EFEITOS TARDIOS NA FUNÇÃO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE APÓS TRATAMENTO DE TUMORES PARASSELARES, Pesquisas de Fisiopatologia. Universidade de Brasília (UnB)
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majubatista12 de abril de 2017

EFEITOS TARDIOS NA FUNÇÃO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE APÓS TRATAMENTO DE TUMORES PARASSELARES, Pesquisas de Fisiopatologia. Universidade de Brasília (UnB)

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Trabalho realizado na Unidade de Neurocirurgia (UNC) do Hospital de Base do Distrito Federa l (HBDF) e na Área de Endocrinologia (AEND) da Faculdade de Ciências da Saúde d a Universidade de Brasília (UnB): * Médico do Nú...
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EFEITOS TARDIOS NA FUNÇÃO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE APÓS TRATAMENTO DE TUMORES PARASSELARES

LUIZ A. CASULARI ROXO DA MOTTA * — CLÁUDIO MARTINELLI * LUCÍLIA DOMINGUES CASULARI DA MOTTA *** — ANDRÉ L. ANDRADE ABRAHÃO ****

MIGUEL FARAGE FILHO ***** — ANTÔNIO R. DE TOLEDO GAGLIARDI ******

RESUMO — O acompanhamento a longo prazo de pacientes submetidos a tratamento de tumores da região parasselar é importante para detectar complicações tardias da terapêutica. Neste estudo avaliamos 6 pacientes com craniofaringioma, 1 com meningioma, 1 com germi¬ noma e 1 com cisto epidermóíde, localizados na região parasselar. Eles haviam sido tratados, em média, 3,8±3,2 anos antes, por cirurgia e radioterapia (6 casos) ou somente cirurgia (3 casos). Cinco pacientes eram do sexo feminino e a média de idade era de 24,3±18,8 anos. A avaliação consistiu na infusão endovenosa de TRH (200 mg) , GnRH (100 mg) e insulina regular (0,1 UI Kg/peso), bem como na dosagem dos hormônios hipofisários antes (0) e após 20, 40, 60 e 80 minutos. Encontramos os seguintes resultados: (a) resposta deficitária do GH e do cortisol era todos pacientes; (b) 7/9 pacientes não tiveram respostas adequadas do FSH e 3/9 do L.H; (c) 4/9 tiveram respostas inadequadas da prolactina e 2/8 do TSH. Concluimos que: (a) o déficit de GH e cortisol são os mais frequentes nestes pacientes; (b) a lesão após radioterapia pode localizar-se tanto no hipotálamo quanto na hipófise ou, ainda, em ambos; (c) a sensibilidade das células hipofisárias e hipotalâmicas à irradiação é diferente de acordo com os hormônios que produzem; (d) é necessário o acompanhamento endocrinológico frequente dos pacientes submetidos a tratamento de tumores parasselares, a fim de detectar déficits hormonais tardios.

Late effects on hypothalamic-pituitary function following treatment of paraselar tumours.

SUMMARY — Long term follow-up of patients submitted to treatment of paraselar tumours region is important for the detection of late therapeutic complications. In this study the authors conducted an evaluation of six patients with craniopharyngioma, one with germinoma, one with meningioma, and one epidermoid cyst. All above tumours were localized at paraselar region. Six out of nine patients had been treated both by surgery and by radiotherapy and the other three surgically only, on an average 3.8±3.2 years before this observation was carried out. Five patients were female with their ages average 24.3±18.8 years old. Evaluation consisted: in the first place, an intravenous infusion of thyrotropin-releasing hormone (TRH, 200 mg) , gonadotropin-releasing hormone (GnRH, 100 mg) , and insulin tolerance test (0,1 IU/Kg, regular insulin); and secondly, in measurements of pituitary hormones secretion at different time points — 0, 20,40, 60 and 80 minutes. We found both diminished response of growth hormone and Cortisol in all the patients. Seven out of nine patients did not have adequate response to follicle-stimulating hormone. Three out of nine responded unsatisfactory to luteinizing hormone. Four out of nine showed inadequate responses to prolactin as well as, two out of eight to thyrotropin. We concluded that: (a) growth hormone and Cortisol deficiency are the most frequent finding in these patients; (b) post-radiotherapy lesions can be located in the hypothalamus or pituitary, or even in

Trabalho realizado na Unidade de Neurocirurgia (UNC) do Hospital de Base do Distrito Federal (HBDF) e na Área de Endocrinologia (AEND) da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília (UnB): * Médico do Núcleo de Neuroendocrinologia, UNC, HBDF; ** Médico Residente, AEND, UnB; *** Professora Assistente, Departamento de Gi- necologia e Obstetrícia, UnB; **** Estagiário, AEND, UnB; ***** Chefe da UNC, HBDF; ****** Professor de Endocrinologia, AEND, UnB.

Dr. Luis Augusto Casulari Roxo da Motta — Núcleo de Neuroendocrinologia, Unidade de Neu- rocirurgia — Hospital de Base do Distrito Federal — 10355 Brasília DF — Brasil.

b o t h ; (c) h y p o p h y s i a l a n d h y p o t h a l a m i c ce l ls s e n s i t i v i t y t o i r r a d i a t i o n i s d i f fe ren t , a c c o r d i n g to t h e i r r e spec t i ve h o r m o n e s ; a n d (d ) i t i s n e c e s s a r y a f r e q u e n t endocr ino log ic fo l low-up of p a t i e n t s to d e t e c t l a t e h o r m o n a l def ic iences .

Abreviaturas utilízanos: T R H , h o r m ô n i o l i b e r a d o r da t i r e o t r o f i n a ; T S H , t i r e o t r o f i n a (ho rmôn io e s t i m u l a n t e d a t i r e ó i d e ) ; P R L , p r o l a c t i n a ; G n R H , h o r m ô n i o l i b e r a d o r d a s g o n a d o - t r o f i n a s ; G H , h o r m ô n i o de. c r e s c i m e n t o ; F S H , h o r m ô n i o f o l í c u l o - e s t i m u l a n t e ; L H , h o r m ô n i o l u t e i n i z a n t e ; I T T , h i p o g l i c e m i a i n d u z i d a p e l a i n s u l i n a ; H H , h i p o t á l a m o - h i p ó f i s e ; P I F , f a to r in ib idor d a p r o l a c t i n a .

As complicações endócrinas após radioterapia da cabeça e do pescoço, inde- pendentemente da indicação, eram consideradas eventos relativamente raros 10,11,15,23. Contudo, após a introdução na prática clínica de hormônios hipotalâmicos estimulado- res da secreção hormonal hipofisária e com o desenvolvimento de técnicas de radio- imunoensaio para dosagens hormonais, várias publicações têm demonstrado que as alterações endócrinas após radioterapia são comuns, embora frequentemente negli- genciadas 5,6,9,12,17,23,24. Além disso, o melhor prognóstico de pacientes com neoplasias tem levado a observações mais frequentes das complicações a longo prazo, referen- tes à terapia utilizada nesses pacientes 8,16. Estas anormalidades hormonais hipofisá- rias podem ter origem tanto na própria hipófise, quanto no hipotálamo ou, até mes- mo, em ambos 1 » 2 2 . Os adenomas parecem ser mais radiossensíveis que o tecido nor- mal da adeno-hipófise, o mesmo se dando com esta em relação à neuro-hipófise. Quanto às deficiências hormonais, podem ser de um ou mais hormônios $,121,17,20,23,24. A deficiência ua secreção de GH é a primeira a ocorreria tratando-se também da mais frequente, visto ser encontrada na maioria dos pacientes avaliados 5-7,9,12,17,20, 2 3 ' 2 4 . Seguem^-se. em frequência, o ACTH, as gonadotrofinas e, por último, a secre- ção de TSH 17.

O objetivo deste estudo foi avaliar a secreção dos hormônios hipofisários por testes de estímulos entre pacientes tratados de tumores da região HH por cirurgia associada ou não a radioterapia.

P A C I E N T E S E M É T O D O S

Nove p a c i e n t e s q u e h a v i a m s i d o t r a t a d o s d e t u m o r e s loca l i zados n a r e g i ã o H H , n a U n i d a d e d e N e u r o c i r u r g i a d o H B D F , f o r a m a v a l i a d o s c o m t e s t e s d e e s t í m u l o s d o edxo H H . O ún i co d o s c r i t é r i o s de se leção u t i l i z a d o foi a loca l ização do t u m o r p r e v i a m e n t e t r a t a d o , i n d e p e n d e n t e m e n t e d e s u a s i n t o m a t o l o g i a . O s d e t a l h e s c l ín icos d e s t e s p a c i e n t e s e s t ã o con- t i d o s na T a b e l a 1 . T o d o s h a v i a m s i d o s u b m e t i d o s a u m a ú n i c a cr ianiotomia a l t a , com exceção do p a c i e n t e 4 , q u e foi o p e r a d o 5 vezes de c r a n i o f a r i n g i o m a , t e n d o a p r i m e i r a c i r u r g i a o c o r r i d o há 20 a n o s e em o u t r o se rv iço . Se i s p a c i e n t e s r e c e b e r a m c o m p l e m e n t a ç ã o r a d i o t e r á p i c a a p ó s a c i r u r g i a ( T a b e l a 1); n e n h u m , p o r é m , h a v i a s ido t r a t a d o com q u i m i o t e r a p i a . Q u a s e n e n h u m p a c i e n t e faz ia u s o de h o r m o n i o t e r a p i a nia época da ava l i ação . A ú n i c a exceção t r a t a v a - s e do p a c i e n t e 6 , q u e j á u t i l i z a v a d t>AVP ( 1 - d e s a m i n o - B - a r g i n i n a v a s o p r e s s i n a ) a n t e s do seu t r a t a m e n t o , po i s r eve l ava d i a b e t e s i n s i p i d u s como f o r m a d e a p r e s e n t a ç ã o c l ín ica d e u m g e r m i n o m a h i p o t a l â m i c o . Os p a c i e n t e s 3, 4, 6 e 7 f az i am u s o de t e r a p i a a n t i c o n v u l s i v a n t e à b a s e de f e n o b a r b i t a l e / o u d i f e n i l - h i d a n t o í n a , s u s p e n s o s s o m e n t e no d i a do t e s t e .

O s p a c i e n t e s f o r a m env i ados a o L a b o r a t ó r i o d e E n d o c r i n o l o g i a d a U n B a p ó s j e j u m n o t u r n o , s e n d o os p r o c e d i m e n t o s i n i c i ados e n t r e 8 e 9 h o r a s da m a n h ã . R e a l i z a d a a p u n ç ã o venosa na p r e g a a n t e c u b i t a l , e les p e r m a n e c i a m em r e p o u s o p o r c e r c a de 20 m i n u t o s . A venócl ise e r a e n t ã o m a n t i d a com so lução f is iológica a 0,9%, a s soc i ada a h e p a r i n a . A p ó s co lher a m o s t r a s a n g u í n e a p a r a ava l i ação h o r m o n a l b a s a l ( t e m p o 0), e r a m i n f u n d i d o s e m s e r i n g a s s e p a r a d a s — c o n s e c u t i v a m e n t e e em bolo — i n s u l i n a r e g u l a r ( B l o b r á s ) na dose d e 0,1 TJ I /Kg d e peso , G n R H ( H R F , A y e r s t ) n a dose d e 100 ^ g e T R H (Esco l a P a u l i s t a d e Medic ina) na dose de 200 ^ g . T o d a s e s t a s s u b s t â n c i a s f o r a m a d m i n i s t r a d a s s e m d i l u e n t e s ad ic iona i s . E s t e t e s t e d i n â m i c o c o m b i n a d o d e t r ê s d r o g a s foi r e a l i z ado d e s t a m a n e i r a , p o i * a r e s p o s t a h o r m o n a l n ã o d i f e r i r i a s i g n i f i c a t i v a m e n t e c a s o e s t a s fo s sem m i n i s t r a d a s e m d i a s separados 18. As amostras sanguíneas subsequentes eram colhidas 20» 40, 60 e 80 minutos

» T E M P O DA ÚLTIMA E P R I M E I R A CIRURGIA

a p ó s as in fusões d o s h o r m ô n i o s . O s a n g u e e r a e n t ã o c e n t r i f u g a d o i m e d i a t a m e n t e a 3000 r p m d u r a n t e 10 m i n u t o s , s e n d o o so ro p o r s u a vez g u a r d a d o a 20oC a t é a época da rea l ização d a s d o s a g e n s h o r m o n a i s . E s t a s f o r a m fe i t as com a t é c n i c a de r a d i o i m u n o e n s a i o com dup lo a n t i c o r p o , com k i t comerc i a l (Med-Dab , São P a u l o S P ) .

E m t o d o s o s p a c i e n t e s o c o r r e u q u e d a d e pe lo m e n o s 50% d o s n í v e i s d e g l i cemia d u r a n t e o t e s t e , i s t o a c o n t e c e n d o em r e l ação aos n íve i s b a s a i s in ic ia i s ( t e m p o 0) . A pac i en t e 9 a p r e - s e n t o u s i na i s e s i n t o m a s de h ipog l i cemia , t e n d o a s s i m s ido s u s p e n s o s e u t e s t e aos 60 m i n u t o s .

R E S U L T A D O S

GH — N e n h u m p a c i e n t e a p r e s e n t o u r e s p o s t a ao e s t í m u l o ( F i g . 1 ) . C O R T I S O L Í — Q u a t r o p a c i e n t e s (1 , 4, 7 e 9) t i n h a m n íve i s b a s a i s n o r m a i s ; n e n h u m

d o s 9 p a c i e n t e s , p o r é m , r e s p o n d e u ao e s t í m u l o ( F i g . 2 ) .

T S H — T o d o s , com exceção dos p a c i e n t e s 7 e 8 , a p r e s e n t a r a m r e s p o s t a n o r m a l ao e s t í m u l o com T R H ( F i g . 3 ) . A p a c i e n t e 3 foi a ú n i c a a (apresen ta r n íve l b a s a l e levado. N ã o foi poss íve l r e a l i z a r a s d o s a g e n s na p a c i e n t e 1 .

P R L » — Os p a c i e n t e s 3, 4. 5 e 9 a p r e s e n t a r a m n íve i s b a s a i s n o r m a i s e r e s p o n d e r a m a d e q u a d a m e n t e ao e s t í m u l o com o T R H ( F i g . 4 ) . Já os p a c i e n t e s 1 , 2 e 7 m o s t r a r a m níve is b a s a i s e l evados , t e n d o os d o i s ú l t i m o s , a s s i m como os p a c i e n t e s 6 e 8 , s u a s r e s p o s t a s c o m p r o m e t i d a s .

F S H — Os p a c i e n t e s 2, 3, 4 e 5 r e v e l a r a m n íve i s b a s a i s b a i x o s ( F i g . 5) a l é m do fa to de , j u n t a m e n t e com os p a c i e n t e s 6 e 8, n ã o r e s p o n d e r e m ao e s t í m u l o com o G n R H . O p a c i e n t e 7 , a p e s a r d e t e r n íve l b a s a l n o r m a l , t a m b é m n ã o r e s p o n d e u a o e s t í m u l o . A pac i en t e 1, em a m e n o r r é i a s e c u n d á r i a , e a p a c i e n t e 9, com a m e n o r r é i a p r i m á r i a a o s 17 anos , a p r e - s e n t a r a m n íve i s d e F S H b a s a i s n o r m a i s p a r a a fase fo l icu lar , t e n d o a i n d a r e s p o n d i d o a d e - q u a d a m e n t e a o e s t í m u l o .

LH — Os p a c i e n t e s 4, 6, 7, 8 e 9 a p r e s e n t a v a m n íve i s b a s a i s d e n t r o da n o r m a l i d a d e p a r a a i d a d e e s e x o ( F i g . 6) h a v e n d o , c o m o o p a c i e n t e 1 , r e s p o n d i d o ao e s t í m u l o . Os de n ú m e r o 3, 5 e 6 n ã o r e s p o n d e r a m , p o r é m , ao e s t í m u l o .

C O M E N T Á R I O S

As reações do sistema nervoso central (SNC) à irradiação podem ser clas- sificadas em: agudas, que ocorrem durante o curso da irradiação; precoces, que po- dem aparecer em poucas semanas ou ainda em 2 a 3 meses após completada a radio- terapia; tardias, que tipicamente surgem depois de vários meses e até anos mais tarde 16. Deterioração intelectual, necrose cerebral, metástases extraneurais, oncogê-

nese e, ainda, endocrinopatias podem ser complicações do tratamento de neoplasias do SNC 8»16,19. Estes efeitos a longo prazo têm importantes implicações, alguns sendo, porém, susceptíveis de tratamento e outros podendo inclusive ser prevenidos 8,11. Neste aspecto, o acompanhamento endocrinológico constante de pacientes submetidos a te- rapia para tumores cerebrais, especialmente aqueles submetidos a radioterapia, é de fundamental importância, como demonstrado pelos dados coletados em nossa ca- suística.

A análise de testes endócrinos dinâmicos tem fornecido informações de que o hipotálamo é mais sensível à radiação que a hipófise i, 9,12,15,17,23. Pacientes com tu- mor fora do eixo HH 9,12 e crianças leucémicas 6 não apresentam déficit na secreção do GH. Finda a radioterapia, o efeito supressivo sobre a secreção do GH pode ser imediato 6,12 ou de instalação progressiva, estando presente, contudo, em todos pa- cientes após um ano de terapia 9. Os pacientes com resposta anormal do GH a estí- mulos hipotalâmicos, como ITT e arginina, podem apresentar respostas normais ao GHRH, que atua diretamente a nível do somatotrofo hipofisário 1.3. Isto sugere que em muitos deles existe deficiência do GHRH endógeno, por lesão hipotalâmica. É possível inclusive que alguns de nossos pacientes pudessem responder ao GHRH com um aumento do GH, como ocorreu em outras casuísticas. i ,3 , i7 .

0 GH é o hormônio mais sensível à presença de alterações hipotalâmicas 17. Alguns pacientes em coma prolongado podem apresentar respostas comprometidas a

Arq Neuro-Psiquiat (São Paulo) 1/9(3) 1991 303

estímulos, embora a secreção dos outros hormônios hipofisários seja normal 2 2 . Se- melhante observação em relação ao GH foi constatada em paciente com edema cere- bral, ocasionado por cetoacidose diabética 13 . A importância fisiológica da secreção do GH no adulto é pouco entendida 12,17 ? mas sua deficiência na criança ocasiona bloqueio no crescimento, qualquer que seja a doença básica para a qual foi dirigida a terapêutica 5,9,11,12,15,17,19,23. Q tratamento substitutivo pode ser realizado com o próprio GH 4.20 e, naqueles com lesão isolada do hipotálamo, com o GHRH 1 ,3 . No entanto, o GH é mitogênico e pode manter ou acelerar o desenvolvimento de certas leucemias 2 1. Até o momento, não existe evidência de que a terapêutica substitutiva com o GH possa ocasionar reincidência tumoral2»4. De qualquer forma, esta é uma importante questão em aberto, que necessita de melhor esclarecimento.

Alterações na secreção adrenal não são frequentes nos pacientes em que a terapia foi dirigida a tumores cerebrais situados fora do HH)i.3.7,8,i2 0 u em pacientes com leucemia 5. Contudo, quando apresentam tumores selares ou parasselares, a de- ficiência do ACTH é comum, podendo ser este o segundo hormônio a estar compro- metido depois do GH 17. Nossos pacientes, que também apresentavam lesões do HH, confirmaram tais dados. Nenhum deles apresentou resposta normal do cortisol ao ITT, inclusive os 5 pacientes com níveis basais normais.

Em nossa casuística, dois pacientes (7 e 8) apresentaram comprometimento da secreção do TSH, enquanto um outro (3; tinha nível basal aumentado, mas com resposta normal ao estímulo. Estes dados sugerem que a secreção do TSH é aquela que por último e com menor frequência se compromete após tratamento dç tumores parasseiares, o que vem confirmar alegações de outros autores 17. Esta resistência da secreção do TSH também é encontrada em lesões fora do eixo HH 1,^8,12,19 ou após radioterapia profilática para leucemia 5. O comprometimento da secreção tireoi- diana pode, todavia, ser evento tardio e só se tornar aparente anos mais tarde 8,11. Se a radioterapia é dirigida à coluna cervical e, consequentemente, à tireóide para terapêutica complementar em alguns tipos de tumores, correm estes pacientes até risco de desenvolver hipotireiodismo primário 7,10,11,15.

A presença 4e hiperprolactinemia em alguns destes pacientes é um dado adi- cional de que o hipotálamo pode estar comprometido. O controle da secreção de PRL é exercido através de um tono inibitório. Qualquer comprometimento da secreção de dopamina e do PIF hipotalâmicos ocasiona liberação de PRL pela hipófise. Em nossa casuística, dois pacientes (1 e 2) submetidos a radioterapia e um (7) tratado so- mente com cirurgia apresentavam hiperprolactinemia. A resposta normal ao estímulo, observada na metade dos pacientes, demonstrou que os lactotrofos hipofisários es- tavam íntegros nesses casos. Quando a terapêutica é dirigida a lesão fora do eixo HH, verifica-se que a secreção da PRL geralmente não se altera 1.8,12 ? apesar de alguns autores descreverem PRL basal aumentada em todos os seus pacientes 20. Quando a lesão compromete, no entanto, o eixo HH, encontramos PRL elevada em grande parte dos pacientes. Parece que este fenômeno é transitório, ocorrendo nor- malização cerca de 5 a 6 anos após a terapia 17. Não há explicação para este fato, pois a deficiência de GH parece ser definitiva 17, consistindo isto, portanto, num contraste.

As secreções do LH e FSH encontram-se alteradas nos tumores selares e pa- rasseiares 17, após irradiação profilática para leucemia 5 e em tumores extrasselares 12. Nossa causística demonstra uma discrepância no comprometimento da secreção do FSH em relação ao LH. Outros, em estudos longitudinais já demonstraram, porém, que a secreção do FSH apresenta comprometimento mais precoce após radioterapia que o do LH 1 4 . Isto é surpreendente, desde que o controle hipotalâmico é aceito como sendo devido a um único fator liberador (GnRH) e à secreção na mesma célula hipofisária. O fato de muitos pacientes não responderem com aumento do LH ao estímulo do clomifeno mas, sim, com resposta normal ao GnRH, é evidência adi- cional de que a lesão hipotalâmica é importante 12.

O acompanhamento desses pacientes tem demonstrado que o déficit hormonal, quando se instala, é irreversível 9.17. Em nossos casos, todos os pacientes apresenta- ram déficits de GH em uma avaliação a longo prazo após a terapêutica dirigida ao tumor, o que sugere ser definitivo o distúrbio hormonal. Em alguns deles, foram feitas tentativas de suspender a reposição dos outros hormônios, havendo em todos, porém, necessidade de se retornar à terapia substitutiva.

Concluimos que a secreção do GH e a do cortisol estiveram sempre comprome- tidas, seguidas pelo FSH, LH e TSH, confirmando-se, pois, os dados da literatura. O hipotálamo e/ou hipófise podem estar lesados e a sensibilidade das células hipofi- sárias e hipotalâmicas à irradiação é diferente de acordo com os hormônios que pro- duzem. Finalmente, é necessário o acompanhamento frequente dos pacientes, a fim de detectar déficits hormonais tardios.

A g r a d e c i m e n t o s — Aos s e n h o r e s Q u i n t i n o L o p e s do N a s c i m e n t o e J o ã o E l e u t é r i o Sobr i - n h o , p e l o apoio técn ico i n d i s p e n s á v e l .

Concluimos que a secreção do GH e a do Cortisol estiveram sempre comprome- tidas, seguidas pelo FSH, LH e TSH, confirmando-se, pois, os dados da literatura. O hipotálamo e/ou hipófise podem estar lesados e a sensibilidade das células hipofi- sárias e hipotalâmicas à irradiação é diferente de acordo com os hormônios que pro- duzem. Finalmente, é necessário o acompanhamento frequente dos pacientes, a fim de detectar déficits hormonais tardios.

A g r a d e c i m e n t o s — Aos s e n h o r e s Q u i n t i n o L o p e s do N a s c i m e n t o e J o ã o E l e u t é r i o Sobr i - n h o , p e l o apoio técn ico i n d i s p e n s á v e l .

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