Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas, Notas de estudo de Enfermagem
gerson-souza-santos-7
gerson-souza-santos-7

Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas, Notas de estudo de Enfermagem

22 páginas
50Números de download
1000+Número de visitas
Descrição
FARMACOLOGIA DO METABOLISMO DO COLESTEROL E DAS LIPOPROTEÍNAS
80 pontos
Pontos de download necessários para baixar
este documento
Baixar o documento
Pré-visualização3 páginas / 22
Esta é apenas uma pré-visualização
3 mostrados em 22 páginas
Esta é apenas uma pré-visualização
3 mostrados em 22 páginas
Esta é apenas uma pré-visualização
3 mostrados em 22 páginas
Esta é apenas uma pré-visualização
3 mostrados em 22 páginas
23 Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteinas David E. Cohen e Ehrin J. Armstrong Introdução Caso Bioquímica e Fisiologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas Metabolismo das Lipoproteinas Contendo ApoB Montagem das Lipoproteínas Contendo Apolipoproteína B Metabolismo Intravascular das Lipoproteínas Contendo ApoB Depuração das Lipoproteínas Contendo ApoB Mediada por Receptores Formação e Depuração das Partículas de LDL Metabolismo das HDL e Transporte Inverso do Colesterol Formação das HDL Maturação Intravascular das HDL Efluxo do Colesterol das Células Mediado pelas HDL Aporte do Colesterol HDL ao Fígado Secreção Biliar de Lipídios Equilíbrio do Colesterol Fisiopatologia Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Hiperlipidemia Mista Distúrbios do Metabolismo das HDL Hiperlipidemia Secundária Classes e Agentes Farmacológicos Inibidores da Síntese de Colesterol Inibidores da Absorção de Ácidos Biliares Inibidores da Absorção de Colesterol Fibratos Niacina Ácidos Graxos Ômega-3 Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Os lipídios são moléculas insolúveis ou escassamente solúveis que são essenciais na bio gênese das membranas e na mannten- ção da integridade das membranas. Os lipídios também atuam como fontes de energia, precursores de hormônios e moléculas de sinalização. Para facilitar o seu transporte através do sangue relativamente aquoso, os lipídios não-polares, como os ésteres de colesterol on triglicerídios, são acondicionados dentro de lipoproteínas. A presença de concentrações aumentadas de certas lipopro- teínas na circulação está fortemente associada à aterosclerose. Grande parte da prevalência da doença cardiovascular (DCV), a principal causa de morte nos Estados Unidos e na maioria dos países ocidentais, pode ser atribuída a concentrações elevadas de partículas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) ricas em colesterol no sangue, bem como de lipoproteínas ricas em triglicerídios. Do ponto de vista epidemiológico, a redução das concentrações de lipoproteínas de alta densidade (HDL) tam- bém predispõe à doença aterosclerótica. Os principais fatores que contribuem para as anormalidades das lipoproteínas pare- cem consistir nas dietas ocidentais combinadas a um estilo de vida sedentário; entretanto, foi também identificado um núime- ro limitado de causas genéticas de hiperlipidemia. O papel da genética nas formas comuns de hiperlipidemia ainda não foi elucidado. Entretanto, é evidente que certos genes modificam a sensibilidade dos indivíduos a hábitos dietéticos e estilos de vida adversos. Este capítulo trata da bioquímica e da fisiologia do colesterol e das lipoproteínas, com ênfase no papel desem- penhado pelas lipoproteínas na aterogênese e nas intervenções farmacológicas passíveis de melhorar a hiperlipidemia. Inúme- ros dados sobre desfechos clínicos provaram definitivamente que é possível reduzir a taxa de morbidade e de mortalidade da doença cardiovascular através do uso de fármacos que reduzem os lipídios. Em junho de 1998, Jake P, empregado na área de construção e com 29 anos de idade, marca uma consulta com o Dr. Cush. Jake queixa-se de tumefações duras e elevadas ao redor do ten- dão de Aquiles, que parecem estar constantemente ro suas botas de trabalho. Jake havia hesitado em ver o médico (sua última consulta tinha sido há 10 anos), mas lembrou-se de que o seu pai, falecido aos 42 anos de idade em consegiência de um ataque cardíaco, tinha tumefações semelhantes. Ao exame de Jake, o Dr. Cush identifica as tumefações no tendão de Aquiles como xantomas (depósitos de lipídio); nos demais aspectos, o exame físico apresenta-se normal. Jake comenta que a sua dieta diária é bastante “gordurosa”, incluindo três a quatro donuts por dia e consumo frequente de hambúrgueres. O Dr. Cush explica que os xantomas nos pés de Jake resultam do depósito de ésteres de colesterol, provavelmente devido aos níveis elevados de colesterol no sangue. O Dr. Cush solicita a determinação do nível plasmático de colesterol em jejum e recomenda a Jake que reduza o consumo de alimentos ricos em gordura saturada e colesterol, aumentando o consumo de frango, peixe, cereais integrais, frutas e vegetais. Jake engordou cerca de 7 kg a partir dos 19 anos e já tem uma pequena barriga. O Dr. Cush recomenda uma atividade física regular e perda de peso. Os resultados do exame de sangue revelam uma concentração plasmática de colesterol total de 300 mg/dL (normal áeidos graxos Quilomícron / Endotélio capilar Lipase de lipoproteina Fig. 23.5 Metabolismo intravascular das lipoproteínas contendo ApoB. Após a sua secreção, os quilomícrons e as partículas de VLDL são ativados para lipólise, quando entram em contato com partículas de HDL no plasma e adquirem a apolipoproteína intercambiável apoCIl. Quando os quilomicions e as VLDL circulam nos capilares dos músculos ou do tecido adiposo, a apoCIl promove a ligação da partícula à lipase de lipoproteina, que está ligada à superfície das células endoteliais. A lipase de lipoproteína medeia a hidrólise dos triglicerídios, mas não dos ésteres de colesterol, do ceme da partícula de lipoproteina. Os ácidos graxos assim liberados são captados no músculo ou no tecido adiposo. separada presente na membrana da célula endotelial. Quando os quilomícrons e as partículas de VLDL adquirem apoCII, podem ligar-se à LPL, que hidrolisa os triglicerídios do cerne da lipoproteína (Fig. 23.5). A lipólise mediada pela LPL libera ácidos graxos livres e glicerol, que são então captados pelas células parenquimatosas adjacentes. O nível de expressão ea atividade intrínseca da LPL no músculo e no tecido adiposo são reguladas de acordo com o estado alimentar/jejum, per- mitindo o aporte de ácidos graxos preferencialmente para o músculo durante o jejum e para o tecido adiposo depois de uma refeição. A taxa de lipólise dos triglicerídios dos qui- lomícrons e das VLDL também é controlada pela apoCIII, que é um inibidor da atividade da LPL. A inibição da LPL pela apoCIII pode constituir outro mecanismo que promove a distribuição disseminada de partículas ricas em triglicerídios na circulação. 0 Remanescente de VLDL (IDL) Remanescente de quilomícron o 389 Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas Depuração das Lipoproteínas Contendo ApoB Mediada por Receptores À medida que a LPL hidrolisa os triglicerídios dos quilomí- crons e das VIDL, as partículas sofrem depleção progressiva de triglicerídios e tornam-se relativamente ricas em colesterol. Após a remoção de cerca de 50% dos triglicerídios, as partícu- las perdem a afinidade pela LPL e dissociam-se na enzima. A seguir, as apolipoproteínas intercambiáveis apo AI e apoCII (bem como a apoCI e apoCIII) são transferidas para as HDL em troca de apoE (Fig. 23.64), que atua como ligante de alta afinidade para a depuração das partículas mediada por recep- tores. Quando adquirem apoE, as partículas são denominadas remanescentes de quilomícrons ou de VLDL. Os remanescentes de quilomícrons e VIDL são captados pelo fígado em um processo constituído por três etapas (Fig. 23.6B). Remanescente de quilomícron oude VLDL apoB48 Endotélio Y sinusoidal xS f Y apoB100 o hepático oe = o | = =. e . Proteoglicano de apocii apocii sulfato de heparina apoBas apoB4s HDL Sequestro + NS .! wS. = em , a apoE Lipase hepática Espaço de Disse Ácido graxo HDL o] — apoBas N Lipólise xs ! 4 Ne Remanescente de Remanescente / IN, VLDL (IDL) de quilomícron tre (4 A LDL-R HspG apoB100 O Captação o Q - E) b o! Hepatócito > V apoE apoE E apoB48 Fig. 23.6 Formação e captação hepática de partículas remanescentes. A. U pela lipase de lipoproteína. Quando entra em contato com uma partícula de jma vez completada a hidrólise, os quilomícrons e as VLDL perdem a sua afinidade HDL, a apoCI é transferida de volta à partícula de HDL, em troca de apoE. As partículas resultantes consistem em remanescentes de quilomicrons e de VLDL. B. À atividade da lipase de lipoproteina resulta em partículas remanescentes de lipoproteínas, que são pequenas o suficiente para penetrar no espaço de Disse, As lipoproteínas remanescentes são seguestradas no espaço de Disse pela sua ligação a moléculas de proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPG) de alto a lipólise de alguns triglicerídios residuais no cerne das lipoproteinas remanes remanescentes nos hepatóditos é mediada pelo receptor de LDL (LDL-R), pela LRP e HSPG, ou por HSPG isoladamente. peso molecular. Essa etapa é seguida da ação da lipase hepática, que promove centes e a liberação de ácidos graxos. A captação das partículas de lipoproteínas proteína relacionada com o receptor de LDL (LRP), um complexo formado entre 390 | Capítulo Vinte e Três A primeira etapa consiste no segiiestro das partículas dentro do espaço de Disse, entre o endotélio fenestrado dos sinusóides hepáticos e a membrana plasmática sinusoidal (basolateral) dos hepatócitos. O segiiestro requer que as partículas remanescentes sejam pequenas o suficiente durante a lipólise para ajustar-se entre as células endoteliais. Uma vez no interior do espaço de Disse, os remanescentes ligam-se a grandes proteoglicanos de sulfato de heparina que os segiiestram. A etapa seguinte consiste em remodelagem das partículas dentro do espaço de Disse pela ação da lipase hepática, uma enzima lipolítica semelhante à LPL, porém expressa pelos hepatócitos. A lipase hepática pare- ce otimizar o conteúdo de triglicerídios das partículas remanes- centes de modo que possam ser depuradas eficientemente por mecanismos mediados por receptores. A fase final de depuração dos remanescentes consiste na captação das partículas mediada por receptores. A fase ocorre através de uma de quatro vias. Na membrana plasmática sinusoidal do hepatócito, as partículas remanescentes podem ser ligadas e captadas pelo receptor de LDL, pela proteína relacionada com o receptor de LDL (LRP) ou por proteoglicanos de sulfato de heparina. Uma quarta via é mediada pelas atividades combinadas da LRP e de proteo- glicanos de sulfato de heparina. Esses mecanismos redundantes permitem a depuração eficiente das partículas, de modo que a meia-vida dos remanescentes no plasma é de aproximadamente 30 minutos. Formação e Depuração das Partículas de LDL Os remanescentes de quilomícrons que contêm apoB48 são totalmente depurados do plasma. Em contrapartida, a pre- sença de apoB100 altera o metabolismo dos remanescentes de VLDL, de modo que apenas cerca de 50% são depurados pelas vias das partículas remanescentes. A diferença começa com o metabolismo das partículas remanescentes pela LPL. Os rema- nescentes de VLDL são intensamente metabolizados pela LPL, passando a constituir um incremento menor e relativamente mais deficiente em triglicerídios e enriquecidos em ésteres de colesterol. Quando convertidas em remanescentes após troca das apolipoproteínas com HDL, essas partículas mais densas são denominadas lipoproteínas de densidade intermediária (IDL). Como as IDL contêm apoE, uma fração dessas partículas (aproximadamente 50%) pode ser depurada no fígado através de vias de receptores de remanescentes (Fig. 23.6). Entretanto, os remanescentes são convertidos em LDL pela lipase hepá- tica, que hidrolisa os triglicerídios no cerne da IDL. A redução adicional no tamanho da partícula resulta na transferência da apoE para a HDL. Em conseqiiência, a LDL é uma lipoproteina distinta, enriquecida com ésteres de colesterol, apresentando apoBI0O como sua única apolipoproteina (Fig. 23.74). O receptor de LDL é o único receptor capaz de depurar quantidades siguificativas de LDL do plasma. O receptor de LDL é expresso sobre a superfície dos hepatócitos, macrófagos, linfócitos, células adrenocosticais, células gonadais e células musculares lisas. Devido à ausência de apoE, as partículas de LDL são ligantes relativamente fracos do receptor de LDL. Em consegiiência, a meia-vida das LDL na circulação apresenta-se acentuadamente prolongada (2 a 4 dias). Isso explica a razão pela qual o colesterol LDL representa cerca de 65 a 75% do colesterol plasmático total. A interação da apoB100 com o receptor de LDL facilita a endocitose das partículas de LDL mediada pelo receptor e a fusão subseqiente da vesícula com lisossomos (Fig. 23.7B). O receptor de IDL é reciclado para a superfície celular, enquan- to a partícula de IDL é hidrolisada, liberando colesterol não- esterificado, que exerce impacto em três vias homeostáticas importantes. Em primeiro lugar, o colestero| intracelular inibe a HMG CoA redutase, a enzima que catalisa a etapa que limita a taxa na síntese de novo de colesterol. Em segundo lugar, o colesterol ativa a acetil-coenzima A:colesterol aciltransferase (ACAT), aumentando a esterificação e o armazenamento de colesterol na célula. Em terceiro lugar, ocorre infra-regulação na expressão do receptor de LDL, reduzindo ainda mais a capta- ção de colesterol no interior das células. Os receptores de LDL são expressos, em sua maioria (70%), sobre a superfície dos hepatócitos. Em conseqiiência, o fígado é primariamente res- ponsável pela remoção das partículas de LDL da circulação. As partículas de LDL que não são captadas por tecidos que expressam receptores de LDL podem migrar para a ínti- ma dos vasos sangiiíneos e ligar-se a proteoglicanos (Fig. 23.8). Nesses locais estão sujeitas a oxidação ou glicosilação não-enzimática. A oxidação das LDL resulta em peroxidação lipídica e pode criar intermediários de aldeído reativos, que fragmentam a apoB100. A LDL modificada é internalizada por receptores de depuração (por exemplo, SR-A), que são expressos predominantemente por células fagocíticas mono- nucleares. Ao contrário do receptor de LDL, os receptores de depuração não são infra-regulados quando as células fagocí- ticas começam a acumular colesterol. Em consegiiência, o acúmulo contínuo de LDL oxidadas nos macrófagos pode levar à formação de células espumosas (macrófagos ricos em colesterol). Essas células espumosas podem sofrer morte por apoptose on necrose, liberando radicais livres e enzimas proteolíticas. As LDL oxidadas também produzem supra- regulação da produção de citocinas, comprometem a função endotelial e aumentam a expressão de moléculas de adesão endoteliais. Todos esses efeitos aumentam a resposta inflama- tória local e promovem o desenvolvimento de aterosclerose. As células espumosas constituem um importante componente das lesões ateroscleróticas, e a morte excessiva de células espumosas pode desestabilizar as placas ateroscleróticas. Isso é atribuível, em parte, à liberação de metaloproteinases da matriz. Como a ruptura da placa constitui a principal causa de eventos cardiovasculares isquêmicos agudos, particularmente ataque cardíaco e acidente vascular cerebral, os níveis plas- máticos elevados de LDL constituem um importante fator de risco para o desenvolvimento de aterosclerose e doença car- diovascular subsegitente. Esta foi a razão pela qual o médico de Jake ficou preocupado ao descobrir que ele apresentava níveis circulantes muito elevados de LDL. METABOLISMO DAS HDL E TRANSPORTE INVERSO DO COLESTEROL Praticamente todas as células do corpo são capazes de sintetizar todo o colesterol de que necessitam. Entretanto, apenas o fígado tem a capacidade de eliminar o colesterol através da secreção de colesterol não-esterificado na bile ou conversão do colesterol em ácidos biliares. Conforme assinalado anteriormente, as HDL atuam como reservatório de apolipoproteínas intercambiáveis para o metabolismo das lipoproteínas que contêm apoB. As HDL também desempenham um papel essencial na homeosta- sia do colesterol, visto que removem o excesso de colesterol das células e o transportam no plasma até o fígado. Esse processo é freqiientemente denominado transporte inverso do colesterol (Fig. 23.94). As principais apolipoproteínas das HDL são a apoAI a apoAIL. A apoAI, o principal determinante estrutural das HDL, participa na formação e na interação da partícula 391 Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas Lipase hepática apocil Fígado apoB100 apoB100 Ácido - — graxo ! apoE IDL LDL apocil apoB100 apoAl HDL LDOL=. a” Linoleato de tes 77” colesterol Ligação da LDL ao receptor de LDL LDL-R q À Reciclagem do y ja receptor de LDL pr Ug Lisossomo = Hidrólise Colesterol ' DEVA e 4) = , Na < / RDAL as” Aminoácidos 4 Receptores de LDL 1 ES OS EA Oleato de colesterol & | com o receptor, o receptor de depuração da classe B, tipo I (SR-BI). A função da apoAII ainda não está bem esclarecida. Formação das HDL A formação das HDL ocorre principalmente no fígado, embora o intestino delgado contribua com uma pequena porcentagem. Os eventos iniciais ocorrem quando a apoAI pobre em lipí- dios é secretada pelo fígado ou pelo intestino ou dissocia-se de partículas de lipoproteína no plasma. Essas moléculas de apo AI anfipáticas interagem com ABCAI, que se localiza na mem- brana sinusoidal do hepatócito ou na membrana basolateral do enterócito. A ABCAI incorpora uma pequena quantidade de fosfolipídio da membrana e colesterol não esterificado na molécula de apoAI. A partícula resultante pequena e em forma Fig. 23.7 Formação e depuração das partículas de LDL. A. Ocorre formação de LDL quando as partículas de IDL interagem com a lipase hepática, tornando- se mais densas e enriquecidas com ésteres de colesterol. Em consequência, tanto a apoE quanto a apoCIl perdem a sua afinidade pela partícula e são transferidas para as HDL, deixando apenas a apoB100. B. A ligação da apolipoproteína B100 a receptores de LDL nos hepatócitos ou em outros tipos. de células promove a internalização das LDL em vesículas endocitóticas e fusão dessas vesículas com lisossomos. Os receptores de LDL são reciclados para a superfície celular, enquanto as partículas de lipoproteínas são hidrolisadas a aminoácidos, liberando colesterol livre. O colesterol intracelular possui três efeitos reguladores sobre a célula. Em primeiro lugar, o colesterol diminui a atividade da HMG CoA redutase, a enzima que limita a taxa da biossintese de colesterol. Em segundo lugar, o colesterol ativa a aceti-CoAicolesterol adiltransferase (ACAT), uma enzima que esterifica o colesterol livre a ésteres de colesterol para o seu armazenamento intracelular ou exportação. Por fim, o colesterol inibe a transcrição do gene que codifica o receptor de LDL e, portanto, diminui a captação adicional de colesterol pela célula. de disco, que consiste principalmente em fosfolipídio e apoli- poproteína Al, é designada como nascente ou pré-B-HDL, em virtude de sua migração característica em gel de agarose. Maturação Intravascular das HDL Como as partículas de pré-B-HDL em forma de disco são tela- tivamente ineficientes para remover o excesso de colesterol das membranas celulares, essas partículas precisam amadurecer em partículas esféricas no plasma. A maturação das HDL decorre da atividade de duas proteínas circulantes distintas (Fig. 23.94, B). A lecitina:colesterol aciltransferase (LCAT) liga-se preferen- cialmente à HDL em forma de disco e converte as moléculas de colesterol presentes no interior da partícula em ésteres de colesterol. Esse processo é efetuado por transesterificação de um 392 | capítulo Vintee Três Luz vascular Monócitos circulantes Disfunção LDL nativa endotelial Mg Lesão À endetetal Ea q A) Monáócito- ema aU É À) Rod macrótagó Célula espumosa e Oxidação mediada por célula residente Necrose da célula espumosa LDL oxidada Espaço subendotelial Fig. 23.8 LDL e aterosclerose. Os níveis elevados de LDL representam um importante fator de risco para o desenvolvimento da aterosclerose. A LDL nativa que migra para o espaço subendotelial pode sofrer transformação química a LDL oxidada através de peroxidação lipídica e fragmentação da apoB100. A LDL oxidada exerce diversos efeitos deletérios sobre a função vascular. À LDL oxidada promove a quimiotaxia dos monócitos para o espaço subendotelial (A) e inibe a saída dessas células do espaço (B). Os monócitos-macrófagos residentes ligam-se à LDL oxidada através de um receptor de depuração (SR-A), resultando na formação de células espumosas repletas de lipídios (C). A LDL oxidada pode causar diretamente lesão das células endoteliais e produzir disfunção endotelial (D). A LDL oxidada também pode causar necrose das células espumosas, com liberação de numerosas enzimas proteolíticas capazes de provocar lesão da íntima (E). ácido graxo de uma molécula de fosfatidilcolina na superfície da HDL ao gmpo hidroxila de uma molécula de colesterol. A rea- ção também forma uma molécula de lisofosfatidilcolina, que se dissocia da partícula e liga-se à albumina sérica. Por serem alta- mente insolíveis, os ésteres de colesterol migram para o cerne da partícula de HDL. O desenvolvimento de um cerne hidrofóbico transforma a pré-B-HDL em uma partícula de a-HDL esférica. A segunda proteína importante que contribui para a maturação das HDL no plasma é a proteína de transferência de fosfoli- pídios (PLTP). A PLTP transfere fosfolipídios do revestimento superficial das partículas remanescentes contendo apoB para o revestimento superficial das HDL. Durante a lipólise mediada pela LPL das lipoproteínas contendo apoB, as partículas tornam- se menores à medida que os triglicerídios vão sendo removidos do cerne. Em consegiiência, ocorre um excesso relativo de fosfo- lipídios na superfície da partícula. Como esses fosfolipídios são altamente insolúveis e são incapazes por si sós de dissociar-se de uma partícula, a PLTP remove os lipídios em excesso e, dessa maneira, mantém a concentração superficial apropriada para o cerne cujo volume está diminuindo. Através da transferência de fosfolipídios para a superfície das HDL, a PLTP também substitui as moléculas que são consumidas pela reação da LCAT, permi- tindo que o ceme da HDL continue aumentando. Efluxo do Colesterol das Células Mediado pelas HDL O efluxo celular de colesterol constitui o mecanismo pelo qual as moléculas de colesterol insolúveis em excesso são removidas das células. Esse mecanismo ocorre quando o colesterol não esterificado é transferido da membrana plasmática da célula para uma partícula de HDL. O mecanismo de efluxo de coles- terol varia, dependendo do tipo de célula e do tipo de partícu- la de HDL. As partículas de pré-B-HDL pobres em lipídios podem promover o efluxo de colesterol através de sua interação com a ABCAL. Esse processo não apenas é importante para a formação das HDL pelo fígado, mas também constitui um mecanismo para remover o excesso de colesterol das células no espaço subendotelial e para proteger os macrófagos da citotoxi- cidade induzida pelo colesterol. As HDL esféricas estimulam com muita eficiência o efluxo de colesterol através de vários mecanismos distintos. Em primeiro lugar, a interação da apoAI na HDL com o SR-BI na membrana plasmática promove o efluxo de colesterol. Em segundo lugar, os macrófagos expres- sam não apenas ABCA] e SR-BI, mas também ABCGI, que também medeia o efluxo de colesterol para as HDL esféricas. Por fim, as partículas de HDL esféricas podem promover o efluxo de colesterol na ausência de ligação a uma proteína de superfície celular específica. Embora o colesterol tenha uma solubilidade monomérica muito baixa, ele pode dissociar-se em quantidades apreciáveis e percorrer curtas distâncias no plasma até alcançar partículas aceptoras enriquecidas com fosfolipí- dios em sua superfície. Do ponto de vista quantitativo, o eflxo para partículas de HDL esféricas responde pela maior parte da remoção do excesso de colesterol das células. Essa capacidade das HDL de remover o colesterol celular é potencializada pelas atividades da LCAT e da PLTP, que impedem a saturação do revestimento superficial da partícula com colesterol. Aporte do Colesterol HDL ao Fígado Quando as partículas de HDL maduras circulam para o fíga- do, elas interagem com o SR-BI, o principal receptor de HDL (Fig. 23.94). O SR-BI é altamente expresso nas membranas plasmáticas sinusoidais dos hepatócitos. Ao contrário da sua ação na maioria das células não-hepáticas, onde o SR-BI medeia o efluxo de colesterol em excesso da membrana, o SR-BI promove a captação seletiva de lipídios. Nesse processo, o colesterol e os ésteres de colesterol das partículas de HDL são captados no hepatócito, na ausência de captação de apolipo- proteínas. Durante a captação seletiva de lipídios mediada pelo SR-BI, ocorre liberação de apoAI, que participa na formação da pré-B-HDL. O “tempo de sobrevida” de uma partícula de HDL é de 2a 5 dias, sugerindo que cada molécula de apoAI pode participar em muitos ciclos de transporte inverso do colesterol. Entre os tecidos não-hepáticos que expressam altos níveis de SR-BI, destacam-se as glândulas supra-tenais e as gônadas, refletindo, presumivelmente, a necessidade de colesterol desses órgãos para o processo da esteroidogênese. O aporte de colesterol de tecidos extra-hepáticos ao fígado é otimizado por duas outras proteínas: a proteína de transferên- cia de ésteres de colesterol (CETP) e a lipase hepática. A CETP é uma proteína plasmática que transfere ésteres de colesterol das HDL esféricas maduras para os cernes das lipoproteínas remanescentes, em troca de uma molécula de triglicerídio, que é inserida no cerne da partícula de HDL (Fig. 23.9B). Esse pro- cesso permite ao organismo utilizar partículas remanescentes que completaram a sua função de transporte de triglicerídios para o propósito de transportar colesterol ao fígado. À remoção de moléculas de ésteres de colesterol das HDL parece ter duas funções. Em primeiro lugar, aumenta ainda mais à capacidade das HDL de captar moléculas adicionais de colesterol das célu- las. Em segundo Ingar, torna o processo de captação seletiva pelo SR-BI mais eficiente. Isso se deve ao fato de que a hidró- Fígado Colesterol Fosfolipídio Pré-p-HDL Éster de É colesterol Dea ARCA? 7 4 Nena : AS q ácido Al WI apoAi Plasma graw , BU o Lipase YA Í o Quilomícron ou remanescente de VLDL Éster de colesterol Colesterol Fig. 23.9 Transporte inverso do colesterol. A. O processo de transporte inverso do colesterol começa quando a apoAl é secretada pelo figado. A apoAl interage com a proteina-cassete de ligação ao ATP AI (ABCAI, ATP binding cassette protein), que incorpora uma pequena quantidade de fosfolipídio e de colesterol não esterificado das membranas plasmáticas dos hepatócios para formar uma partícula de pré-B-HDL de forma discóide. Em virtude da atividade da lecitina colesterol:aciltransferase (LCAT) no plasma, as partículas de pré-p- HDL amadurecem, formando a-HDL esférica. As partículas de a-HDL esféricas atuam para aceitar o excesso de colesterol não esterificado das membranas plasmáticas das células em uma ampla variedade de tecidos. O colesterol não esterificado é transferido da célula para partículas de HDL adjacentes por difusão através do plasma. Conforme explicado no painel 8, a LCAT e a proteina de transferência de fosfolipídios (PLTP) aumentam a capacidade de aceitação de moléculas de colesterol não esterificado das células pelas HDL, permitindo a expansão do ceme e do revestimento superficial da partícula. A proteína de Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas | 57 a-HDL Tecidos Colesterol transferência de ésteres de colesterol (CETP) remove moléculas de ésteres de colesterol das HDL e as substitui por triglicerídios de partículas remanescentes. As partículas de HDL interagem com o receptor de depuração da classe B tipo | (SR-BI), que medeia a captação hepática seletiva de ésteres de colesterol, mas não apoal. Esse processo é facilitado quando a lipase hepática hidrolisa os triglicerídios do cerne da partícula. As moléculas de apoAl remanescentes podem começar novamente o ciclo de transporte inverso do colesterol. B. A LCAT, a PLIP e a CEIP promovem a remoção do excesso de colesterol das membranas plasmáticas das células. A LCAT remove um ácido graxo de uma molécula de fosfatidilcolina no revestimento superficial da a-HDI (ou da pré-p- HDL) e esterifica uma molécula de colesterol não esterificado sobre a superfície da partícula. A lisofosfatidilcolina (liso-PC) resultante liga-se à albumina no plasma, enquanto o éster de colesterol migra espontaneamente para o ceme da partícula de lipoproteína. As moléculas de colesterol não esterificado que são consumidas pela LCAT são substituídas por colesterol não esterificado das células. Os fosfolipídios das HDL que são consumidos pela ação da LCAT são substituídos com o excesso de fosfolipídios das partículas remanescentes pela atividade da PLTP. Conforme descrito no painel A, a CETP aumenta a eficiência de transferência do colesterol para o fígado ao transportar moléculas de éster de colesterol das a-HDL para remanescentes de VLDL em troca de triglicerídios. Ao contrário dos fosfolipídios, dos triglicerídios e dos ésteres de colesterol, o colesterol não esterificado e a liso-PC movem-se por difusão através do plasma. 394 | capítulo Vinte e Três lise de triglicerídios pela lipase hepática sobre a superfície dos hepatócitos facilita a atividade do SR-BI (Fig. 23.94). O processo global pelo qual a HDL remove o colesterol dos macrófagos e de outros tecidos extra-hepáticos, devolvendo-o ao fígado, é comumente designado como transporte inverso do colesterol. O conceito de que o aumento das concentrações plasmáticas de colesterol HDL pode refletir uma taxa aumen- tada de transporte inverso do colesterol fornece uma explica- ção possível para a relação inversa observada entre os níveis plasmáticos de HDL e o risco de doença cardiovascular. As partículas de HDL também exercem efeitos benéficos diretos sobre o tecido vascular, incluindo aumento das atividades enzi- máticas antioxidantes, que inibem a oxidação das LDL. A HDL também inibe a expressão de mediadores da inflamação (por exemplo, molécula de adesão intercelular [ICAM] e molécula de adesão da célula vascular [VCAMI)) pelas células vasculares. A maior compreensão do metabolismo das HDL poderá levar ao desenvolvimento de novos alvos bioquímicos para aumentar o transporte inverso de colesterol, a fim de retardar ou até mesmo reverter a progressão da aterosclerose. SECREÇÃO BILIAR DE LIPÍDIOS Uma vez transferido ao fígado pelo processo de transporte inverso do colesterol, o colesterol é eliminado por secreção biliar. Ocorre uma etapa-chave essencial quando uma fração do colesterol é convertida em ácidos biliares (Fig. 23.104). A colesterol 7a-hidroxilase (CYP7A1), uma enzima apenas expressa nos hepatócitos, catalisa a etapa de limitação da taxa do catabolismo do colesterol a ácidos biliares. Ao contrário do colesterol, os ácidos biliares são altamente hidrossolúveis. Além disso, os ácidos biliares são detergentes biológicos que promovem a formação de micelas (Fig. 23.10B). Esses agrega- dos macromoleculates, que são ricos em lipídios derivados das membranas dos hepatócitos, solubilizam o colesterol na bile para o seu transporte do fígado até o intestino delgado. Dessa maneira, as micelas atuam como contraparte funcional das partículas de HDL no plasma. A formação da bile começa quando os ácidos biliares são bombeados na bile pela ação de uma bomba de transporte de membrana canalicular, conhecida como ABCB11 (Fig. 23.10B). Por sua vez, esses ácidos biliares estimulam a secreção biliar de fosfolipídios e de colesterol. A secreção de fosfolipídios e de colesterol é mediada por dois transportadores adicionais: a ABCBA para os fosfolipídios e um heterodímero de ABCGS e ABCGB para o colesterol. São secretadas grandes quantidades de ácidos biliares, de fosfolipídios e de colesterol na bile, numa taxa aproximada de 24, 11 e 1,2 gramas por dia, respectiva- mente. Os lipídios biliares são armazenados na vesícula biliar durante o jejum. O estímulo de uma refeição gordurosa deter- mina a contração da vesícula biliar, que libera seu conteúdo no intestino delgado. Conforme descrito anteriormente, a bile facilita a digestão e a absorção das gorduras, além de promover a eliminação do colesterol endógeno. EQUILÍBRIO DO COLESTEROL Como o colesterol é convertido pelo fígado em ácidos biliares e secretado em sua forma não-modificada na bile, o equilíbrio global do colesterol depende do processamento do colesterol e dos ácidos biliares. A maioria das moléculas de ácidos biliares não é perdida nas fezes após a sua participação no transporte de colesterol e na digestão das gorduras; com efeito, essas moléculas são captadas e recicladas por proteínas de transporte de alta afinidade no íleo distal. Os ácidos biliares penetram na circulação porta e são trans- Colésterol . 7a-hidroxilase coo > (fígado) Ho Ho” “oH Colesterol Ácido biliar (colato) o -— Membrana sinusoidal ABCGSIGS Colesterol . Sangue Hepatócito ABCEA | é Q Fosfolipídio Ácido biliar À N Sal biliar Membrana canalicular Fig. 23.10 Secreção biliar de lipídios. A. No interior dos hepatócitos, parte do colesterol é convertida em ácidos biliares. Esse processo tem a sua taxa limitada pela colesterol 7a-hidroxilase, que é expressa apenas nos hepatócitos. O colato é o sal biliar mais abundante sintetizado pelo fígado humano. B. No interior das membranas canaliculares (apicais), uma bomba dependente de ATP, ABCBI 1, impulsiona a secreção de ácidos biliares pela célula contra um gradiente de concentração. A seguir, os ácidos biliares estimulam as atividades de duas outras proteínas: a ABCB4 e um heterodímero de ABCG5 e ABCG8 (ABCG5/G8), que secretam fosfolipídios e colesterol, respectivamente, na bile. As interações entre ácidos biliares, fosfolipídios e colesterol na bile resultam na formação de micelas. portados de volta ao fígado, onde são depurados do sangue pelos hepatócitos, com alta eficiência de primeira passagem. A seguir, os ácidos biliares são novamente secretados na bile. Esse processo de reciclagem dos ácidos biliares entre o fígado e o intestino é conhecido como circulação êntero-hepática. A circulação êntero-hepática é altamente eficiente, de modo que 85%) dos pacientes com hipercoleste- rolemia que não apresentam nenhuma causa genética definida para o distúrbio. A hiperco lesterolemia poligênica pode resultar de interações complexas entre genes e o ambiente e/ou de múl- tiplas suscetibilidades genéticas não caracterizadas. Será neces- sária a realização de pesquisa sobre predisposição genética para hipercolesterolemia, a fim de identificar etiologias bem defini- das para a maioria dos pacientes com hipercolesterolemia. HIPERTRIGLICERIDEMIA A hipertrigliceridemia primária caracteriza-se por concentra- ções plasmáticas elevadas de triglicerídios (200 a 500 mg/dL; normal, 20%) Risco moderadamente alto: 2 + fatores de risco (risco de 10 anos 10-20%) Risco moderado: 2 + fatores de risco (risco de 10 anos 160 mg/dL =160 mg/dL =190 mg/dL (considerar opções farmacológicas se 160-189 mg/dL) CP, coronariopatia Adaptado, com permissão, de Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel HI Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44:720-732. (Diretrizes clínicas suplementares para tratamento de redução do colesterol com metas mais baixas de colesterol LDL para pacientes de alto risco.) Mais informações sobre diretrizes de manejo dos lipídios e detalhes sobre o cálculo de risco cardiovascular disponíveis em: http:/Avww. nhIbi.nih.gov/guidelines/ cholesterol' Aumento da expressão de LDL-R e captação de LDL do plasma Acetil COA + Acetoacetil CoA pas ao s, HMG CoA HMG CoA redutase Mevalonato X Aumento da expressão dos receptores de LDL S-pirofosfomevalonato Isopentipirofosfato 3,3-dimetilalipirofostato Isoprenóides Geranilpirofostato Farnesilpirofosfato Esqualeno Lanosterol Colesterol | Colesterol Ativação da protease SREBP— (ativa) SREBP inativa) Fig. 23.11 Mecanismo de redução das LDL pelas estatinas. As estatinas inibem competitivamente a HMG CoA redutase, a enzima que catalisa a etapa que limita a taxa de biossíntese de colesterol. A diminuição das concentrações celulares de colesterol leva à ativação da protease e clivagem da proteina de ligação do elemento regulador de esteróis (SREBP), que é um fator de transcrição normalmente encontrado no citoplasma. A SREBP clivada difunde- se para o núcleo, onde se liga a elementos de resposta de esteróis (SRE), resultando em supra-regulação da transcrição do gene do receptor de LDL Isso leva a um aumento na expressão celular dos receptores de LDL, promovendo a captação de partículas de LDL e resultando em diminuição das concentrações de colesterol LDL no plasma. pelo fígado. A relação dose-tesposta das estatinas não é linear: observa-se um maior efeito com a dose inicial. Cada aumento subsegiiente em dobro na dose produz, em média, uma redução adicional de 6% nos níveis de LDL. Essa redução é algumas vezes designada como “tegra dos 6”. Além de reduzir as concentrações de colesterol LDL, as estatinas possuem várias outras conseqjiências farmacológicas. 399 Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas Essas conseqiiências são designadas, em seu conjunto, como efeitos pleiotrópicos das estatinas, que incluem reversão da disfunção endotelial, diminuição da coagulação, redução da inflamação e melhora da estabilidade das placas ateroscleróti- cas. Como evidência de reversão da disfunção endotelial, obser- va-se uma melhora na resposta vasodilatadora do endotélio ao NO após a administração de estatina. A melhora da vasodila- tação pode ajudar a prevenir a isquemia. Observa-se também uma diminuição na ativação da protrombina e na produção do fator tecidual das células endoteliais durante o tratamento com estatina. Como a formação de trombo está na raiz da maioria das síndromes coronarianas agudas, sua redução pode contri- buir para o benefício das estatinas em termos de sobrevida. A terapia com estatina está associada a uma diminuição dos reagentes de fase aguda, fornecendo evidências de redução da inflamação. Os reagentes de fase aguda são proteínas plasmá- ticas que aumentam durante os estados de inflamação e que podem desempenhar um papel na desestabilização das placas ateroscleróticas. O reagente de fase aguda mais bem carac- terizado é a proteína C reativa. Por fim, a estabilidade das placas aumenta durante o tratamento com estatinas, visto que o revestimento fibroso sobre a placa rica em lipídios torna-se mais espesso. Esse efeito pode ser atribuível a uma diminui- ção da infiltração de macrófagos e inibição da proliferação do músculo liso vascular. É importante ressaltar que muitos desses efeitos pleiotrópicos das estatinas só foram demonstrados in vitro ou em modelos animais, sendo a sua relevância incerta nos seres humanos. Além disso, a análise dos dados clínicos revela quea redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares em decorrência do uso de estatinas pode ser primariamente atribuída a uma diminuição nas concentrações plasmáticas de colesterol LDL. Na atualidade, seis estatinas — lovastatina, pravastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina — estão aprovadas para uso na hipercolesterolemia e na disli- pidemia mista. São consideradas como terapia de primeira linha para níveis aumentados de LDL, e numerosos estudos clínicos demonstraram que as estatinas diminuem tanto a mortalidade cardiovascular quanto a taxa de mortalidade total. Esses fárma- cos também reduzem o acidente vascular cerebral. Acredita-se que todas as estatinas atuam através do mesmo mecanismo. As principais diferenças são atribuíveis à potência e aos parâmetros farmacocinéticos. Entre as estatinas, a fluvastatina é a menos potente, enquanto a atorvastatina e a rosuvastatina são as mais potentes. Além de sua capacidade de reduzir as concentrações de colesterol LDL, a importância clínica dessas diferenças de potência ainda não foi estabelecida. As diferenças farmacociné- ticas entre as estatinas resultam do metabolismo diferencial do citocromo P450. A lovastatina, a sinvastatina e a atorvastatina são metabolizadas pela 344 do citocromo P450, enquanto a fluvastatina é metabolizada por outras vias mediadas pelo cito- cromo P450. A pravastatina e a rosuvastatina não são metabo- lizadas através da via do citocromo P450. Conforme explicado adiante, as vias de metabolismo das estatinas possuem impor- tantes implicações nas interações medicamentosas. Em geral, as estatinas são bem toleradas; a incidência de efeitos adversos é mais baixa com as estatinas do que com qualquer uma das outras classes de fármacos que reduzem os lipídios. O principal efeito adverso consiste em miopatia e/ou miosite com rabdomiólise, Trata-se de uma complicação muito rara, que ocorre primariamente com altas doses de estatinas. Com doses intermediárias e baixas das estatinas menos potentes (por exemplo, pravastatina ou sinvastatina), foi constatada a ocorrência de mialgia e miopatia com taxas comparáveis ao pla- 400 | capítulo Vinte e Três cebo em estudos clínicos envolvendo cerca de 20.000 pacientes. Por conseguinte, os níveis plasmáticos de creatinocinase (um marcador de lesão muscular) não são úteis para a monitora- ção rotineira de pacientes tratados com estatinas. As estatinas de alta potência também podem causar elevações nos níveis séricos de transaminases (isto é, alanina transaminase [ALT] e aspartato transaminase [AST]). Essas elevações raramente indicam hepatotoxicidade e refletem, com mais probabilidade, uma resposta adaptativa do fígado a alterações na homeostasia do colesterol. Se uma estatina como único medicamento não for suficiente para baixar os níveis de LDL para valores-alvo, a estatina pode ser utilizada efetivamente em associação com outros fármacos. A combinação de uma estatina com um segilestrador de ácido biliar ou com um inibidor da absorção de colesterol resulta em diminuição aditiva das LDL e não está associada a inte- rações medicamentosas significativas. A combinação de nia- cina e de uma estatina pode ser muito útil para pacientes com níveis elevados de colesterol LDL e baixos níveis de colesterol HDL. Entretanto, como a co-administração de niacina e de uma estatina aumenta ligeiramente o risco de miopatia, é preciso monitorar cuidadosamente esse efeito adverso potencial. Foi também relatada a eficácia dos fibratos e das estatinas em associação. Todavia, como certos fibratos inibem a glicuro- nidação das estatinas e, portanto, diminuem a sua depuração, esses agentes podem elevar as concentrações plasmáticas de estatinas e aumentar o risco de rabdomiólise. Esse efeito, que foi documentado com o genfibrosil, não ocorre com o feno- fibrato. Por fim, em pacientes que necessitam de redução dos níveis de LDL e que estão fazendo nso de fármacos metaboli- zados pelo citocromo P450 — como certos antibióticos, agentes imunossupressores e inibidores da protease (ver Cap. 4) — é preferível administrar uma estatina que não seja metabolizada pelo citocromo P450. INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES Os segiiestradores de ácidos biliares são resinas poliméricas catiônicas que se ligam de modo não -covalente a ácidos biliares de carga negativa no intestino delgado. O complexo resina-áci- do biliar não pode ser reabso vido no íleo distal, sendo portanto excretado nas fezes. A reabsorção diminuída de ácidos biliares pelo íleo interrompe parcialmente a circulação êntero-hepática de ácidos biliares, de modo que os hepatócitos passam a supra- regular a 7a-hidroxilase, a enzima que limita a taxa de síntese de ácidos biliares (Fig. 23.104). O aumento na síntese de áci- dos biliares diminui a concentração de colesterol dos hepatóci- tos, resultando em expressão aumentada do receptor de LDL e aumento da depuração das IDL da circulação. A eficiência dos segiiestradores de ácidos biliares na depuração das LDL do plasma é parcialmente anulada pela supra-regulação con- comitante da síntese hepática de colesterol e triglicerídios, que estimula a produção de partículas de VLDL pelo fígado. Em consegiiência, os segiiestradores de ácidos biliares também podem elevar os níveis de triglicerídios e, portanto, devem ser utilizados com cautela em pacientes com hipertrigliceridemia. Os três segiiestradores de ácidos biliares disponíveis são a colestiramina, o colesevelam e o colestipol. Esses fármacos possuem eficácia semelhante e produzem reduções de 8 a 24% dos níveis de LDL em concentrações terapênticas. Para maxi- mizar a ligação desses agentes aos ácidos biliares, a adminis- tração do fármaco deve ter a sua hora programada, de modo que esteja presente no intestino delgado depois de uma refeição (isto é, após esvaziamento da vesícula biliar). Como os segiies- tradores de ácidos biliares não sofrem absorção sistêmica, eles têm ponco potencial de toxicidade grave. Entretanto, a aderên- cia do paciente ao tratamento é fregiientemente limitada pela ocorrência de distensão significativa e dispepsia. Esses efeitos adversos resultam do aporte aumentado de gordura e de ácidos biliares ao intestino grosso. Os seqestradores de ácidos biliares podem diminuir a absorção das vitaminas lipossolúveis, e, em certas ocasiões, foi relatada a ocorrência de sangramento devi- do à deficiência de vitamina K. Além disso, podem ligar-se a certos fármacos co-administrados, como digoxina e varfarina, diminuindo, assim, a biodisponibilidade dos agentes adminis- trados concomitantemente. Essa interação pode ser eliminada pela administração do segiiestrador de ácido biliar pelo menos 1 hora depois dos outros fármacos. Devido à eficácia clínica demonstrada e tolerabilidade das estatinas, os segiiestradores de ácidos biliares foram relega- dos a agentes de segunda linha para redução dos lipídios. Na atualidade, esses fármacos são utilizados principalmente no tratamento da hipercolesterolemia em pacientes jovens (= sá >” diminuídos diminuídos ! Entrega de diminuídos Snaao de VLDL de LDL colesterol | diminuídos de diminuída de | Lipase sensível ácidos graxos livros triglicerídios ao hormônio Aumento das feEntregado +———— HDLdo <> 1 Remoção do To colesterol plasma colesterol he - Receptor Excreção Depuração o de niacina aumentada de diminuída Niaciná colesterol na bile de apoAl na Fig. 23.13 Influência da niacina sobre o metabolismo dos lipi A niacina diminui os níveis de triglicerídios e de LDL, enquanto aumenta os níveis de HDL, A ativação de um receptor acoplado à proteina G sobre os adipócitos pela niacina resulta em atividade diminuída da lipase sensível ao hormônio no tecido adiposo, com consequente redução do fluxo de ácidos graxos livres para o fígado. Essa diminuição do fluxo de ácidos graxos livres reduz a síntese hepática de triglicerídios e limita a síntese de VLDL. Como as LDL derivam das VLDL, a síntese diminuída de VLDL diminui as concentrações plasmáticas de colesterol LDL A niacina também aumenta a meia-vida da apoAl, uma importante apolipoproteina nas HDL. Os níveis aumentados de apoAl aumentam diretamente os níveis plasmáticos de HDL e também podem aumentar o transporte inverso de colesterol, o aporte de colesterol das HDL 30 fígado e a excreção de colesterol na bile. na é, no momento atual, o fármaco mais efetivo disponível para elevar os níveis de HDL, pode constituir também o fármaco de escolha para pacientes com elevação modesta das LDL e níveis diminuídos de HDL. Não se sabe ao certo se os efeitos de redução das LDL e elevação das HDL da niacina contribuem para uma melhora dos desfechos clínicos. ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA-3 Os ácidos graxos ômega-3, o ácido eicosapentaenóico (AFP) e o ácido docosaexaenóico (ADH), também designados como óleos de peixe, mostram-se efetivos na redução dos níveis plasmáticos de triglicerídios. Através de mecanismos molecu- lares que ainda não estão totalmente elucidados, os óleos de peixe diminuem a biossíntese de triglicerídios e aumentam a oxidação de ácidos graxos no fígado. Os ácidos graxos ômega- 3 estão disponíveis na forma de suplementos nutricionais de venda livre, como etil ésteres de ácidos graxos. O omecor, uma forma concentrada de prescrição de ácidos graxos ômega- 3, também se tornou disponível. O omecor é enriquecido com AFP e ADH (84%), enquanto os suplementos dietéticos con- têm, em sua maioria, 13 a 63% de óleos de peixe. A dose recomendada de omecor é de 4 g, uma vez ao dia. Em geral, os ácidos graxos ômega-3 são acrescentados ao tratamento quando as concentrações plasmáticas de triglicerídios ultrapassam 500 mg/dL. A influência da administração de ácidos graxos ômega- 3 sobre os desfechos clínicos é incerta. EH Conclusão e Perspectivas Futuras A redução das IDL por fármacos que reduzem os lipídios — particularmente as estatinas — representa um importante 403 Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas progresso na redução da taxa de mortalidade da doença car- diovascular. Os futuros estudos clínicos de fármacos deverão examinar os possíveis benefícios da elevação dos níveis de HDL e redução dos triglicerídios para a doença cardiovascular. Além disso, estão sendo desenvolvidas terapias farmacológi- cas para novos alvos bioquímicos, como a CETPe a MTP. A inibição da CETP eleva os níveis de HDL e diminui as LDL ao inibir a transferência de colesterol das HDL para partículas remanescentes, enquanto a inibição da MTP diminui a secreção de VIDL. E Leituras Sugeridas Adult Treatment Panel III. Executive summary of the National Cho- lesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, eva- luation, and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001:285:2486-2497. (Diretrizes clínicas para a terapia de redu- ção dos níveis sangitíneos do colesterol.) Duffy D, Rader DJ. Emerging therapies targeting high-density lipo- protein metabolism and reverse cholesterol transport. Circulation 2006;113:1140-1150. (Futuros rumos da farmacologia para o metabolismo da HDL.) Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel II Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004; 44:720-732, (Diretrizes clínicas suplementares para a terapia de redução dos níveis sangiiíneos do colesterol com o objetivo de atingir níveis mais baixos de LDL-colesterol para pacientes de alto risco.) Tunar S, Kero ], Schaub A, etal. PUMA-G and HM7A are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect. Nat Med 2003;9:352-355. (Identificação do ligante do receptor acoplado à proteína G para os efeitos farmacológicos da niacina.) Capítulo Vinte e Três 404 vemuejrea 9 eurxodip ooo 'sooeuney souso vos-uwedi (3 LUIUEIA SP EONSIONop é Opraap ommomeriues 1911090 spod istoanjossodi semturta ap ováiosqe e monmuna omomepen or aynotod op etoneiape » teu visdodsip v o vanvortndis orsuonsp y sorproorõm ap stoara so weaolg “IT Sep ainotoas otônpar ema znpord oru vuneiso ap opejost osn o anb wo sajuatovd red o suasol sauotovd to PIS |o1o)ssjostodig vp ojtonreer ou ojuomjudionud sopezinn isorprdy sop otônpar v ered equi vpunãas ap sonoãy “TAH Sep osopom ojnsune :asop ep sjtopuadop opow ap “ICT 9P Staatn so maznpoy asionuopqui aiznpar opnapod 'seonyustd sagsennsonoo sens vag|o a senmmeso Sep oveindop e Inutup |IZOIqunod mos ordenstumupr-oo y envdoru ap oosu o wustwnt emovin oo ovsenstumupr-oo 2 “viavpo) “TAH 9P Sam soxieq a “CTT Sp Sopeasjo soam oo sonatovd wo [nn 195 opod emoeim mos oróeutquios y “MT Sep VANIPe ON UtUnp wo wyjnSo: [oraisaj09 ap otórosqu vp 10p! um 109 nO req oproy ap sopensonbos mn mos oróeirquos y Osta omaroono ojad sopeaoquism oes anb sosemey ap ameoonos osn wa Sajuotovd wo OSpd Ouoroono ojed vprzgoquiem oem vuneso vmm ap Osn O xeiopistoo :OSpd Owosono ojed sepezgoquau oes ora emmejseansor v 9 emmejsentid v :Ogya omorsopo ojed vppom ajnaiapp via vma op soaene epezgoquau 9 enmeseang e tenedoru ap oosu o wenSunt OSyd omoroono Op PVE vp ssioprqua so “Ogh ouosono op pyg vjed seprzioquiom OPS LMP)SEAIOE E 9 EINPISANIS 2 'emnusvAo] V seaneiso Sep amejod sono v 9 emmeiseanty 2 issynojod srew Se oes emmeiSeanSOs vo eanuseno)e y 1dT se atznpos med vujooso op sooeuvy so womnsuoo sennviso sy EE LR PLA Do) SI emturejta op eongtonjop v euvpancos vorfemontom (ermopuooêunodiy) asoyprp “eronamey 'ersdodsip todysajoy A no AJ TI sody ermoprdpodra “orsnastp 'Sorpusomgim (emueinsajoo mos senade) opunig urejasasa jo) “idos suf otsnnsgo ap Stost sop ouowny vrmojoraysajos1a dir eugureanso(o) %$ Wo TAH Sp Omowno pg D puto TAT Sp opSmuup « voupdoy-osojug opSmnosto » opupodun 's2404tq soptop som os-mn3r] — oustumoojy SIUVITIA SOADY JA OVÍNOSAY VA SINOGIGINI eupesseansoy viofejoo “vasnva “manerp emuirenoroo emeisessoy “ovsednsnoo femmopqe 107 asarajasoraje vp excertos] eupesseantg ansonuopusap eme nosoo asorajasoray eum eysesuis ovôwor] 9 zopravio “opoprorvosoydoy aegrurey ermojososs|osiodrg vunesea va vane vontdoy vôncod] “osjonuopqva “mundo ermajosansopos1a dir eupeiseaoT STD OL mo sopro sop opitmumup > 355 mo TAH SOp omomno “405 D 7 mo TAT SPP opÍmumap « [042)59]02 PP 95945 DP DXDI D DUM onh pmpano D “osminpoa Vo) IH P moquig — omstunoo jy 104315310 3 3SILNIS VA SINOGISINI Eres) eo) SUNUIO) 3 S2ADID sagópaidy [A] ELSE A] seutajosdodr7 Sep a [019]Sa]0 Op OusH]oqeyaIy Op eiSojoeuues sz ojnydey LA RE] 405 Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas emgnsar e opepiqisuas vp omownamordwos v opriosse vis emoeia op osn O mos sendiooid opuapod 'soynotovd sop 9,07 to ermsoumnodig amos) emo ep osn o eum soqui o semndse mos ojnomeyen-s1d oyneipom epentas sos vronauooo uns v opnopod “os ap seremos seramud seu soqu a1050 “TAH Se emoune :sorpusondim 9 TT Sp Steam so mund] PLEPIvA SP SION SO WejnSne Sojeiquy SO enuodsojao vp ovseindap e emowne ojerquona) o ijizorqyynsi o onb op enedorm ap 9 19) SOsIoApe Sojtojo Sono 119) ojerquyonay O sean eiso u1oo Sopeioosse os soseuury sassa opuenb envdoru ap opemomnt oost O ansixo “eravpo) :soprnmrump Otis “TH 10191S9j09 ap stoaim so opuenb no vprmquioo vimoprdipodiy e ered sempeiso 109 orótioosse mo sopezinn vdarng tm stosmodstp orso ojerquosdio o 9 operquezaq O vio puoorjunodig e ered eqrooss ap sooeunvj teamo ojnomerônes vane vondod voo vane vonpdog vóncod enedor “emgasar é opepipiqisnas vp ojmsumamorduos “mo3 o eruootinsodig “opunud soquy 19 mowniBuvs “opoprorcoyoypdop] aenuey epemquioo eruopidyrodipy sorpuoonõim sop no “TC Sep ovsvas|o ensim 09 TH SP SOxteq stoaN “JH 2P sopros! stoaru soxreg euprIN “musvd ou Iyodo np mouguusad 2p odumo, o muownp sosodipp optDos Op 5944] SOXDAS SOPI Op 0b5n4qu D mu — omsiunoojy oaviê jenos omommomordwo) vonvdoy ovbunjsi «eq ejnoisos ep ajnojstxoard vánso vuneiseatos a |izorquynoê op ejmeyrmosnoo osn) PIO Sarox 'Sarergiq sojnojro “wipwm “ersdodsi spmugr as “pugpyso pum wo oprusunupr-oo 2 oopuanf o opumb mundo “sopmaojo Dogpdo opôun/ 2p soao4d VNIDVIN Im ody ermontajosdodyuogsa “TAH SP sena soxivq 100 eruoproonjBunsadir oreaqgouag vpejost wmopusojitmodir tzoquuas 958] DS mo TAH SPp omowno “407 D Sg mo sorpraoõta sop opômunmp — (VUVdd) 9 o>tmgsstxosod 10 prasfijosd ojod opnamo 4osdosoa op spistuoSy — omstumoojy sojesqy sojod & emu odsojoto vod sopeynomnt oes aquunazo ap Soa1t so vonedaq-oranno ovbejnono aujos a sojtogianno sojad amowvprde optarosqe 9 aquunazo O 10315109 ap vonvdoq asajuis em ougjesnaduoo ojnoune o as-wtao “oquunazo o woo vaneiso eu ap oróeioosse vp soneie :jorasajos op eptZnpos ovSosqu vp sonojo so ojmomjuared opuvineequnnos “lossisajoo ap vonvday asojmis ep ouojesuaduos omawne ma ejjnsar oquunazo ojad |oransajoo ap ovárosqu vp ovsiqm! y sorpuaogõin é TAH ap stantu so aigos onojo onanbad “ICT Sep eisapow orônpay emneiso ema too opensiunupr-oo 9 oormvy o opuenb sepraso sjnomejnaysisiad vonpdom ovôuny ap sesaig vane vonpdog vóncod vioejoo “erdperm “ersjenre tersdodsiq| uvdow “poypdoy ovôunf ap smaoud sop ovópaat7 somasia (eres ota) enmojosasons semruey era josoisojosso dr vuvurnd eruojoso)soooadir squanazg %8= tuto sorproo Stay sop opimmump “g= uD TAH SPP Opôniopo “s67- wo TAIT Sp opimmunp « TITOAN 940952 Wo Dp4oq Dp DupoyoAd Dp spanao opimydoo D aqui op opoouuo o DaDd sopotu sDp [049352109 9p ojodsuny o uni — omstumooJy 1043153102 30 OVÍUOSAY VA SINOGIINI
Até o momento nenhum comentário
Esta é apenas uma pré-visualização
3 mostrados em 22 páginas