialmente a partir de 1968 nas olimpíadas de inverno em Grenoble, porém a limitação

das metodologias analíticas permitiam englobar apenas algumas substancias dopantes

(TAVARES, 2002).

Nas décadas subsequentes foram grandes a evolução das técnicas analíticas

possibilitando a detecção de várias substância nos testes antidoping, porém como afirma

a World Anti-doping Agency WADA, “Antes de 1998 o debate ainda se realizava em

vários fóruns discretos (IOC, Federações de Esportes, governos individuais), resultando

em definições que se diferenciam em política, e sanções”. Os acontecimentos de

escândalos cada vez maiores apontavam a necessidade de uma padronização na questão

do doping. Em fevereiro de 1999 foi realizada por iniciativa do COI, Comitê Olímpico

Internacional a primeira Conferência Mundial sobre esportes em Lausanne na Suiça,

onde foi amplamente debatida a temática do doping. (WORLD ANTI DOPING

AGENCY - WADA, 2010)

De acordo com a Declaração final da Conferencia mundial sobre esportes de

1999, o doping foi definido como:

“uso de um artifício, substância ou método potencialmente perigoso para a saúde do atleta e capaz de aumentar sua performance ou a presença de uma substância ou a constatação do uso de um método presente na lista do Código do Movimento Olímpico Antidoping”.

Ainda como resultado das discussões da conferência em novembro de 1999 foi

estabelecida a WADA, World Anti-doping Agency. que ficou estabelecida como:

A WADA foi criada em 1999 como uma agência internacional independente composta e consolidada igualmente pelo movimento de esporte e os governos do mundo. As suas atividades-chave incluem a

5

pesquisa científica, a educação, o desenvolvimento de capacidades anti- doping, e monitorização do Código Mundial Anti Doping – o documento que harmoniza a política anti-doping em todos os esportes e todos os países. (WORLD ANTI DOPING AGENCY - WADA, 2009)

2. TERAPIA GÊNICA

Resultante do imenso avanço da biotecnologia principalmente das técnicas de

DNA recombinante e clonagem gênica surgi à terapia gênica. De acordo com

NUSSBAUM, MCINNES e WILLARD, (2002, pg. 237) “A terapia gênica é a

introdução de um gene em uma célula com o fim de obter um efeito terapêutico”. Já

para Artioli, Hirata e Júnior (2007 pg.350)

A terapia gênica pode ser definida como um conjunto de técnicas que permitem a inserção e expressão de um gene terapêutico em células- alvo que apresentam algum tipo de desordem de origem genética (não necessariamente hereditária), possibilitando a correção dos produtos gênicos inadequados que causam doenças.

A facilidade de se introduzir um gene em células em laboratório levou a varias

pessoas pensarem que seria fácil a aplicação de tal procedimento para a clínica (Read

2008). Para se elaborar um protocolo de terapia gênica necessitasse atender alguns pré-

requisitos básicos. Que é do conhecimento sobre o gene e sua clonagem e de sua

transferência e expressão (ARMELINI, 2007). Nos Estados Unidos, país em que existe

o maior número de protocolos clínicos de terapia gênica em andamento o National

Institute of Healt (NIH), exige para a autorização de uma terapia gênica: o

conhecimento do gene e sua disponibilidade em forma pura, método eficiente de

introdução do gene na célula ou tecido, apresentar o mínimo de risco possível, não

existir alternativas de tratamento e a demonstração de eficácia da técnica em modelos

animais (Snustand, 2008).

A terapia gênica pode ser classificada em dois tipos a in vivo e a ex vivo.

Essa classificação esta relacionada à forma de introdução do gene na célula. Na primeira

o vetor com o transgene é introduzido diretamente no organismo. No caso de ex vivo

são retiradas células do individuo que recebe o transgene in vitro e posteriormente são

reintroduzidas no individuo (NARDI, TEIXEIRA e DA SILVA, 2002). Para que ocorra

a introdução do gene na célula alvo se necessita de um vetor. A escolha do vetor é

fundamental para o sucesso da terapia. De acordo com ONO, (2008 pg. 18)

6

Um vetor ideal seria aquele que pudesse acomodar um tamanho ilimitado de DNA inserido, fosse disponível em uma forma concentrada, pudesse ser facilmente produzido, pudesse ser direcionado para tipos específicos de células, não permitisse replicação autônoma do DNA, pudesse garantir uma expressão gênica a longo prazo e fosse não- tóxico e não-imunogênico.

Porém esse vetor ainda não é disponível, mas existem algumas variantes de

sistemas vetoriais cada uma apresentando suas vantagens e desvantagens. Esses vetores

são classificados como virais e não virais. Sendo que os vetores virais, tem apresentado

uma característica importante para o resultado da terapia, que é a de um bom nível de

expressão do transgene. Entretanto os vetores virais comparado com os não virais

apresenta toxicidade, um maior custo de produção e menor especificidade tecidual

(AZEVEDO, 1997); (ONO, 2008). Outro fator de suma importância para o sucesso de

uma terapia gênica além da entrega do transgene ao núcleo da célula alvo é a expressão

do transgene e seu controle, dependendo da finalidade da terapia pode se necessitar de

uma expressão por um curto período de tempo ou por um tempo mais prolongado, por

isso a necessidade do controle da atividade do transgene. (RANG, DALE, et al., 2007)

O primeiro protocolo de terapia gênica em humano para teste foi aprovado nos

Estados Unidos no final de década de 80 e em 1990 o primeiro caso de terapia gênica

para estudo clínico (COURA, 2009). Ao decorre dos vários ensaios de terapia gênica

realizados desde então ocorreram alguns contratempos alguns pacientes desenvolveram

neoplasias e em um dos estudos a resposta imunológica ao vetor levou a morte de um

paciente.

De acordo com Han (2007, pg. 91) “Hoje, temos mais de mil diferentes

protocolos clínicos (concluídos e em andamento) no mundo todo envolvendo mais ou

menos 5.000 pacientes”. E em 2003 na China foi lançado o primeiro produto baseado

em terapia gênica, destinado a câncer de cabeça e pescoço consistia em um adenovírus

utilizando o gene P53 (HAN, 2007). Os protocolos Clínicos em andamento encontram-

se a maioria na Fase I do estudo como demonstrado na FIGURA 1.

7

Figura 1: Gráfico indicativo das fases dos testes clínicos de terapia gênica em andamento. Segundo o The Jornal of Gene Medicine

Pensada originalmente com o objetivo de tratamento e cura de doenças

genéticas, a terapia gênica vem se tornando também esperança para tratamento de

inúmeros outros distúrbios e patologias, como o câncer e infecções virais usando-se de

variadas estratégias (KREUZER e MASSEY, 2002). De acordo com a base de dados do

site do The Journal of Gene Medicine, no qual é atualizado regularmente com as

informações das agencias oficiais de regulação de terapia gênica, a distribuição dos

protocolos clínicos existentes em relação às doenças esta representados conforme a

FIGURA 2.

Figura 2: Gráfico demonstrativo das indicações de uso dos testes clínicos de terapia gênica. Segundo o The Jornal of Gene Medicine

8

3. DOPING GENÉTICO

A corrida entre os praticantes do doping e os esforços das autoridades desportivas para o desenvolvimento de métodos eficazes de detecção de doping esta em curso, desde quando o esporte competitivo existiu. [...] O progresso exponencial da tecnologia do DNA recombinante, tornou o tedioso trabalho da detecção de doping em atletas, mais desafiador, com o desenvolvimento de uma variedade de proteínas recombinantes com efeitos dopantes. (Azzazy & Mansour, 2007 pg. 951)

Segundo Unal & Unal (2004 pg. 258) “Apesar de terapias genéticas serem

desenvolvidos para o tratamento de doenças, é muito provável que a terapia genética

possa aumentar o desempenho se usado por atletas saudáveis.” Com os avanços da

genética humana e médica, principalmente pela eminência do uso de terapias gênicas,

entidades internacionais representantes dos esportes começaram a vislumbrar o uso de

tal procedimento com o objetivo de obter aumento no rendimento esportivo.

Tal discussão começou em junho de 2001 quando o COI promoveu um

encontro do Gene Therapy Work Gruop (GTWG), onde foi declarado que apesar dos

grandes benefícios do uso da terapia gênica, na prevenção e tratamento das doenças,

tem um grande potencial para o uso indevido no esporte e alertou para a necessidade de

desenvolvimento de formas de detecção.

Naquele ano o COI submeteu a questão à apreciação da WADA que, por sua

vez, organizou com o apoio do COI simpósios para discussão acerca do tema. Em

março de 2002, foi promovido o primeiro encontro em Nova York com a presença de

Especialistas, Cientistas, Atletas, representantes do movimento olímpico e dos

governos. O segundo encontro em 2005 foi promovido com o apoio do Instituto

Karolinska e da Confederação Sueca de Esportes. E o terceiro foi realizado na Rússia

em 2008, com o apoio das autoridades de esportes russas. O objetivo dos simpósios

realizados pela WADA é a de proporcionar um intercambio abordando as atualizações

em pesquisa, a capacitação de técnicos, as perspectivas éticas e o enquadramento

jurídico da questões relacionadas ao doping genetico. Em 2004 a WADA criou um

grupo de Peritos sobre o doping genético, de acordo com a WADA (2009) “A tarefa do

grupo de peritos é estudar os mais recentes avanços no campo da terapia genética, os

métodos para a detecção de doping e os projetos de investigação financiados pela

WADA nesta área” (WORLD ANTI DOPING AGENCY - WADA, 2009). Para

Seealendear et.al (2009 pg. 3) A definição exata dada ao termo Doping Genético seria:

9

"O uso não terapêutico de genes, elementos gênicos e/ou células que tem a capacidade

de aumentar a performance atlética."

Segundo Rabin (2005) “No momento em que a WADA introduziu o tema do

doping genético ou celular em seu programa de investigação prioritária, a questão era

mais de um intelectual e futurista do que uma preocupação realidade.” Em reportagem

da revista Play True, Pound afirma (2005, pg.2) “Nós precisamos começar a combater

essa ameaça agora antes que se torne realidade. É mais fácil evitar o problema do que

resolve-lo.”

A terapia gênica com certeza é um grande avanço da área biomédica sendo

hoje uma realidade, mesmo ainda em aperfeiçoamento. Existem grande números de

ensaios clínicos que apresentaram sucesso, porém ainda ocorrem imprevistos como

desenvolvimentos de neoplasias e até mesmo mortes.

“O doping genético é uma ameaça à integridade do desporto e da saúde dos atletas. Como a organização internacional responsável pela promover, coordenar e acompanhar a luta global contra o doping no esporte em todas suas formas, a WADA está a dedicar recursos significativos e atenção para identificar formas de detectar e prevenir o doping genético.” (Play True, 2008, pg.19)

GENES CANDIDATOS

Segundo Dias et. al. (2007, pg. 209) “a predisposição genética que, se não o

mais importante, tem grandes implicações na caracterização do indivíduo como um

atleta de destaque”. Porém múltiplos fatores são responsáveis por garantir um fenótipo

atlético, não somente um gene, mas alguns genes associados a ação ambiental, são

responsáveis por uma boa performance esportiva.

O interesse do esporte na genética não é algo novo apesar de tímido. Teve seu

início em 1967 com o Programa de Genética e Biologia Humana, que visava relacionar

traços genéticos a habilidades esportivas além da interação entre genética e fatores

ambientais. Devido a limitações técnicas da época os resultados não foram os

esperados.o que provavelmente desacreditou os organizadores a darem continuidade

(RAMIREZ, 2007)

De acordo com o The human gene map for performance and health-related

fitness phenotypes, elaborado por Rankinen et al. estudo baseado em pesquisas

publicadas que obtiveram resultado positivos ao relacionar atividade de um gene com a

10

atividade atlética, em sua ultima atualização 2006-2007, já somava 214 genes

autossômicos além 7 ligados ao cromossomo X e outros 18 cromossomos

mitocondriais. Dentre esses genes alguns ganham destaque quanto a possibilidade do

seu uso em terapia gênica, sem a finalidade terapêutica, eles são conhecidos como genes

candidatos ao doping genético. De Segundo SEELANDER, JÚNIOR, et al., (2009,

pg.1) “Os principais genes alvos ao doping são aqueles que proporcionam

principalmente aumento na captação de oxigênio com conseqüente perda de peso,

otimização do metabolismo energético e rápido ganho de massa muscular”. Por isso

genes como EPO, GDF-8 e IGF-1, são fortes candidatos ao doping genético.

4.1 ERITROPOIETINA (EPO)

A ertiropoietina é uma glicoproteína que tem no adulto os rins como principal

produtor, mais exatamente as células intersticiais tipo I semelhantes a fibroblastos

presentes no cortex e na membrana exterior, durante a vida fetal tal função é

desempenhada pelas células do fígado. A função da eritropoietina é o estimulo a

eritropoiese, atuando na promoção da diferenciação e início da síntese de hemoglobina,

tal proteína possui 193 aminoacido, com 34kDa. O gene codificante para eritropoietina

está localizado no braço curto do cromossoma 7 (q11-q22), sendo composto por 5

Exões (SCHIMITD, RAMOS, et al., 2003); (BARBOSA, 2009).

Em 1964 Eero Mäntryanta, um esquiador finlandês, foi ganhador de duas

medalhas de ouro nas olimpíadas de inverno com facilidade, posteriormente foi

demonstrado que o atleta possuía uma mutação genética que lhe proporcionava uma

quantidade eritrócitos acima da média. Na década de 70 foi relatado o uso do doping

sanguineo, técnica que consistia em uma transfusão sanguinea dias antes da competição.

Uma vez que a função dos eritrócitos de realizar o transporte de oxigênio aos tecidos

não é cumprida temos um quadro de hipoxia. Condição essa que leva fisiologicamente a

expressão do gene da eritropoietina, fazendo com que os eritrócitos se diferenciem na

medula e sejam lançados na circulação, assim aumentando o nível do hematócrito.

Dessa maneira se a eritropoietina fosse liberada em condições normais de oxigenação

tecidual teríamos um maior aporte de oxigênio. Condição essa especialmente

ergogênica para atletas de endurance (HAISMA, DE HON, et al., 2004); (PAPESCHI,

2010).

11

Várias pesquisas conseguiram inserir o gene da eritropoietina em seres vivos,

porém os resultados obtidos foram pouco confiáveis. Em alguns estudos o aumento da

EPO foi tão elevado que levaria a concentração de eritrócitos a um patamar

incompatível com a vida humana. Já em outros ensaios em animais se observou o

desenvolvimento de uma grave anemia, decorrente do desenvolvimento de resposta

auto-imune a EPO.

4.2 FARTOR DE CRESCIMENTO SEMELHANTE A INSULINA I (IGF-1)

O IGF-1, também denominado de somatomedina c, é uma proteína

fundamental na produção dos efeitos do hormônio do crescimento. SALMON e

DAUGHADAY em 1957 observaram que o hormônio do Crescimento, GH não

estimulava o crescimento de cartilagem quando adicionado ao meio de cultivo celular,

porém ao ser adicionado juntamente com plasma de animal saudável se obtinha o efeito

condroestimulante esperado. O que levou a postulação da existência de um fator

plasmático responsável pelo crescimento que foi denominado somatomedinas. Esse

fator é produzido principalmente no fígado que liberados no sangue age sobre os

tecidos. Foi identificado a existência de dois peptídeos com a sequência aminoacida

bastante semelhante a da pró insulina . Os IGF-1 e IGF-2, sendo o IGF-2 exercendo

grande importância no desenvolvimento fetal, importância essa assumida pelo IGF-1 no

desenvolvimento extra-ulterino. O IGF-1 é composto de 70 aminoácidos e tem seu gene

no braço curto do cromossomo 12 (12q23.2) (DOUGLAS, 2006). Acredita-se que

fissuras adquiridas com o esforço muscular ativam um sistema de reparação onde há a

regeneração da membrana com preenchimento do interior com novas miofibrilas,

quando a demanda por essas miofibilas é grande ocorre ativação das células satélites

originando a hiperplasia dentre os fatores de regulação desse processo está envolvido o

IGF-1 (RAMIREZ e RIBEIRO, 2005).

Com o objetivo de encontrar um tratamento para doenças crônico

degenerativas como distrofia muscular e prevenir perda de função associada ao

envelhecimento, algumas pesquisas utilizando terapia gênica com o IGF-1 encontram-se

em andamento. A admnistrção de um adenovírus associado com o gene do IGF-1 em

camundongos resultou em um aumento da massa muscular, como SEELANDER,

JÚNIOR, et al., (2009) descreve experimento de BARTON – DAVIS e Colaboradores.

12

Em outro estudo observou-se que os níveis de IGF-1 os produzindo no músculo se

elevava somente no próprio músculo e não na corrente sanguinea o que levaria riscos

cardiacos e de neoplasias. Essa elevação somente a nível local é um bom precedente

para o uso da terapia gênica para doenças que envolvavam a degradação muscular.

Havendo ainda a necessidade de melhor ser testados os efeitos e a segurança do

procedimento. (SWEENEY, 2004)

A possibilidade de usar esse tipo de tratamento na recuperação de lesões de

tecidos de difícil regeneração e longo tempo de recuperação seria um grande beneficio a

medicina esportiva, mas também abriria possibilidade do seu uso para fins de

performance.

É provável que o músculo seja o primeiro tecido suscetível ao aperfeiçoamento genético, [...] é bem provável que daqui alguns anos algumas terapias gênicas mostrem-se seguras e se tornem disponível a população. [...] As autoridades esportivas já reconhecem que terapias gênicas que regenerem músculos podem ser uteis para ajudar atletas em recuperação de lesões. (SWEENEY, 2004 pg.47)

4.3 MIOSTATINA (GDF-8)

A miostatina é uma proteína pertencente a família dos TGF-β (fator de

8crescimento transformante, que é produzida nos miócitos. O gene do GDF-8 se

encontra no braço curto do cromossomo 2 (2q32.1) e resulta na traduçao de 375

aminoacidos. Segundo ARTIOLI, HIRATA e JÚNIOR, (2007, pg351) “Sua ação

consiste em regular a proliferação dos mioblastos durante o período embrionário e a

síntese protéica na musculatura esquelética durante e após o período embrionário”. A

forma de atuação da miostatina ainda não é conhecida, se dar-se por meio da indução de

morte dos miócitos, pela inbição do crescimento de celulas satélites ou pelo

metabolismo protéico (GENTIL, 2008).

O papel de inibição exercido pela miostatina foi comprovado no final da

década de noventa quando observado o grande ganho de massa muscular em bovinos

com mutação nesse gene, a mesma mutação também foi observada nos cães da raça

Wippet. Existe ainda em literatura a descrição de uma criança que apresentava tal

fenotipo, sendo nela detectada deleções do gene da miostatina. Segundo Kramm, Raboo

(2010) “pesquisas demonstram que o bloqueio da expressão gênica da miostatina

13

oferece uma boa estratégia para o tratamento de doenças associadas à perda do tecido

músculo-esquelético”.

Em estudo realizado por LEE e McPHERRON, onde ratos trangenicos com

super-expressão de bloquedores da miostaina como a folastatina apresentaram o

fenotipo de doubling muscle, caracteristico dos casos onde há mutações do gene da

miostatina. Supostamente se o bloqueio da expressão do gene ou da proteína for

realizado em situação onde não ocorre a perda muscular resultará em um aumento da

massa muscular. O potencial ergogênico desse método é grande, mas ainda não existe

dados de literatura dando conta da transferência vetorial de tais genes, há a possibilidade

de não se ter um controle da expressão gênica poderia levar a um descontrole do

crescimento muscular.

14

5 METODOLOGIA

Almejando alcançar os objetivos propostos neste trabalho foi realizada uma

pesquisa bibliográfica. Trata-se de levantamento da bibliografia já publicada sobre o

assunto em questão, que busca proporcionar um estudo geral acerca de determinado

tema (LAKATOS e MARCONI, 2001). Para isso utilizou-se como base de fonte de

dados livros periódicos científicos e várias bases de dados da internet usando em suas

ferramentas de busca as palavras chaves doping genético (gene doping); doping e

terapia gênica.

15

6 CONCLUSÃO

A grande vantagem para o praticante de doping no uso do doping genético

seria a não existência de formas de detecção. Isso devido aos produtos derivados da

terapia gênica serem semelhantes aos produzidos pelo corpo do atleta. Acredita-se que a

ciência evoluirá em breve para o uso de terapias gênicas seguras assim como também

consiga desenvolver métodos para a detecção do doping genético. No entanto para que

ocorra o desenvolvimento para métodos de detecção, é necessário o desenvolvimento de

marcadores que assegurem confiabilidade aos testes, alcançado com bons níveis de

especificidade e sensibilidade, além de a obtenção da amostra para realização do teste

deve ser obtida de forma não invasiva não gerando riscos a saúde do atleta.

As terapias gênicas são desenvolvidas para pessoa com algum tipo de patologia

não conhecendo os riscos associados ao seu uso em pessoas sadias. Outro fator é que

para realização desse tipo de procedimento estão envolvidos alto grau de controle

toxicidade e segurança do procedimento o que envolve laboratórios certificados. O uso

para o doping genético não passaria por esse controle, assim botando em risco a saúde

dos atletas.

Vários são os genes que se usados como terapia gênica teriam capacidade de

promover ganhos no desempenho atlético. Com isso existe a necessidade de regulação

proibitiva para esses procedimentos e métodos que possibilitem a sua detecção. Apesar

de não evitar que o doping ocorra formas de detecção associadas a sanções punitivas

inibiriam seu uso.

Também é de suma importância políticas de educação, que visem demonstrar,

para atletas e treinadores dentre outros, os riscos que a terapia gênica tem em relação a

saúde.

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Pesquisadores afirmam que o doping genetico é uma consequençia logica da investigaçao biotecnologica moderna,nao há como deter esse abuso pois existe muito dinheiro e prestigio envolvidos no esporte para que um metodo tao poderoso quanto o doping genetico seja ignorado.
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