Drogas que atuam na hematopoise, Pesquisas de Farmacologia. Centro Universitário do Maranhão (UNICEUMA)
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Drogas que atuam na hematopoise, Pesquisas de Farmacologia. Centro Universitário do Maranhão (UNICEUMA)

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Origem das células do sangue, e as drogas que influenciam estimulando e/ou diminuindo a produção das mesmas
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CENTRO DE ENSINO SUPERIOR DE GUANAMBI – CESG

FACULDADE GUANAMBI – FG

CURSO BACHARELADO EM BIOMEDICINA

MYLLENA RODRIGUES

DROGAS QUE ATUAM NA HEMATOPOESE

Guanambi - BA

2017

MYLLENA RODRIGUES

DROGAS QUE ATUAM NA HEMATOPOESE

Trabalho apresentado ao curso de graduação

em Biomedicina da Faculdade Guanambi,

como requisito avaliativo da disciplina de

Farmacologia.

Orientador: Prof. Raimundo Nonato

Guanambi - BA

2017

INTRODUÇÃO

O sistema hematopoiético é constituído de sangue, medula óssea, linfonodos

e timo. Existem também componentes denominados de órgão acessórios, sendo

eles baço, fígado e rins. O sague é composto de elementos (eritrócitos, leucócitos e

plaquetas) e plasma (RANG; DALE, 2007).

A linhagem celular tem-se o inicio com células primitivas e potentes, que são

denominadas de células tronco. A unidade formadora de colônias é formada por

todas as células, estas iram sofrer estímulos e se diferenciarão em suas respectivas

linhagens, sendo elas: granulares, eritrocitárias, plaquetárias, linfoide dentre outras

(VERRASTO; LORENZI; NETO, 2005).

As células tronco dão origem a duas linhagens celular, a mielóide e a linfoide.

Dentro da linhagem mielóide a primeira célula formada é a CFU-GEMM (unidade

formadora de colônias de granulócitos, eritrócitos, megacariócitos e macrófagos). A

partir dessa tem a origem da primeira célula da linhagem eritróide que é a BFU-E.

Essa célula necessita de eritropoietina, interleucina-3 e fator estimulante de colônias

para sua proliferação e desenvolvimento (SILVA; HASHIMOTO; ALVES, 2009).

Outro grupo de fatores de crescimento são os kit-ligante e o CSF-1 (fator

estimulante de colônias de macrófagos. Estes se ligam em receptores de canais

enzimático tirosinoquinase. O receptor do kit-ligante na célula tronco é chamado de

c-kit RTK, mutações nesse tipo de receptor pode predispor o aparecimento de

tumores e leucemias. A sua inibição induz um quadro chamado de pancetonia

(SILVA; HASHIMOTO; ALVES, 2009).

As células da colônia CFU-S são responsáveis pela formação da linhagem

dos granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) e monócitos e plaquetas, que se

diferenciam em CFU-GM formam os granulócitos e monócitos. Essa unidade

formadora de colônia (CFU-S) sofre várias diferenciações e formam os basófilos e

eosinófilos pelas CFU-Ba e CFU-Eo respectivamente. Ela se diferencia em CFU-

MEG (unidade formadora de megacariócitos) e dá origem as plaquetas (SILVA;

HASHIMOTO; ALVES, 2009).

De acordo Silva, Haschimoto e Alves (2009) a colônia CFU-L dá origem aos

diferentes tipos de linfócitos. As células B maturam-se na medula óssea, as células

T desenvolvem-se de células migradas para o timo no qual se diferenciam em

células T maduras (HOFBRAND; MOSS; PETTIT, 2008).

Os fatores de crescimento hematopoiéticos são glicoproteínas secretadas

pelas células estromais e regulam a proliferação e diferenciação de células

progenitoras hematopoiéticas. Esses fatores são classificados de acordo o tipo de

receptor de membrana celular em duas grandes famílias: receptores das citocinas

(GM-CSF, G-CSF, eritropoietina, trombopoetina, IL-2, IL-3,IL-4,IL-5,IL-6, interferons

alfa, beta e gama) e a dos receptores tirosina quinase (ligante do kit, CSF, e o TGF-

alfa) (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2004).

DROGAS QUE AGEM DIRETAMENTE NA HEMATOPOESE

 Linhagem Vermelha

Eritropoietina

Os glóbulos vermelhos são formados na medula óssea, cerca de 1/120 são

retirados da circulação por se apresentarem na forma de esférocitos, e ocorre a

reposição destes por uma quantidade equivalente, afim de que mantenha o

equilíbrio numérico. Além disso, é observado o fenômeno da hemólise fisiológica

(quebra natural) e a medula é responsável por repor os eritrócitos (VERRASTO;

LORENZI; NETO, 2005).

Os fatores de crescimento hematopoiéticos consiste em hormônios

glicoproteico que regulam a proliferação e diferenciação das células progenitoras

hematopoiéticas da medula óssea, dentre eles destaca-se a eritropoietina, que foi o

primeiro fator de crescimento hematopoiético isolado (KATZUNG, 2010).

Apresenta-se de duas formas distintas a epoetina alfa e a epoetina beta. Elas

são clinicamente indistinguíveis, elas podem ser administradas por via intravenosa,

subcutânea ou intraperitoneal, a resposta maior é evidenciada após a injeção

subcutânea e a mais rápida pela injeção intravenosa (RANG; et al, 2004).

A eritropoietina recombinante humana (rHuEPO) vai agir estimulando a

proliferação e diferenciação das células para formação dos eritrócitos, atuando em

receptores específicos de eritropoietina presentes nos precursoras das hemácias.

Esses receptores fazem parte da família dos JAK/STAT de receptores de citocinas,

que agem nos receptores enzimáticos fosforilando proteínas e ativando fatores de

transcrição para regular a função celular (KATZUNG, 2010).

Quando administrada por via intravenosa a meia vida da eritropoietina é de

cerca de oito horas. Indivíduos com insuficiência renal crônica, tem os níveis de

eritropoietina reduzidos devido complicações nos rins, que é o órgão responsável

pela produção da mesma, nessa situação a eritropoietina recombinante humana é

um tratamento eficaz. Pessoas com anemia por insuficiência renal crônica são

submetidos ao tratamento com a eritropoietina onde é administrado por via

subcultânea ou intravenosa em doses de 150 unidades/100kg três vezes por

semana, esse tratamento mostrou-se eficácia em 80% dos casos (PAGE; et al,

2004).

Dentro os efeitos adversos destacam se a hipertensão e trombose, que

ocorrem devido a elevação rápida do hematócrito (RANG; DALE, 2007).

Eritropoiese

As células eritroides para serem formadas passam pelo processo de

eritropoese quando as células pluripotentes são submetida a ação da eritropoietina,

cada célula progenitora é submetida a processos de proliferação e divisão,a primeira

célula da linhagem é o proeritroblasto, que evoluem para a formação de eritroblastos

basófilo, nesta fase começa a ser sintetizado hemoglobina, passando por

eritroblastos policromático, eritroblastos ortocromático. Quando a síntese da

hemoglobina está completa, a célula perde o seu núcleo dando origem ao

reticulócito que ainda contém restos de matérias genéticos. Esse sofre maturação e

dá origem a hemácia propriamente dita, com a síntese de hemoglobina completa

(VERRASTO; LORENZI; NETO, 2005).

Dois compostos tem papel importante na síntese de DNA das hemácias,

sendo eles a vitamina B12 e os folatos, agindo na fase de maturação dos glóbulos

vermelhos. As ausências desses fatores resultam em eritropoese megaloblástica. E

ocorre a formação de hemácias de grande volume deficientes, com função

incompleta, levando a um quadro hemolítico (VERRASTO; LORENZI; NETO, 2005).

A deficiência de vitamina b12 e folatos ocasionam uma deficiência na

maturação do núcleo e a síntese defeituosa do DNA. Essa deficiência pode ser

resultado de uma dieta nutricional carente, anomalias do metabolismo de vitamina

b12 (deficiência da transcobalamina),deficiências enzimáticas congênitas (ácidúria

orótica) deficiência enzimática adquirida (abuso de álcool). (HOFBRAND; MOSS;

PETTIT, 2008)

Esses casos necessitam do tratamento com vitaminab12 e doses de folatos.

Nos seres humanos a hidroxicobalamina é disponíveis para uso terapêutico. É

adquirida dos alimentos, carne, ovos e laticínios. Todas as cobalaminas devem ser

convertidas em metilcobalamina e 5-desoxadenosil-cobalamina para sua atividade

no organismo. Ao ser administrada a vitamina B12 é absorvida após formar um

complexo com o fator intrínseco, que é uma glicoproteína secretadas pelas células

parietais da mucosa gástrica. O complexo fator intrínseco mais a vitamina B12 é

absorvido no íleo distal, uma vez absorvida a vitamina B12 é direcionada para várias

células do corpo, ligada uma glicoproteína plasmática, a transcobalamina II

(KATZUNG, 2010).

O ácido fólico de uso terapêutico é utilizado para o tratamento de anemias

megaloblásticas e macróciticas devido a deficiência de folátos. A administração

A.V.O é preferida, mas também pode ser utilizados vias intravenosa muscular

profunda ou subcutânea. Esse medicamento é necessário para a formação de

coenzimas necessárias para a síntese de purinas e pirimidinas, sendo também

utilizado para a manutenção da eritropoese (LACY et al. 2009).

Ferro

O corpo humano possui aproximadamente 4 g/70 kg, e desses 65 % está

circulando no sangue como hemoglobina. Essa molécula é composta de quatro

subunidades de globinas, cada uma dessas contém um grupamento heme. A porção

heme é constituída de um anel porfirínico tetrapirrólico contendendo o ferro no

estado ferroso (Fe²) (RANG; DALE, 2007).

A ausência do ferro resulta na ausência da formação do grupo heme, que é

essencial para a síntese de hemoglobina, que é a parte funcional da hemácia

(HOFBRAND; MOSS; PETTIT, 2008).

A deficiência do ferro pode ser observa em lactentes, crianças na fase de

crescimento, pessoas com carência nutricional de alimentos (principalmente carne) e

mulheres no período menstrual (KATZUNG, 2010).

A reposição desse ferro é administrada por via oral ou via parenteral. Essa

administração oral é resultado de diversos preparados diferentes de ferro ferroso, o

principal é o sulfato ferroso, cujo conteúdo de ferro elementar é 200 ug/mg (RANG,

et al. 2004).

A administração oral do sulfato ferroso é utilizado com o intuito de repor a

deficiência do ferro, deve ser ingerido de 2 comprimidos as dia contabilizando 300

mg por dia (LACY et al. 2009).

A suplementação da dieta com ferro aumenta o ferro sérico, assim como a

quantidade do mesma armazenada no fígado, ele também é crucial para a

eritropoiese normal e formação da proteína (hemoglobina). (KESTER, et al. 2008)

 Linhagem Branca

Existem algumas patologias que necessitam da realização de quimioterapia

que induzem a diminuição no número de granulócitos, neste caso são usados alguns

fatores estimuladores de colônias de Granulócitos; (G-CSF) para fins terapêuticos

que revestem essa situação, entre eles: filgrastim e pegfilgrastim, que atuam

estimulando a produção, maturação e ativação de neutrófilos, entretanto, o

pegfilgrastim possui um efeito mais prolongado. Já o sargramostim, atua

estimulando a proliferação, diferenciação de monócitos, macrófagos, eosinófilos e

neutrófilos (LACY et al., 2009).

O filgrastim é administrado por via subcutânea atingindo pico em período de 2

– 6 horas, possuindo meia-vida de eliminação de 1,8 – 3,5 horas. O pegfilgrastim

também é administrado por via subcutânea com meia-vida de eliminação de 15 – 80

horas e o sargramostim com administração semelhante aos anteriores possui meia-

vida 2,7 horas e quando intravenosa 60 minutos. A proliferação e diferenciação são

estimulados por fatores de crescimentos mielóides que interagem com receptores

específicos presentes nas células precursoras mielóides. Sua atuação ocorre em

receptores da superfamília JAK/STAT, em que são ativados após a ligação de uma

molécula apropriada, dão origem a uma fosforilação das moléculas transdutora de

sinal estimulando a transcrição (STAT), através da migração para o núcleo, onde

regula a transcrição (KATZUNG, 2010).

 Plaquetas

A trombopoetina é denominada uma proteína glicolisada, no qual é produzida

constantemente por vários tipos de órgãos e células, um exemplo disso são os

hepatócitos que constituem uma das principais fontes da produção da

trombopoetina. Pessoas que possuem a doença trombocitopenia e cirrose

consequentemente acarretam níveis baixos de trombopoetina, a ação desta proteína

a nível farmacodinâmico atua através de um receptor especifico de citocina

encontrada na superfície celular, além disso, a trombopoetina possui a capacidade

de estimular o crescimento de progenitores na classe megacariocíticos primitivos,

megacariócitos maduros e ativam também plaquetas maduras no qual induzem a

responder aos estímulos na indução de sua agregação. Pacientes com

trombocitopenia utilizam como tratamento as transfusões de plaquetas comumente,

no qual pode provocar diversas reações no receptor, porém muitos pacientes que

utilizam este procedimento não apresenta aumento no números de plaquetas

(KATZUNG,2005).

O Eltrombopag é um medicamento de uso oral, estimulador da trombopoetina

que se liga no receptor da mesma como agonista, exercendo seu efeito por meio da

ligação ao domínio transmembranar do receptor específico diretamente, tendo ação

de promover o aumento da produção de plaquetas (FUCHS; WANNMACHER,

2014).

DROGAS QUE AGEM INDIRETAMENTE NA HEMATOPOESE

Reações adversas é uma resposta indesejável a um medicamento, que

ocorre nas doses normalmente usadas pelo homem para profilaxia, diagnóstica e

terapêutica ou para modificação de uma função fisiológica (ACÚRCIO, 2013).

 Linhagem Vermelha

A anemia aplásica mostra um quadro sanguíneo periférico com supressão

das células vermelhas, devido a hipoplasia da medula. Essa anemia pode ser

congênita, mas a maior parte de casos idiopáticos está relacionada ao uso de

determinados fármacos. Além disso pode desenvolver quadros de leucopenia e

trombocitopenia (LEE, 2009).

Vários fármacos estão relacionados a anemia aplásica dentre eles o

cloranfenicol, que foi um dos primeiros agentes associados a anemia aplásica,

grandes doses produzem uma branda depressão reversível da medula óssea, isso

afeta sobretudo as hemácias, devido a lesão mitocondrial (LEE, 2009).

Esse medicamento é um antibiótico que inibe a síntese proteica em bactérias,

pode ser administrado via oral (cinamato ou estearatato) e por via parenteral

(hemessuccinato). Tem ações bacteriostática e bactericida, possuindo espectro ativo

contra várias bactérias aeróbicas gram negativo, tem boa absorção quando

introduzido via oral, tem o início da ação rápida, possui meia vida 1 ¹/² - 3¹/², e tem

sua eliminação na urina. Dentro das reações adversas destaca-se a anemia

aplásica, depressão da medula óssea (AME, 2007-2008).

Desde que o uso do cloranfecicol sistêmico diminuiu os medicamentos anti-

inflamatórios não esteroidais (AINEs), como grupo terapêutico são tidos a causa

mais comum de anemia aplásica induzida por fármacos (LEE, 2009).

O ibuprofeno é um AINEs, utilizados como analgésico, antitérmico e anti-

inflamatório em processos articulares ou musculoesqueléticos, cefaleia,

dismenorreia, doe e febre associados ao resfriado. O mecanismo de ação não é

bem conhecido mas parece estar relacionado a inibição de prostaglandinas. Dentre

–s efeito adversos destaca-se os hematológicos, causando além de pancetopenia,

neutropenias, eosinofilia, leucopenia, agranulocitopenia, anemia aplásica, diminuição

do hematócrito e hemoglobina, ocasionando também depressão da medula (AME,

2007-2008).

 Linhagem Branca

No tratamento de determinados tumores existem medicamentos que

apresentam reações adversas; ou seja, reações indesejadas que aparecem com o

uso de alguns medicamentos (SOARES et al., 2009).

Um desses medicamentos utilizados no tratamento de câncer de mama,

pulmão e ovário é o Paclitaxel, onde o mesmo pode causar neutropenia dependendo

do regime posológico que pode leva a um grau de toxidade. Pode causar também

leucopenia, anemia trombocitopenia e sangramento. Durante o tratamento com o

Paclitaxel é necessário o acompanhamento com continuo com o hemograma, pois o

mesmo não pode ser administrado em pacientes com valores de neutrófilos; < 1.500

células/mm³, quando o paciente apresenta ume uma netropenia grave; ou se seja, <

500 células/mm³ é necessário reduzir a dose do medicamento em 20% (LACY et al.,

2009).

A carboplatina também é um medicamento utilizado na quimioterapia que

apresenta vários quadros de efeitos adversos, como: anemia, leucopenia,

neutropenia entre outros. A depressão da medula óssea é dependente da dose,

sendo assim é necessário reduzir a dose em pacientes com quadros hematológicos.

Esse medicamento atua na interferência do DNA das células tumorais. A posologia

da carboplatina depende da condição patológica de cada paciente (LACY et al.,

2009).

Pacientes que possuem alguma disfunção renal se tornam mais vulneráveis a

toxicidade do medicamento, uma vez que necessário o uso do medicamento para

algum fim terapêutico a dose deve ser reanalisada.

“Tumor sólido (uso constante na bula): 300-600 mg/m², 1 vez a cada 4

semanas; tumor cerebral: 175 mg/m², 1 vez/ semana por 4 semanas a cada 6

meses, seguidas por um período de recuperação de 2 semanas entre os ciclos;

Adulto: câncer de ovário: 300-600 mg/m² a cada 4 semanas (LACY et al., 2009).”

 Plaquetas

Dentre os medicamentos no qual provocam efeitos colaterais adversos, que

interferem nas plaquetas esta: o ácido Acetilsalicílico que são indicados para o uso

de tratamento de dor, profilaxia do infarto do miocárdio, inflamação e febres leves,

contendo reações adversas como sangramento e causando a trombocitopenia

(deficiência de plaquetas). O mecanismo de ação desde medicamento é agir na

inibição da síntese de prostaglandinas, bloqueando a sua ação resultando na

inibição da formação de compostos agregadora de plaquetas tromboxano A2. Outro

medicamento envolvido é o Pentoxifilina, que é usado para tratamento da

claudicação intermitente devido a doença arterial oclusiva crônica dos membros, e

como efeito nas reações adversas ocasionam a pancitopenia (diminuição de todos

os elementos celulares do sangue) e também a trombocitopenia, desde então, seu

mecanismo de ação acarreta na redução da viscosidade do sangue por conta do

aumento da deformabilidade dos leucócitos e eritrócitos além da diminuição da

ativação de neutrófilos, e aumento da oxigenação tissular periférica devido o

aumento do fluxo sanguíneo ( LACY,et al., 2009).

A Tirofibana é indicada para pacientes com angina instável ou infarto do

miocárdio e para prevenir a ocorrência de eventos cardíacos isquêmicos é também

indicado para pacientes com síndromes coronárias isquêmicas, submetidos à

angioplastia coronária ou aterectomia. Como a inibição da agregação plaquetária

aumenta o risco de hemorragias, a tirofibana é contraindicada em pacientes com

hemorragia interna ativa, principalmente para os que desenvolveram

trombocitopenia após o consumo deste medicamento, entre as reações adversas

apresentam trombocitopenia grave, devido a redução aguda de plaquetas

relacionado a diversos tipos de sangramentos. O mecanismo de ação especifico da

tirofibana que é um antagonista não peptídico do receptor de glicoproteína (GP)

IIb/IIIa, o principal receptor plaquetário de superfície envolvido na agregação

plaquetária, que impede a ligação do fibrinogênio ao receptor de (GP) IIb/IIIa,

bloqueando, desse modo, a ligação cruzada das plaquetas e a agregação

plaquetária ( LACY,et al., 2009).

O Dipiridamol é utilizado para reduzir o risco de ocorrer uma trombose em

pacientes que passaram pelo procedimento de cirurgia troca valvar. E como efeitos

das reações decorridas adversamente causam a trombocitopenia, o mecanismo de

atuação deste medicamento é a inibição da atividade da adenosina deaminase e

fosfodiesterase, causando acumulo de alguns mediadores que irão provocar a

inibição da agregação plaquetária podendo causar uma vasodilatação (LACY, 2009).

A heparina faz parte dos fármacos mais conhecidos por causar a

trombocitopenia, é indicada para tratamento de distúrbios tromboembólicos sendo

distinguida entre dois tipos, o primeiro esta relacionado à heparina no qual é

associado a uma forma não trombogênica e não imune, é causada por ação entre o

fármaco e as plaquetas, podendo afetar até 25% dos pacientes que utilizam,

apresenta-se de forma mais branda no qual o numero de plaquetas costuma ficar

normais. O segundo tipo é a trombocitopenia induzida pela heparina (TIH), este tipo

é menos frequente, ou seja, a forma mais seria é a (TIHST) a trombocitopenia mais

síndrome trombótica afetando de 25% a 50% dos pacientes, além de incluir alguns

eventos trombóticos (LEE, 2009).

DROGAS QUE PROVOCAM APLASIA MEDULAR

A aplasia medular caracteriza-se por uma pancitopenia, ou seja, uma

diminuição das células derivadas das três linhagens: eritrócitos, leucócitos e

plaquetas. Estas podem ser de origem adquirida ou congênita, sendo que a primeira

é iniciada pela ação de alguns medicamentos como: anti-inflamatórios não

esteroides, antiepiléticos, antibióticos entre outros (SILVA, 2009).

O uso de paracetamol, um anti-inflamatório não esteroide usado no

tratamento de dor e febre, pode causar diversas reações opostas dentre estas

alterações pode causar anemia e discrasias sanguíneas (neutropenia, pancitopenia,

leucopenia), evidenciando um quadro de aplasia (LACY et al. 2009).

A carbamazepina é um medicamento utilizado no tratamento de crises

convulsivas, no entanto sua administração acarreta em alterações hematológicas

como: supressão da medula óssea, anemia aplásica, eosinofilia, leucocitose,

leucopenia e agranulocitose (LACY et al. 2009).

Pertencente ao grupo das sulfonamidas a sulfadiazina é um antibiótico

indicado para o tratamento de infecções, porém um dos seus efeitos adversos é

anemia aplástica, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia e

agranulocitopenia. A ação dessas drogas interferem na produção das células

sanguíneas diminuindo a sua produtividade (LACY et al. 2009).

Outros agentes que provocam aplasia são as substâncias derivadas do

benzeno e radiações ionizantes (SILVA, 2009)

REFERÊNCIAS

RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia.6.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.

VERRASTRO, Therezinha; LORENZI, Therezinha F.; NETO, Silvano W.

Hematologia e Hemoterapia. São Paulo: Editora Atheneu, 2005.

SILVA, Paulo H.; HASHIMOTO Hemerson B. Hematologia Laboratorial. Rio de

Janeiro: Editora Revinter Ltda, 2009.

HOFFBRAND, A.V.; MOSS, P.A.H; PETTIT, J.E. Fundamentos em Hematologia.

5.ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.

ZAGO, Marco A.; FALCÃO, Roberto P.; PASQUINI Ricardo. Hematologia

Fundamentos e Prática. São Paulo: Editora Atheneu, 2004.

KATZUNG, Bertram G. Farmacologia Básica e Clínica. 10.ed. Porto Alegre: Editora

AMGH Ltd, 2010.

RANG, H. P, et al. Farmacologia. 5.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004

PAGE, Clive.et al. Farmacologia Integrada. Barueri SP: Manole, 2004.

LACY, Charles F. et al. Medicamentos Lexi-Comp Manola: Uma fonte abrangente

para médicos e profissionais da saúde. Barueri, SP : Manole, 2009.

ACÚRCIO, Francisco de A. Medicamentos: Políticas, Assistência Farmacêutica,

Farmacoepidemiologia e Farmacoeconomia. Belo Horizonte: Coopmed, 2013.

AME. Dicionário de Administração de Medicamentos Na Enfermagem. 5.ed.

Editora de Publicações Biomédicas Ltda, 2007-2008.

SILVA, P.H; HASHIMOTO, Y; ALVES, H.B. Hematologia Laboratorial. Rio de

Janeiro: Editora REVINTER, 2009.

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