Farmacologia do sistema hematopoiético, Notas de estudo de Enfermagem
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Farmacologia do sistema hematopoiético, Notas de estudo de Enfermagem

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Neste livro estão abordados os distúrbios do sistema hematológico de maior relevância, destacando-se: as anemias (anemia ferropriva, anemia megaloblástica, anemia aplástica, talassemias e anemia por insuficiência renal crônica), os distúrbios da coagulação (trombocitopenia, trombocitopenia púrpura idiopática e coagulação intravascular disseminada), as desordens mieloproliferativas (policitemia vera, leucemia mielogênica aguda e leucemia mielogênica crônica) e os distúrbios linfoproliferativos (leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin e mieloma múltiplo). Em seguida, estão descritas as monografias de alguns fármacos empregados no tratamento destas doenças.
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Farmacologia do Sistema Hematopoiético

FARMACOLOGIA DO SISTEMA HEMATOPOIÉTICO

Altamir Benedito de Sousa Benito Soto-Blanco

FARMACOLOGIA DO SISTEMA HEMATOPOIÉTICO

Altamir Benedito de Sousa

Benito Soto-Blanco

Neste livro estão abordados os distúrbios do sistema hematológico de maior relevância, destacando-se: as anemias (anemia ferropriva, anemia megaloblástica, anemia aplástica, talassemias e anemia por insuficiência renal crônica), os distúrbios da coagulação (trombocitopenia, trombocitopenia púrpura idiopática e coagulação intravascular disseminada), as desordens mieloproliferativas (policitemia vera, leucemia mielogênica aguda e leucemia mielogênica crônica) e os distúrbios linfoproliferativos (leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin e mieloma múltiplo). Em seguida, estão descritas as monografias de alguns fármacos empregados no tratamento destas doenças.

Índice 1. Introdução ............................................................................ 1 2. Anemias ................................................................................ 4

2.1. Anemia Ferropriva ......................................................... 6 2.2. Anemia Megaloblástica .................................................. 8 2.3. Anemia Aplástica ou Hipoplástica .................................. 11 2.4. Talassemias ................................................................... 13 2.5. Anemia por Insuficiência Renal Crônica ......................... 13

3. Distúrbios da Coagulação ...................................................... 15 3.1. Trombocitopenia ........................................................... 16 3.2. Trombocitopenia Púrpura Idiopática .............................. 17 3.3. Coagulação Intravascular Disseminada .......................... 17

4. Distúrbios Mieloproliferativos ............................................... 19 4.1. Policitemia Vera ............................................................ 21 4.2. Leucemias Linfocítica Aguda e Mielogênica Aguda ....... 22 4.3. Leucemia Mielogênica Crônica ...................................... 24

5. Distúrbios Linfoproliferativos ................................................ 26 5.1. Leucemia Linfocítica Crônica ........................................ 27 5.2. Linfoma de Hodgkin ...................................................... 28 5.3. Linfomas não Hodgkin .................................................. 29 5.4. Mieloma Múltiplo .......................................................... 30

6. Monografias .......................................................................... 32 7. Valores Laboratoriais de Referência ...................................... 47 8. Referências Bibliográficas ..................................................... 49 9. Testes para Auto-Avaliação .................................................. 50

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1.Introdução O sangue é uma suspensão que circula por todo o organismo, composta por duas frações: os glóbulos sangüíneos e o plasma. Diversas são as funções do sangue no organismo, como o transporte de oxigênio e de nutrientes essenciais para o metabolismo celular bem como dos produtos eliminados por este metabolismo. Além disto, o sangue está envolvido com o sistema de defesa do organismo (sistema imunológico), com a manutenção da temperatura corpórea, equilíbrio ácido-básico e osmótico, e com o transporte de hormônios. Em um homem saudável pesando 70 kg, o volume aproximado de sangue é de 5,5 L. O sobrenadante obtido pela sedimentação do sangue com anticoagulante é denominado de plasma, enquanto aquele formado a partir do sangue sem anticoagulante é o soro. O plasma é uma solução que contém proteínas plasmáticas, sais inorgânicos e diversos compostos orgânicos (aminoácidos, vitaminas, hormônios, lipoproteínas etc.). A proteína plasmática mais abundante é a albumina, mas há muitas outras entre as quais estão as alfa, beta e gama globulinas, e o fibrinogênio. Dentre suas funções, a albumina e as alfa e beta globulinas apresentam a capacidade de transportar substâncias que são pouco solúveis, ou mesmo insolúveis, em água. As gamaglobulinas, também conhecidas como imunoglobulinas, são os anticorpos, com função de defesa contra infecções. O fibrinogênio é essencial para a coagulação do sangue. Os elementos celulares presentes no sangue são os eritrócitos (ou hemácias), as plaquetas e os leucócitos. Normalmente, os eritrócitos representam cerca de 99% do volume da porção celular do sangue, enquanto o restante do volume é ocupado pelos leucócitos e pelas plaquetas. Os leucócitos são divididos em dois grupos: os granulócitos ou polimorfonucleares, e os agranulócitos. O grupo dos granulócitos é composto pelos neutrófilos, eosinófilos e basófilos, enquanto os agranulócitos são os linfócitos e os monócitos. As plaquetas são formadas a partir de fragmentos do citoplasma de megacariócitos (células gigantes da medula óssea) e, desta forma, não possuem núcleo.

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O éritron é formado pelo conjunto de eritrócitos e eritroblastos (células precursoras das hemácias que são encontradas na medula óssea). Os eritrócitos são células anucleadas e bicôncavas que possuem elevada concentração de hemoglobina (cerca de 28%). Esta, por sua vez, é um conjugado protéico que possui quatro átomos de ferro em sua estrutura, responsável pela ligação reversível com o O2, sendo que cada molécula de hemoglobina pode se ligar a quatro de O2. Assim, a função primordial dos eritrócitos é transportar oxigênio a todos os tecidos do organismo. Os reticulócitos são eritrócitos imaturos que são também encontrados na circulação sangüínea. Uma das características dos eritrócitos é a capacidade de se deformar, propriedade de grande valia quando os mesmos passam de vasos sangüíneos de maior calibre para os capilares. Quando estas células estão aumentadas, envelhecidas, mais rígidas ou apresentam anormalidade na hemoglobina, possuem maior dificuldade nesta movimentação. Diversos são os fatores que afetam a eritropoese (produção de eritrócitos). Dentre os vários fatores nutricionais envolvidos, os principais são o ferro, a vitamina B12 e os folatos. O ferro é importante por ser parte integrante da hemoglobina. A vitamina B12 e os folatos são vitaminas essenciais para a síntese dos nucleotídeos de purina e pirimidina, etapa fundamental para a formação de ácidos nucléicos. A eritropoetina é uma substância produzida nos rins que promove aumento na produção de eritrócitos. Os principais distúrbios do sistema hematológico estão apresentados no Quadro I.

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Quadro I – Principais distúrbios do sistema hematológico:

Classe Doenças

Anemias � Anemia ferropriva  Anemia megaloblástica  Anemia aplástica  Talassemias  Anemia por insuficiência renal crônica

Distúrbios da coagulação

 Trombocitopenia  Trombocitopenia púrpura idiopática  Coagulação intravascular disseminada

Desordens mieloproliferativas

 Policitemia vera  Leucemia linfocítica aguda  Leucemia mielogênica aguda  Leucemia mielogênica crônica

Distúrbios linfoproliferativos

 Leucemia linfocítica crônica  Doença de Hodgkin  Linfomas não de Hodgkin  Mieloma múltiplo

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2. Anemias A anemia é uma patologia caracterizada pela redução da concentração de hemoglobina no sangue, acarretando uma deficiência no transporte do O2 para os tecidos. Muitas vezes o número de eritrócitos está diminuído nas anemias; entretanto, em alguns casos este número pode estar normal, mas a concentração de hemoglobina em cada eritrócito inferior àquela normalmente encontrada (anemia hipocrômica). A anemia é comumente encontrada em condições clínicas causada por uma anormalidade nos eritrócitos ou em seus precursores, ou pode ser uma manifestação de alguma doença previamente instalada.

As principais causas de anemia são:

• perda de sangue (aguda ou crônica); • aumento da destruição de eritrócitos por:

• deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase;

• exposição a agentes químicos; • auto-imune (produção de anticorpos contra

hemácias).

• redução na produção de hemácias em conseqüência a: • desordens mieloproliferativas; • deficiência de eritropoetina (hormônio produzido

pelas células renais, que estimula a produção de hemácias);

• doenças crônicas (por ex., câncer e infecções crônicas);

• produção de eritrócitos com quantidade insuficiente de

hemoglobina (por ex., nos casos em que há deficiência de ferro).

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Os sinais e sintomas variam dependo da etiologia, do grau e da rapidez com que a anemia se manifesta. Uma anemia pode ser bem tolerada e desenvolvida gradualmente; porém, pacientes com hemoglobina menor do que 7 g/dL apresentarão sintomas de hipóxia tissular como fadiga, dor de cabeça, dispnéia e angina. Deve-se atentar ao histórico familiar do paciente, se este está exposto a algum fármaco ou uso de drogas de abuso ou ainda perda sangüínea. Os achados físicos são linfadenopatia, aumento do fígado e baço, icterícia, sintomas neurológicos e sangue oculto nas fezes.

Na avaliação laboratorial devem estar incluídos os seguintes exames:

• Determinação da concentração de hemoglobina e hematócrito

(estimativa da massa dos eritrócitos) - imediatamente após perdas de sangue de forma aguda, a hemoglobina poderá apresentar valores normais devido aos mecanismos compensatórios que não reestabeleceram o volume plasmático normal.

• Contagem de reticulócitos - reflete a produção de eritrócitos e é

um indicador de que a medula óssea está respondendo a anemia.

• Volume corpuscular médio (VCM) – importante para a

classificação das anemias em microcítica, normocítica e macrocítica para VCM com valores abaixo, normal ou alto, respectivamente.

• Análise do sangue periférico (extensão em lâmina e observado

ao microscópio) - neste exame a morfologia dos eritrócitos é melhor avaliada. Pode ser detectado heterogenicidade no tamanho dos eritrócitos (anisocitose) e forma (poiquilocitose). Além disto, pode ser detectada a presença de hemoparasistas.

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• Outros - para estabelecer um diagnóstico mais exato, pode ser necessário alguns exames complementares como: determinação dos níveis de glicose 6-fosfato desidrogenase, eletroforese de hemoglobina, etc.

2.1. Anemia Ferropriva

A anemia ferropriva é a forma mais comum de anemia e é caracterizada por redução dos níveis corpóreos de ferro, afetando desta forma a síntese de hemoglobina. As causas são: • perda crônica de sangue (sangramento do trato gastrintestinal,

perda excessiva de sangue na menstrução, infecção parasitária);

• condições em que há aumento na necessidade de ferro (gestação, fase de crescimento);

• ingestão insuficiente de ferro por dieta inadequada ou absorção comprometida, como em pacientes gastrectomizados.

. Manifestações clínicas: cefaléia, vertigens, fadiga,

taquicardia, dispnéia no exercício, palidez da pele e das mucosas, cabelo seco e quebradiço, atrofia das papilas e eritema da língua, escleras pálidas, unhas côncavas e delgadas, consumo de substâncias estranhas como gelo e argila.

Achados laboratoriais: anemia microcítica e hipocrômica

(hemácias pequenas e com menor conteúdo de hemoglobina) (Figura 1).

Tratamento:

A. Correção da perda de sangue, quando houver. B. Correção da dieta: orientação para que o paciente consuma

alimentos ricos em ferro tais como carne, cereais e folhas verdes.

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C. Administração de ferro por via oral ou parenteral cujo objetivo é o restabelecimento dos níveis de hemoglobina. Entretanto, este tratamento deverá ser continuado por 2 a 3 meses após a correção da anemia. A via preferencial é a oral, sendo o fármaco de escolha o sulfato ferroso. Ressalta-se que 5 mg de sulfato ferroso equivalem a 1 mg de ferro elementar.

Figura 1: Esfregaço sangüíneo ilustrando anemia microcítica e hipocrômica (HE, 140x).

Precaução: a administração de ferro por via oral em doses elevadas pode produzir irritação gástrica e diarréia, e na administração prolongada pode acarretar constipação. Ainda, as fezes podem apresentar-se escurecidas.

Interação medicamentosa: a tetraciclina e anti-ácidos

(carbonatos ou trisilicatos de magnésio) diminuem a biodisponibilidade dos preparados contendo ferro. Deve-se administrar o ferro com água ou suco de laranja (que é um meio ácido), uma hora antes ou duas horas após as refeições, com a finalidade de evitar interações com alimentos. Não deve ser

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administrado com leite devido a menor absorção por competição com o cálcio. A terapia parenteral é instituída quando o paciente não tolera ou não segue o tratamento oral, porém, este tratamento pode desencadear reação anafilática.

Monitorização da terapia: • determinação de hemoglobina sérica e contagem de

reticulócitos, para avaliação da recuperação da anemia; • determinação da ferritina sérica e capacidade de união do ferro

a transferrina, para avaliação da recuperação dos depósitos de ferro.

2.2. Anemia Megaloblástica A anemia megaloblástica é causada por anormalidades na síntese de DNA, afetando a hematopoiese e células que se reproduzem rapidamente, como as células intestinais. As principais causas são a deficiência de vitamina B12 e a de ácido fólico, substâncias essenciais para a síntese de nucleotídeos de purina e pirimidina. No hemograma são observados principalmente megaloblastos (hemácias grandes e nucleadas). A anemia megaloblástica divide-se em: 2.2.1. Anemia megaloblástica por deficiência de vitamina B12 Esta deficiência ocorre por diminuição na absorção desta vitamina em conseqüência a lesões na mucosa gástrica, após gastrectomia, por alteração no íleo terminal, por ação de determinados fármacos (PABA, colchicina, neomicina), por deficiência da proteína que transporta a vitamina B12 no sangue (transcobalamina II), insuficiência pancreática e parasitose intestinal. Quando existe a deficiência do fator intrínseco

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(produzido pelo estômago e necessário para a absorção desta vitamina no íleo terminal), esta se denomina anemia perniciosa.

Manifestações clínicas: palidez das mucosas e pele, fadiga, dispnéia no exercício, palpitações, angina, insuficiência cardíaca congestiva, leve icterícia das escleras, anorexia, pequena perda de peso e esplenomegalia. A deficiência de vitamina B12 pode ter como conseqüência complicações neurológicas, principalmente em pacientes não tratados. Estas são caracterizadas por incoordenação dos movimentos, disfunção urinária e intestinal, irritabilidade, alteração da memória, depressão e demência. Achados laboratoriais: anemia macrocítica geralmente está presente, podendo ocorrer leucopenia (redução na quantidade de leucócitos circulantes) e trombocitopenia (diminuição na quantidade de plaquetas circulantes) (Figura 2). A lactato desidrogenase e bilirrubina indireta estão elevadas refletindo uma eritropoiese inefetiva e destruição prematura dos eritrócitos. Para descartar alguma malignidade pode-se proceder à biópsia da medula óssea. Ainda, recomenda-se estabelecer os níveis séricos de vitamina B12 e folato eritrocitário.

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Figura 2: Esfregaço sangüíneo ilustrando anemia megaloblástica com presença de corpúsculo de Howell-Jolly (HE, 140x).

Tratamento: vitamina B12 oral, 1 a 25 µg/dia. Para a anemia perniciosa, a dose desta vitamina é de 100 µg/dia, intramuscular, durante 6 a 7 dias; a terapia de manutenção é de 100 a 200 µg/mês. Em pacientes nos quais foi realizada gastrectomia total ou ressecção extensa do íleo, a terapia deverá ser por toda a vida do paciente. 2.2.2. Anemia megaloblástica por deficiência de ácido fólico Pode ser causada por uma dieta mal balanceada, condição em que a demanda está aumentada (gravidez, infância), má absorção (síndrome de má absorção, fármacos como fenitoína e barbitúricos), etilista crônico, pacientes fazendo uso de metotrexato, tiantireno, anticoncepcionais orais, entre outros fármacos.

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Achados laboratoriais: semelhantes àqueles observados nos casos de anemia por deficiência de vitamina B12. Manifestações clínicas: glossite (inflamação da língua), diarréia, perda de peso, manifestações neurológicas, fadiga, fraqueza, palidez de pele e mucosa. Tratamento: suplementação dietética com alimentos ricos em ácido fólico como vegetais verdes e fígado, evitando o cozimento excessivo. Quando a absorção é normal, administração de 50 a 100 µg/dia de ácido fólico, e de 250 a 500 µg na mal absorção. Nos casos em que os níveis de hemoglobina estejam abaixo de 5 g/dL, deve-se proceder à transfusão sangüínea para reposição. Monitoração terapêutica: contagem de reticulócitos e hemácias, e determinação da concentração de hemoglobina. 2.3. Anemia Aplástica ou Hipoplástica Neste tipo de anemia, ocorre perda dos precursores das hemácias devido a um defeito no pool de hemocitoblastos ou alteração no microambiente de suporte da medula óssea, levando a pancitopenia (diminuição no número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas). As causas podem ser: • idiopática; • agentes tóxicos (por ex., chumbo); • radiação ionizante; • infecções virais (principalmente hepatite); • certos fármacos (por ex., cloranfenicol); • congênita (anemia de Fanconi).

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Manifestações clínicas: variam de acordo com o grau de falência da medula óssea. Os sintomas estão relacionados a anemia (palidez, fraqueza, fadiga, dispnéia no exercício, palpitações), infecções em conseqüência a neutropenia (febre, dor de cabeça, indisposição, ruídos respiratórios, dor abdominal, diarréia, eritema, dor e exsudato em feridas ou locais de processos invasivos), trombocitopenia (sangramento das gengivas, nariz, tratos gastrintestinal e genito-urinário, púrpura, petéquias e equimoses). Os casos severos podem ser fatais quando não é realizado o tratamento adequado.

Achados laboratoriais: o achado mais característico desta

anemia é a pancitopenia (redução no número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas). O nível sérico de ferro encontra-se elevado. O estudo histopatológico da medula óssea coletada por aspirado revela redução ou ausência de celularidade, onde a hematopoiese está drasticamente reduzida ou mesmo ausente.

Tratamento:

• remoção da causa; • transplante alogênico de medula óssea em casos graves de

anemia aplástica severa; • fármacos imunossupressores (corticosteróides, ciclofosfamida,

globulina antitimócitos, globulina antilinfócitos); • andrógenos para estimular a regeneração da medula óssea

(oximetolona, enantato de testosterona); • terapia de suporte (transfusão de plaquetas e eritrócitos,

antibióticos e antifúngicos).

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2.4. Talassemias

É uma patologia de origem genética, caracterizada pela baixa produção das cadeias alfa ou beta de globina contida na molécula de hemoglobina. Há maior ocorrência em populações do Mediterrâneo, África, Índia e descendentes de asiáticos.

Na talassemia beta há menor produção de cadeias beta, com quantidades normais de cadeia alfa. Estas formam complexos insolúveis nos eritrócitos resultando em danos nas membranas, eritropoiese inefetiva e anemia hemolítica. Na talassemia alfa, o complexo formado com as cadeias beta é solúvel, determinando uma severidade clínica menor.

Achados laboratoriais: o valor do VCM apresenta-se

baixo, verifica-se microcitose, hipocromia, poiquilocitose, eritrócitos nucleados podem estar presentes no sangue periférico. Deve-se realizar eletroforese da hemoglobina.

Tratamento: transfusão sangüínea; retirada do baço em

pacientes acima de seis anos de idade (remove-se o sítio principal de hemólise extravascular); terapia de quelação do ferro com deferoxamina devido as contínuas transfusões e consequentemente acúmulo de ferro nos tecidos, podendo causar parada cardíaca, disfunção hepática, intolerância à glicose, hipogonadismo secundário devido à deposição de ferro no hipotálamo; transplante de medula óssea. 2.5. Anemia por Insuficiência Renal Crônica É promovida pela secreção renal insuficiente de eritropoetina, fator essencial para a eritropoiese, reduzindo assim o número de eritrócitos circulantes por causa da redução de sua

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produção. Além disto, é comum ocorrer discreta hemólise quando há hiperuremia. Manifestações clínicas: incluem fadiga, dor de cabeça, dispnéia no exercício, vertigens e palidez da pele e das mucosas. Achados laboratoriais: • anemia normocítica normocrômica; • reticulocitopenia periférica; • hematócrito geralmente entre 20 a 30%; • ocasionalmente verifica-se a presença de equinócitos (células

em forma de ouriço) e de acantócitos (células em forma de espora).

Tratamento: a administração de eritropoetina recombinante

humana, epoetina, é indicada para pacientes na pré-diálise ou naqueles que são submetidos à diálise. A dose a ser administrada deverá ser inicialmente de 50 a 100 UI/kg, 2 ou 3 vezes por semana, pela via intravenosa (para pacientes em hemodiálise) ou subcutânea (para pacientes na pré-diálise ou na diálise peritoneal). Esta dosagem deverá ser mantida até o hematócrito atingir 32%, momento no qual ela deverá ser ajustada.

A recuperação do hemograma para o padrão normal ou próximo a este ocorre em 8 a 12 semanas. Como a deficiência de ferro é capaz de reduzir a resposta a epoetina, a suplementação deste microelemento na dieta pode ser necessária para que ocorra uma resposta adequada.

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3. Distúrbios da Coagulação A hemorragia é o extravasamento de sangue contido nos vasos sangüíneos devido a uma lesão. Para se evitar a perda de sangue ocorre uma seqüência de eventos denominada de hemostasia. A primeira etapa da hemostasia é a contração da musculatura lisa dos vasos, estimulada pela serotonina, substância liberada pelas plaquetas. Em seguida, proteínas plasmáticas e plaquetas se aderem ao colágeno presente na superfície interna dos vasos e formam o “tampão plaquetário”. Ao se aderirem, as plaquetas tornam-se ativadas e agregam- se, passando a liberar adenosina difosfato (ADP), tromboxano A2 (TXA2) e fator de ativação plaquetária (PAF), o que aumenta a agregação plaquetária. Além disto, as plaquetas expõem fosfolipídeos ácidos que, juntamente a outros fatores provenientes do plasma sangüíneo e dos vasos lesados, promovem a ativação da cascata de coagulação, que é uma interação seqüencial de enzimas proteolíticas constituídas por 13 componentes (fatores I a XIII). A cascata termina na formação de fibrina que compõe uma rede insolúvel onde se prendem as células sangüíneas originando, deste modo, o coágulo sangüíneo. As substâncias anticoagulantes atuam inibindo a formação de fibrina por afetarem a cascata de coagulação. A hemofilia é uma doença hereditária na qual há defeito na formação de um fator desta cascata, o fator VIII.

Os distúrbios da coagulação são alterações em qualquer etapa da hemostasia. Os principais tipos são: trombocitopenia, púrpura trombocitopênica idiopática e coagulação intravascular disseminada.

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3.1. Trombocitopenia É a diminuição da contagem de plaquetas circulantes (menor que 100.000/mm3). As causas podem ser: • diminuição da produção de plaquetas (leucemias, anemia

aplástica, mielofibrose, terapia mielossupressiva, terapia com radiação);

• aumento da destruição plaquetária (infecção, fármacos, trombocitopenia púrpura idiopática, coagulação intravascular disseminada);

• distribuição anormal ou seqüestro das plaquetas pelo baço; • trombocitopenia dilucional, seguido de hemorragia ou

transfusões.

Manifestações clínicas: geralmente é um quadro assintomático, mas pode haver menorragia (excesso de fluido menstrual). Um sangramento excessivo pode ocorrer após alguns procedimentos (biópsia, extração dentária, cirurgias pequenas). Quando a contagem plaquetária é inferior a 20.000/mm3, ocorre aparecimento de petéquias espontaneamente, equimose, sangramentos (nariz, mucosas, trato gastrintestinal e genito- urinário, sistema respiratório, sistema nervoso central).

Achados laboratoriais: redução na concentração de hemoglobina, no hematócrito e no número de plaquetas, prolongamento no tempo de sangramento, de protrombina e de tromboplastina parcial. Tratamento: • tratar a patologia de base; • transfusão de plaquetas; • esteróides ou imunoglobulina IV – pode ser útil em alguns

pacientes. Orientar o paciente para não assoar o nariz, evitar o uso de aspirina e antiinflamatórios não esteróides (por serem fármacos que podem interferir com a função plaquetária).

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3.2. Trombocitopenia Púrpura Idiopática É uma patologia crônica resultante da destruição de plaquetas, no baço e no fígado, por anticorpos (IgG e IgM) anti- plaquetas. Manifestações clínicas: equimoses, petéquias, menorragia, sangramentos no nariz e nas gengivas. Achados laboratoriais: contagem de plaquetas inferior a 20.000/mm3, nos casos agudos, e de 30.000 a 70.000/mm3, nos crônicos. Pode ser realizada a detecção de auto-anticorpos anti- plaquetas. Tratamento: • transfusão de sangue e controle dos sangramentos; • fármacos imunossupressores (corticosteróides, imunoglobulina

IV, danazol, azotioprina, vincristina, vimblastina); • esplenectomia. 3.3. Coagulação Intravascular Disseminada

É uma síndrome hemorrágica e trombótica adquirida, na qual há ativação anormal da cascata de coagulação e fibrinólise acelerada. Resulta em coagulação disseminada em pequenos vasos com consumo dos fatores da coagulação e plaquetas, acarretando sangramento e trombose simultaneamente.

As causas de coagulação intravascular disseminada são: • infecção, particularmente septicemia bacteriana; • complicações obstétricas (eclâmpsia, embolismo do líquido

amniótico, retenção de feto morto); • dano tissular maciço (trauma, fratura, grandes cirurgias); • colapso circulatório e vascular;

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• reação de transfusão hemolítica; • afecções graves nos órgãos, em especial de pulmão, cólon,

estômago e pâncreas.

Manifestações clínicas: • tendência a hemorragias; • sinais de complicações tromboembólicas, que podem promover

lesão renal (falência renal aguda) e, ocasionalmente, gangrena e perda de dedos e até mesmo de braços e pernas.

Achados laboratoriais: redução na contagem de plaquetas

e na concentração de fibrinogênio, tempo de protrombina e de tromboplastina parcial prolongados, e níveis elevados de produtos da degradação da fibrina.

Tratamento:

• tratar a causa de base; • transfusão de plaquetas e de plasma, ou de fatores da

coagulação; • terapia de suporte (hidratação, oxigenação, manutenção da

pressão sangüínea); O uso de heparina para o tratamento é controverso, por

causa das hemorragias poderem ser exacerbadas.

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4. Distúrbios Mieloproliferativos Todos os glóbulos sangüíneos são produzidos pelo tecido mielóide, presente na medula óssea. A hematopoese normal inicia- se, em sua quase totalidade, no feto por volta do sexto mês de gestação. Nos fetos e recém-nascidos, a medula óssea é funcional em quase todos os ossos. A medula que vai se tornando afuncional passa a apresentar coloração avermelhada por ser rica em adipócitos, enquanto as funcionais são vermelhas por serem ricamente vascularizadas. Assim, nos adultos, a medula óssea ativa é encontrada nas cavidades dos ossos ilíacos, do externo e das costelas. Além da produção dos glóbulos, este tecido também apresenta as funções de armazenamento de ferro. Todos os tipos celulares têm como origem um mesmo tipo celular, o hemocitoblasto, também denominada de célula pluripotente, célula tronco ou stem cell. O hemocitoblasto dá origem a dois tipos celulares distintos, a célula indiferenciada mielóide e a célula indiferenciada linfóide. A célula indiferenciada mielóide é responsável pela formação dos granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos), eritrócitos e plaquetas (Figura 3). Já a célula indiferenciada linfóide dá origem aos linfócitos T e B. A produção de eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas ocorre exclusivamente na medula óssea, enquanto os linfócitos são originados a partir de células indiferenciadas oriundas da medula óssea e estabelecidas nos órgãos linfóides. As células sangüíneas têm renovação constante. A vida média na circulação, para cada tipo celular, é estimada em:

• granulócitos – 6 a 7 horas; • plaquetas – 3 a 4 dias; • hemácias – 100 dias; • linfócitos – bastante variável.

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hemocitoblasto

célula indiferenciada mielóide célula indiferenciada linfóide

granulócitos, eritrócitos e plaquetas linfócitos T e B e plasmócitos Figura 3: Esquema da seqüência de formação das diferentes células sangüíneas a partir do hemocitoblasto. O hemocitoblasto é o único tipo celular do sistema hematológico com capacidade de auto-renovação. Assim, quando estas células estão afetadas, toda a hematocitopoese estará afetada. Com elevada importância para a medula óssea, o microambiente medular ou estroma medular é o parênquima de sustentação das células hemocitopoéticas, constituído por células reticulares, adipócitos, tecido conjuntivo frouxo, células histiocitárias, capilares sangüíneos, artérias, veias, fibras nervosas e fibras reticulares. A alteração neste microambiente é capaz de afetar a hematocitopoese.

Nas desordens mieloproliferativas, há proliferação anormal de células mielóides do sistema hematopoiético, na medula óssea. Os principais tipos são: policitemia vera, leucemia mielogênica aguda, e leucemia mielogênica crônica. Define-se leucemia como a proliferação de células neoplásicas malignas de origem hematopoética.

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4.1. Policitemia Vera É uma desordem mieloproliferativa crônica e adquirida, promovida por uma mutação somática em um hemocitoblasto, afetando assim todos os tipos celulares da medula óssea. Isto resulta em uma significante eritrocitose, leucocitose e trombocitose, com aumento do volume e da viscosidade sangüínea, além de esplenomegalia. Outra conseqüência é a depleção nas reservas corpóreas de ferro. Geralmente acomete pessoas de meia idade e idosos. A causa, no entanto, ainda não está satisfatoriamente esclarecida. Manifestações clínicas: a pele e as mucosas apresentam coloração vermelha intensa. Prurido, esplenomegalia, hepatomegalia, desconforto epigástrico, dor de cabeça, vertigens, parestesias, distúrbios na visão, alteração mental. Como conseqüências do aumento de células sangüíneas, pode ocorrer tromboembolismo. A hiper-uremia pode acarretar gota. Somando-se ao aumento do volume do sangue e hipertensão, pode haver falência cardíaca congestiva. As complicações são a mielofibrose ou a leucemia aguda. Achados laboratoriais: • hiperuremia – em conseqüência a excessiva formação e

destruição de eritrócitos e leucócitos; • aumento no número de eritrócitos, na concentração de

hemoglobina e no hematócrito; • hiperplasia da medula óssea em material coletado por biopsia.

Tratamento: é composto por duas estratégias, que são a promoção de citorredução e a administração de fármacos antitrombóticos. A citorredução pode ser alcançada por meio da flebotomia (retirada de sangue, de 250 a 500 mL por vez) ou por quimioterapia (interferon alfa e anagrelida). A quimioterapia apresenta diversos efeitos colaterais próprios deste grupo de fármacos, efeitos estes que não ocorrem na flebotomia; entretanto,

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este segundo procedimento aumenta a incidência de tromboses nos primeiros 3 a 5 meses. Associado a citorredução, deve ser realizada a administração de fármacos antitrombóticos (por ex., a aspirina). O tratamento da hiper-uremia é realizado pela administração de alopurinol. 4.2. Leucemias Linfocítica Aguda e Mielogênica Aguda

Na leucemia linfocítica, as células malignas são linfócitos, enquanto que na mielogênica aguda, são monócitos ou granulócitos. Das leucemias agudas, a linfocítica é a mais freqüente (cerca de 85% dos casos) e é a forma mais comum de câncer entre crianças. Diversos fatores têm sido apontados como causa destas leucemias, sendo eles a radiação ionizante, determinadas substâncias químicas (por ex., benzeno e agentes alquilantes), vírus da leucemia-linfoma de células T humano (HTLV-1), susceptibilidade familiar e distúrbios genéticos. Manifestações clínicas: palidez, fadiga, fraqueza, febre, perda de peso, hemorragias anormais e equimoses. Na leucemia linfocítica, há também linfadenopatia e infecções recorrentes. Podem ocorrer, ainda, dores esqueléticas e articulares, cefaléia, esplenomegalia, hepatomegalia e disfunções neurológicas. Como complicações, pode haver coagulação intravascular disseminada, infecções, hemorragias, danos em órgãos. Quando as células leucêmicas circulantes estão em número elevado (>50.000/mm3), há risco de ruptura vascular em conseqüência a infiltração e debilidade das paredes vasculares. Achados laboratoriais: • leucócitos – de 1.000 a 100.000/mm3; • eritrócitos – pode haver intensa anemia;

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• plaquetas – pode haver contagem anormal; • a tipificação da leucemia pode ser feita pela biopsia de medula

óssea; • a biopsia de linfonodos pode ser realizada para a detecção de

metástases.

Figura 4: Esfregaço sangüíneo de paciente com diagnóstico de leucemia mielogênica aguda (HE, 140x).

Tratamento: • quimioterapia em alta dosagem, para destruição das células

tumorais; • transplante autólogo ou alogênico de medula óssea; • tratamento de suporte.

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4.3. Leucemia Mielogênica Crônica

Também conhecida como leucemia granulocítica crônica ou mielocítica crônica, é caracterizada por proliferação de células da linhagem mielóide, incluindo granulócitos, monócitos, plaquetas e, ocasionalmente, eritrócitos. É produto da transformação maligna de hemocitoblastos. Está associado a anormalidade cromossômica (cromossomo Philadelphia – Ph) em mais de 90% dos pacientes. Geralmente acomete pacientes de 25 a 60 anos de idade. Representa 25% das leucemias em adultos e menos do que 5% das leucemias infantis.

Com o evoluir do quadro, na fase terminal, assemelha-se a uma leucemia aguda.

Manifestações clínicas: fadiga, palidez, intolerância a

atividade, febre, perda de peso, transpiração noturna, esplenomegalia. Como complicações, pode ocorrer leucostase, infecção, hemorragias e danos em órgãos.

Achados laboratoriais:

• granulócitos – freqüentemente maior do que 100.000/mm3; • plaquetas – o número pode estar diminuído; • hiperplasia celular pode ser obsevada em material coletado de

biopsia de medula óssea, e muitas vezes pode ser encontrado o cromossomo Ph.

Tratamento: transplante alogênico de medula óssea. Como

tratamento paliativo, utilizam-se agentes quimioterápicos (por ex., busulfan e hidroxiurea), irradiação, esplenectomia, bioterapia (interferon), leucoferese (remoção de leucócitos do sangue).

Na fase acelerada, é empregada alta dosagem de quimioterapia, procurando-se restabelecer a fase crônica.

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Figura 5: Esfregaço sangüíneo de paciente com diagnóstico de leucemia mielogênica crônica (HE, 140x).

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5. Distúrbios Linfoproliferativos A série linfocitária do sistema hematológico é constituída pelos linfócitos T (timo-dependentes), linfócitos B (Bursa-símile- dependentes) e plasmócitos. As células desta série eqüivalem a cerca de 30% dos leucócitos circulantes, e tem como origem a célula indiferenciada linfóide. O linfoblasto é a primeira célula da linfocitogênese, sendo formada a partir do hemocitoblasto, e dá origem ao prolinfócito, e este, por sua vez, forma os linfócitos. Os linfócitos B se diferenciam na medula óssea, enquanto os linfócitos T se fixam no timo, onde terminam sua diferenciação. Os plasmócitos são derivados dos linfócitos B, e as formas de transição são intermediárias entre estas duas células. As células da série linfocitária também são denominadas de agranulócitos, por apresentarem citoplasma quase completamente sem granulações. Estas células podem ser encontradas, além de no sangue, nos órgãos linfóides primários e secundários. Nos órgãos linfóides primários, que são a medula óssea e o timo, ocorre a linfocitopoese. Já nos secundários, que são os linfonodos, o baço, as placas de Peyer e as amígdalas, ocorre o armazenamento. Os linfócitos T apresentam a função de imunidade celular, e os linfócitos B estão envolvidos na imunidade humoral (produção de anticorpos). Um estímulo antigênico (por ex., uma infecção viral) estimula a multiplicação linfocitária, acarretando aumento no número destas células na circulação periférica. Além disto, muitas vezes há também aumento no tamanho dos linfonodos e do baço.

Os distúrbios linfoproliferativos ocorrem quando há proliferação anormal de células da linhagem linfóide do sistema hematopoético. Pertencem a este grupo de distúrbios a leucemia linfocítica aguda (descrita juntamente com a leucemia mielocítica aguda), a leucemia linfocítica crônica, a doença de Hodgkin, os linfomas não Hodgkin e o mieloma múltiplo. Define-se linfoma como o acúmulo de células derivadas de células linfóides imaturas e disfuncionais em conseqüência às neoplasias malignas do sistema reticuloendotelial.

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5.1. Leucemia Linfocítica Crônica É uma leucemia crônica na qual há intensa proliferação de linfócitos, e é classificada segundo o tipo de linfócito de origem, podendo ser de células B, células T, linfossarcoma, leucemia pró- linfocítica e leucemia de células hairy. A causa exata ainda não está bem definida. Sabe-se, no entanto, que esta doença tende a afetar grupos familiares. Os hormônios masculinos devem apresentar alguma importância na etiologia, pois a freqüência em homens é o dobro daquela observada em mulheres. Cerca de 90% dos pacientes apresentam mais de 50 anos de idade. Manifestações clínicas: o quadro pode se apresentar assintomático por anos, havendo gradual aumento da malignidade da neoplasia; esta doença pode ser diagnosticada durante este período por um exame de rotina (check-up). Os sintomas compreendem infecções cutâneas ou respiratórias freqüentes, linfadenopatia simétrica e discreta esplenomegalia. Com a evolução, há palidez, fadiga, intolerância a atividades físicas, facilidade em se contundir, lesões na pele, sensibilidade óssea e desconforto abdominal. Pode haver obstrução venosa ou linfática promovida pelo aumento dos linfonodos, resultando em tromboflebite. Além disto, podem ocorrer hemorragias. A sobrevivência, que varia de acordo com a severidade do quadro, está geralmente entre 2 a 7 anos. Achados laboratoriais: • linfócitos em grande número (10.000 a 150.000/mm3); • ás vezes há anemia, trombocitopenia e hipogamaglobulinemia; • infiltração linfocítica do tecido mielóide é observada em

aspirados de medula óssea; • biopsia de linfonodos é realizada para detecção de metástases.

Tratamento: a quimioterapia é indicada para diminuir a linfadenopatia e a esplenomegalia, sendo os fármacos utilizados o clorambucil, a ciclofosfamida e a prednisona. A irradiação

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esplênica ou a esplenectomia podem ser úteis no tratamento da esplenomegalia dolorosa, na sequestração plaquetária ou na anemia hemolítica. Os linfonodos infartados e sensíveis também podem ser irradiados. O tratamento de suporte inclui transfusão de eritrócitos e plaquetas para reposição, e administração intravenosa de imunoglobulinas para tratamento da hipogamaglobulinemia. 5.2. Linfoma de Hodgkin Também conhecido como linfogranulomatose maligna, é um linfoma de causa ainda desconhecida que envolve predominantemente linfonodos. Caracteriza-se histologicamente como sarcoma ganglionar com presença de células gigantes multinucleadas de Reed-Sternberg associado a granuloma celular (linfócitos, plasmócitos e polimorfonucleares). A disseminação ocorre geralmente pela via linfática, mas também pode ser pela circulação sangüínea, atingindo diversos órgãos. Manifestações clínicas: linfonodos infartados geralmente unilateralmente, febre, calafrios, transpiração noturna, perda de peso e prurido. Diversos outros sintomas podem ocorrer se houver envolvimento pulmonar, obstrução da veia cava superior, envolvimento hepático ou ósseo. O tumor pode promover, dependendo de sua localização e dimensões, diversas patologias entre as quais estão a esplenomegalia, a hepatomegalia, complicações tromboembólicas e compressão da medula espinhal. Achados laboratoriais: a biopsia dos linfonodos é uma importante ferramenta para a determinação do tipo de linfoma apresentado pelo paciente. A biopsia de medula óssea é importante para a determinação de qual delas está envolvida, enquanto as técnicas de diagnóstico por imagem (por ex., raios X, tomografia computadorizada e ressonância magnética) são úteis para a

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determinação da profundidade da lesão. Os testes de função hepática são importantes para a avaliação do envolvimento deste órgão. A técnica de linfangiograma é realizada para a determinação do comprometimento dos linfonodos. Tratamento: existem diversos protocolos terapêuticos, que variam de acordo com cada quadro. Geralmente é realizada a associação entre as radio e quimioterapias. A radioterapia é o tratamento de escolha nos quadros em que a lesão não está disseminada. Para a realização da quimioterapia, podem ser empregados mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina. Três ou quatro destes fármacos são administrados de modo intermitente ou cíclicos, permitindo a recuperação da toxicidade por eles promovida. 5.3.Linfomas não Hodgkin É um grupo de linfomas que afetam linfócitos T ou B ou seus precursores. Em alguma etapa do desenvolvimento, há a transformação maligna dos linfócitos. A maior incidência está em pacientes transplantados nos quais se administram fármacos imunossupressores, em portadores do vírus HIV e de algumas outras viroses. A incidência tem grande aumento a partir dos 40 anos de idade. Manifestações clínicas: linfonodos infartados geralmente unilateralmente, febre, calafrios, transpiração noturna e perda de peso. Diversos outros sintomas podem ocorrer, sendo eles determinados pelo envolvimento pulmonar, obstrução da veia cava superior, envolvimento hepático ou esquelético, entre outras possibilidades. O tumor pode promover, ainda, diversas outras patologias entre as quais estão a esplenomegalia, a hepatomegalia, complicações tromboembólicas e compressão da medula espinhal.

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Achados laboratoriais: a classificação deste linfoma é realizada por meio de biopsia de linfonodos. A biopsia de medula óssea é importante para a determinação de quais medulas estão afetadas e daquelas que estão normais, enquanto o linfangiograma é útil na avaliação do comprometimento linfático. O envolvimento hepático é avaliado por testes bioquímicos de função deste órgão. Tratamento: diversos são os protocolos propostos para quimioterapia, envolvendo vários fármacos, entre os quais estão ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona e bleomicina. A radioterapia é um tratamento paliativo, mas não curativo. É também realizado o transplante de medula óssea, autólogo ou alogênico. 5.4. Mieloma Múltiplo É uma neoplasia maligna das células plasmáticas. A causa é desconhecida, porém fatores genéticos e ambientais (por ex., a exposição a baixos níveis de radiação ionizante) podem estar envolvidos. Nesta patologia há proliferação no plasma de células neoplásicas originadas de um clone de linfócitos B, e estas células produzem imunoglobulinas (proteína M ou proteína de Bence Jones), sem qualquer estímulo antigênico detectado. Estas imunoglobulinas alteram as funções renal e plaquetária, promovem resistência a infecções e podem aumentar a viscosidade sangüínea. Além disto, as células plasmáticas também produzem fator ativador de osteoclastos, o que acarreta extensa perda óssea, dores severas e fraturas patológicas. Os pacientes mais afetados são os idosos e negros. Manifestações clínicas: as lesões ósseas e as fraturas patológicas, em vértebras, costelas, crânio, pélvis e ossos longos, promovem severas dores. A compressão da medula óssea pelas

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células plasmáticas produz anemia, o que leva a fadiga e fraqueza. A lesão renal leva a insuficiência renal e proteinúria, e a destruição óssea gera hipercalcemia. A hiperuremia é resultante da morte celular e da falência renal. Como complicações pode haver compressão da medula espinhal pelas fraturas patológicas, infecções bacterianas, falência renal, pielonefrite, hemorragias e complicações tromboembólicas por causa da hiperviscosidade. Raramente ocorre comprometimento hepático. Achados laboratoriais: exame citogenético das células neoplásias pode indicar alterações cromossômicas. Tratamento: a quimioterapia é realizada pela administração oral de melfalano ou ciclofosfamida, e corticosteróides podem ser administrados sozinhos ou em associação a quimioterapia. O tratamento convencional é realizado com a administração de vincristina, doxorubicina e prednisona. A radioterapia pode ser empregada para o tratamento de lesões ósseas. O tratamento da hiperviscosidade do sangue e das hemorragias é feito pela plasmaferese. Nos pacientes que apresentam hiperuremia, administra-se alopurinol e líquidos, sendo a hemodiálise é indicada para pacientes com falência renal.

Para a doença óssea pode ser realizada a tentativa de tratamento com bisfosfanatos. Pode ser indicado o transplante autólogo de medula óssea, onde os hemocitoblastos são coletados da corrente sangüínea, após mobilização destas células estimulada pela administração de ciclofosfamida e do fator humano recombinante estimulador de colônia granulocítico, para readministração no paciente após a radioterapia.

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6. MONOGRAFIAS

A seguir estão apresentadas algumas monografias dos fármacos citados. Legenda: VO – via oral; IV – intravascular; IM – intramuscular. Nome genérico ácido fólico Apresentação Comprimidos de 5 mg Via de administração

VO

Classe Terapêutica

Vitamina hidrossolúvel

Uso Tratamento de anemia megaloblástica e macrocítica devido a deficiência de folato

Mecanismo de ação

O ácido fólico é necessário para a formação de inúmeras coenzimas em vários sistemas metabólicos, particularmente para a síntese de purina e pirimidina; é requerido para a síntese de nucleoproteínas e manutenção da eritropoise, estimula a produção de plaquetas e leucócitos na anemia por deficiência de folato.

Interação medicamentosa

Pode aumentar o metabolismo da fenitoína, diminuindo sua efetividade. A primidona, a fenitoína, a sulfassalazina e o ácido para- aminosalicílico podem diminuir a concentração de folato sangüíneo resultando em deficiência de ácido fólico.

Contra indicação Anemia perniciosa, aplástica e normocítica Posologia



Deficiência • Crianças (< 1 ano): 15 mcg/Kg/dose/dia • Crianças (1 a 10 anos): 1 mg/dia - dose

inicial; 0,1 a 0,4 mg/dia – manutenção • Crianças maiores de 11 anos, adultos e

idosos: 1mg/dia - dose inicial; 0,5 mg/dia – manutenção

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Mulheres grávidas e em período de amamentação, doença hemolítica, alcoolismo: 0,8 - 1 mg/dia

Parâmetros de Monitorização

Hemoglobina

Informação ao paciente

Tomar ácido fólico como suplemento somente com recomendação médica Absorção: parte proximal do intestino delgado Ligação a proteínas: liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas Armazenamento: no fígado Pico de efeito: oral (0,5 a 1 hora) Biotransformação: hepática; na presença de ácido ascórbico é convertido no fígado e no plasma à sua forma metabolicamente ativa (ácido tetraidrofólico) pela diidrofolato redutase

Farmacocinética

Excreção: pela urina Reações Adversas

Broncoespasmo, leve rubor, irritabilidade, dificuldade para dormir, confusão, mal estar, prurido, erupções, transtornos gastrintestinais, reações de hipersensibilidade. É dialisável

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Nome genérico ácido folínico (leucovorina cálcica ou

folinato de cálcio) Apresentação comprimido 15 mg

frasco-ampola com 50 mg; ampola de 1 mL com 3,0 mg que devem ser armazenadas em temperatura ambiente e ao abrigo da luz.

Via de administração

VO; IV; IM

Classe Terapêutica

antídoto de antagonistas do ácido fólico (metotrexato, pirimetamina, trimetoprima); derivados do ácido fólico; vitamina solúvel em água; antianêmico, antineoplásico adjuvante

Uso antídoto de antagonistas do ácido fólico (metotrexato, pirimetamina, trimetoprima), tratamento da anemia megaloblástica quando há deficiência de folato e este não pode ser administrado por VO

Mecanismo de ação

é a forma reduzida do ácido fólico, não sendo afetado pelos inibidores da diidrofolato redutase, permitindo a síntese de purinas e timinas e, portanto, do DNA, RNA e proteínas.

Interação medicamentosa

altas doses pode inibir o efeito anticonvulsivo da fenitoína, do fenobarbital e da primidona, e pode desencadear crises em crianças susceptíveis; pode aumentar o risco de toxicidade (câncer colorretal avançado) do S- fluoracil; em elevadas dosagens, pode reduzir a ação do metotrexato

Contra indicação na anemia perniciosa ou anemias megaloblásticas deficientes de vitamina B12; na insuficiência renal; este fármaco não deve ser administrado intratecalmente / intraventricularmente. O risco/benefício deve ser avaliado em situações como: acidúria, ascite, desidratação, obstrução gastrintestinal, derrame pleural ou intraperitoneal, comprometimento renal e gravidez

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ascite, desidratação, obstrução gastrintestinal, derrame pleural ou intraperitoneal, comprometimento renal e gravidez

Posologia Crianças e Adultos: 

tratamento de overdose de antagonistas do ácido fólico (por ex., pirimetamina ou trimetoprima) • tratamento VO ou IM: 2-15 mg/dia por

3 dias ou até que a contagem sangüínea normalize-se.

• prevenção: 0,4-5,0 mg (base) durante 3 dias; doses de 6 mg/dia são necessárias para pacientes com contagem de plaquetas < 100.000/mm3



anemia megaloblástica deficiente de folato: • VO ou IM: 1 mg (base)/dia



anemia megaloblástica secundária por deficiência congênita de diidrofolato redutase: • VO ou IM: 3-6 mg/dia



intoxicação com metotrexato: • VO, IM ou IV: 10 mg/m2 (base) cada 6

h até que a concentração sérica do metotrexato seja inferior a 5x10-8 molar

OBS.: • para infusão IV não exceder a

velocidade de 160 mg/min • o medicamento deve ser administrado

parenteralmente ao invés de oralmente em pacientes com toxicidade GI, náusea, vômito e quando a dose individual exceder 25 mg.

Parâmetros de Monitorização

Monitorar a concentração plasmática de metotrexato. O folinato de cálcio deve ser administrado até que o nível plasmático de metotrexato seja < 1 x 10-8 molar. Cada uma das doses de folinato de cálcio pode ser aumentada se a concentração plasmática de metotrexato estiver excessivamente alta.

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metotrexato seja < 1 x 10-8 molar. Cada uma das doses de folinato de cálcio pode ser aumentada se a concentração plasmática de metotrexato estiver excessivamente alta.

Advertências Informar ao médico a ocorrência de gravidez ou se está tentando engravidar antes de tomar folinato de cálcio. O folinato de cálcio pode ser tomado conjuntamente com alimentos ou em separado. Faça exatamente como indicado; tome o medicamento com espaços de tempo regulares tanto de dia como à noite. Absorção: rápida por VO e IM Início do efeito: em 30 min por VO (absorção diminui para doses acima de 25 mg); 10-20 min por IM; 5 min por IV Duração: 3 a 6 h Biotransformação: rapidamente convertido em 5-metiltetrahidrofolato (5MTHF) (ativo) pela mucosa intestinal e pelo fígado Meia vida: 15 min (folinato) e 6,2 h (5MTHF)

Farmacocinética

Eliminação: principalmente na urina (80% a 90%) e pela bile (5% a 8%)

Reações Adversas

Reações alérgicas raras como exantema, urticária, prurido e respiração sibilante.

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Nome genérico sulfato ferroso Apresentação Comprimidos de 300 mg que devem ser

armazenados em frascos herméticos pois oxidam-se facilmente em contato com o ar Gotas com 125 mg/mL (25 mg de ferro elementar/mL)

Via de administração

VO

Classe Terapêutica

Sal de Ferro

Contra indicação Hemocromatose, anemia hemolítica, hipersensibilidade a sais de ferro

Posologia  Deficiência de ferro (doses expressas em ferro elementar)

• Crianças: anemia severa: 4 a 6 mg de ferro/Kg/dia divididos em 3 doses; anemia leve a moderada: 3 mg de ferro/Kg/dia divididos em 1 ou 2 dose

• Adultos: 300 mg 2 vezes ao dia até 300 mg 4 vezes ao dia ou 250 mg (forma de liberação controlada) 1 a 2 vezes por dia

 Profilaxia (doses expressas em ferro elementar)

• Crianças: 1 a 2 mg de ferro/Kg/dia até o máximo de 15 mg/dia

• Adultos: 300 mg/dia Parâmetros de Monitorização

Hemoglobina, hematócrito, contagem de reticulócitos, ferritina sérica

Informação ao paciente

As fezes podem apresentar-se com a coloração enegrecida; tomar entre as refeições para maior absorção; pode ser ingerido com alimento se ocorrer desconforto gastrintestinal; não ingerir com leite ou anti- ácidos; deixe longe do alcance das crianças

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Início da resposta hematológica: a forma e coloração das células vermelhas mudam dentro de 3 a 10 dias Pico de reticulocitose: ocorre em 5 a 10 dias, e o valor de hemoglobina aumenta dentro de 2 a 4 semanas Absorção: o ferro é absorvido no duodeno e no jejuno superior; em pacientes que possuem armazenamento sérico de ferro normal, 10% de uma dose oral é absorvida; já em pacientes com deficiência no armazenamento ocorre um aumento de 20 a 30%. Alimentos e acloridria diminuem a absorção.

Farmacocinética

Eliminação: o ferro é amplamente ligado a transferrina sérica e excretado pela urina; fezes; suor; queda de pele, cabelos e unhas; mucosa intestinal e menstruação.

Reações Adversas

Irritação gastrintestinal, dor epigástrica, náusea, fezes escurecidas, vômito, cãibra no estômago e constipação. Antídoto para overdose: deferoxamina que pode ser administrada IV (80 mg/Kg em 24 h) ou IM (40-90 mg/Kg a cada 8 h)

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Nome genérico sacarato de óxido de ferro Apresentação Ampola com 10 mg/5 ml Via de administração

IV

Classe Terapêutica

Sais de ferro.

Uso Anemias ferropênicas graves, nefropatas recebendo eritropoetina, pós hemorragias, pós ressecção gástrica, pós parto, pós cirurgia e na impossibilidade de utilizar-se a ferroterapia por via oral como em diarréias crônicas, retocolite ulcerativa, anemia hipocrômica essencial, anemias alimentares e por parasitas.

Contra indicação Não deve ser utilizado em condições de hemocromatose e hemosiderose. Nas talassemias e doença inflamatória crônica tal como artrite reumatóide para o qual o ferro é contra indicado. Deve-se ter cautela quando for administrar em pacientes etilistas, pois estes apresentam reserva aumentada deste íon.

Posologia Para evitar possíveis efeitos colaterais, como o de caráter anafilactóide, recomenda-se utilizar dose de teste de 0,5 ml no primeiro dia; no segundo dia 2,5 ml; terceiro dia 5,0 ml; quarto dia 10,0 ml. Em seguida 10 ml duas vezes por semana até atingir a dose calculada.

Reações Adversas

Cefaléia, mal estar, febre, linfadenopatia generalizada, artralgias, exacerbação de artrite reumatóide, reação anafilática.

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Nome genérico hidroxicobalamina (vitamina B12) Apresentação Ampola de 2 mL com 5.000 e 15.000 mcg Via de administração

Injetável IM somente, pode requerer co- administração de ácido fólico

Classe Terapêutica

Vitamina hidrossolúvel. Possui as mesmas propriedades da cianocobalamina, porém possui ação mais prolongada. Alguns pacientes criam anticorpos ao complexo hidroxicobalamina e transcobalamina II, portanto prefere-se a cianocobalamina para o tratamento de anemia perniciosa.

Uso Tratamento da anemia perniciosa, deficiência de vitamina B12 , aumento da necessidades de vitamina B12 como na gravidez, tirotoxicose, hemorragia, doenças hepáticas e renais

Mecanismo de ação / Efeito

A hidroxicobalamina é uma coenzima para várias funções metabólicas como no metabolismo de carbohidratos, gorduras e síntese proteíca, utilizada na replicação celular e hematopoiese

Contra indicação Hipersensibilidade a hidroxicobalamina, cobalto, pacientes com atrofia de nervo óptico hereditária

Posologia  Deficiência • Crianças: 1-5 mg administradas em dose

única, 100 mcg por 2 ou mais semanas, seguidas de 30 a 50 mcg/mês

• Adultos: 30 mcg/dia por 5 a 10 dias, seguidos por 100 a 200 mcg/mês

Parâmetros de Monitorização

Contagem de reticulócito, hematócrito, níveis séricos de ferro e ácido fólico antes do tratamento e após a primeira semana de tratamento, e rotineiramente.

Informação ao paciente

A terapia pode ser exigida por toda a vida; não tome ácido fólico no lugar de hidroxicobalamina para prevenção de anemia.

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hidroxicobalamina para prevenção de anemia. Absorção: trato gastrintestinal (metade inferior do íleo) Ligação a proteínas: transcobalaminas Distribuição: acredita-se que seja feito pela transcobalamina II aos tecidos Armazenamento: no fígado e excretado na bile Retenção pelo corpo: 90% de uma dose de 100 mcg e 30% de uma dose de 1000 mcg Bitransformação: hepática Meia-vida: 6 dias (400 dias no fígado)

Farmacocinética

Excreção: pela urina (inalterada) e fezes (produtos de biotransformação)

Reações Adversas

prurido, diarréia

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Nome genérico Epoetina Apresentação Ampola com 2.000, 4.000 e 10.000 UI Farmacologia Epoetina é uma glicoproteína produzida por

meio de DNA recombinante. Contém 165 aminoácidos em sequência idêntica à da eritropoetina humana endógena, produzida principalmente pelo rim e que induz a eritropoiese estimulando a produção de hemácias.

Classe Terapêutica

Antianêmico renal

Mecanismo de ação

Induz a eritropoese estimulando a produção de hemácias; também induz a liberação de reticulócitos da medula óssea na corrente sanguínea, onde os eritrócitos se maturam.

Farmacocinética / Farmacodinâmic a



início da ação: verificada quando há aumento na contagem de reticulócitos (7 a 10 dias) e no aumento da contagem de eritrócitos, hematócrito e hemoglobina (2 a 6 semanas).



concentração máxima: pela via IV em 15 minutos; via SC de 5 a 24 horas.



efeito máximo: atingido em 2 meses com administração de 100 a 150 UI/kg, 3 vezes por semana (aumento de eritrócito).



duração do efeito (começo da diminuição do hematócrito): cerca de 2 semanas após a suspensão da administração.



meia vida de eliminação: de 4 a 13 horas em pacientes com insuficiência renal crônica; 20% à menos com função renal normal.



distribuição: Vd: 9L; rápida no plasma; a maior parte concentra-se no fígado, rins e medula óssea.

Indicação 

tratamento de anemias associada com insuficiência renal em (usuários da diálise).

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insuficiência renal em (usuários da diálise).



anemias em pacientes oncológicos que recebem tratamento com quimioterápicos para neoplasias não mielóides.



anemias relatadas na AIDS, bem como portadores que fazem terapia com AZT.



níveis sorológicos de eritropoetina muito baixos em relação ao nível de hemoglobina (ex: anemia em neoplasia).

Contra-indicação Hipersensibilidade à albumina humana ou produtos derivados de células de mamíferos; hipertensão não controlada.

Via de administração

Intravenosa ou subcutânea.

Estabilidade Frasco ampola de uso único é estável por 2 semanas em temperatura ambiente; frasco ampola multidose é estável por 1 semana em temperatura ambiente.

Posologia Dose inicial: IV; SC: 50-150 UI/kg 3 vezes por semana, o horário das doses devem ser individualizadas com monitoramento rigoroso. A dose deve ser reduzida quando o hematócrito alcançar a taxa de 30 a 36% ou se houver aumento maior que 4 pontos em 2 semanas. A dose pode ser aumentada de 25 a 50 UI/kg, 3 vezes por semana se o hematrócito não aumentar de 5 a 8 pontos após 8 semanas de terapia. O aumento adicional de 25 UI/kg, 3 vezes por semana pode ser feita no intervalo de 4 a 6 semanas até obter a resposta desejada. Doses excessivas de 300 UI/kg, 3 vezes por semana não são recomendadas pois não se observa aumento da resposta biológica.

Parâmetros de monitorização



A monitorização da pressão sanguínea é indicada, pois problemas com hipertensão são notadas principalmente em pacientes com disfunção renal.

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com disfunção renal.

devem ser monitorados os seguintes parâmetros: hematócrito, pressão arterial, hemograma completo e contagem de plaqueta, concentração de ferro, ferretina sérica e saturação da transferrina plasmática, avaliação neurológica, função renal (uréia, creatinina, fósforo, potássio, sódio e ácido úrico plasmático).

Reação adversa

reações mais freqüentes: distúrbios gastrintestinais, dor torácica, edema, taquicardia, aumento da pressão arterial, isquemia cerebral, encefalopatia hipertensiva, policitemia, aumento da resistência vascular, complicações trombóticas, ataques de isquemia transitória ou acidentes cerebrovasculares, infarto do miocárdio, artralgia óssea, astenia.

reações ocasionais: convulsões, síndrome tipo influenza amena (dores ósseas, musculares, calafrios, tremores, diaforese).

reações raras: exantema ou urticária. Precaução

deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipertensão arterial não controlada, doença vascular isquêmica, história de convulsões, distúrbios hematológicos e qualquer quadro clínico que diminua ou retarde a resposta à epoetina.

emprego de anti-hipertensivos, heparina e suplementos de ferro enquanto o paciente é tratado com epoetina, exige o aumento das doses dos três primeiros grupos farmacológicos.

deve-se controlar a taxa de hemoglobina uma a duas vezes por semana, até obter nível estável de 10 a 12 g/dL, passando-se então a observar esta taxa uma vez por semana.

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nível estável de 10 a 12 g/dL, passando-se então a observar esta taxa uma vez por semana.

gravidez e os efeitos sobre o feto: a epoetina apresentou efeitos adversos em ratos quando a dose foi 5 vezes superior a dose usada em humanos. Como, não há estudos mais adequados em gestantes, o uso da epoetina deve ser avaliado, de forma que os benefícios justifiquem o potencial risco sobre o feto (risco "C").

Interação medicamentosa

O uso concomitante com anti- hipertensivos, pode elevar a pressão arterial, especialmente quando o valor do hematócrito está aumentando.

Heparina aumenta o volume de eritrócitos, podendo causar coagulação no dializador.

A suplementação de ferro é necessária devido ao aumento de mobilização dos estoques de ferro para eritropoese.

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Quadro II – Fármacos que podem induzir alterações nos eritrócitos.

Tipo de Efeito Fármaco

Anemia sideroblástica

cloranfenicol, cicloserina, etanol, isoniazida, pirazinamida

Anemia aplásticaª acetazolamida, agentes antineoplásicos, carbamazepina, cloramfenicol, sais de ouro, hidantoínas, penicilamina, fenilbutazona, quinacrina

Episódios de hemólise na deficiência de G6PD

dapsona, furazolidona, azul de metileno, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, fenazopiridina, primaquina, sulfacetamida, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapiridina

Anemia hemolítica

Auto anticorpos metildopa, cefalosporina, diclofenaco, ibuprofeno, alfa-interferon, l-dopa, ácido mefenâmico, procainamida, teniposida, tioridazina, tolmetim

Hapteno cefalosporinas, penicilinas, tetraciclina, etolbutamida

Imuno complexos anfotericina, antazolina, cefalosporinas, clorpropamida, diclofenaco, dietilbestrol, doxepina, hidroclorotiazida, isoniazida, ácido p-aminosalicílico, probenecida, quinidina, quinina, rifampicina, sulfonamida, tiopental, tolmetim

G6PD = glicose-6-fosfato desidrogenase. a Fármacos com mais de 30 casos relatados; muitos outros fármacos raramente estão associados com anemia aplástica e são considerados de baixo risco.

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7. Valores Laboratoriais de Referência

Sangue – volume total Homem: 69 mL/kg peso Mulher: 65 mL/kg de peso

Sangue – volume plasmático Homem: 39 mL/kg peso Mulher: 40 mL/kg de peso

Hemácias (10 6/ mm3) Homem: 4,5 - 6,0 Mulher: 4,0 - 5,5 RN: 5,0 - 7,0

Hematócrito Homem: 38 - 54 % Mulher: 36 - 47 %

Hemoglobina (g) Homem: 14 -18 Mulher: 12 -16 Criança: 12 - 14 Recém-nascido: 14,5 - 24,5

Volume globular (VG) 1 Hemoglobina corpuscular média (HCM)

27 - 33 ug

Volume corpuscular médio (VCM)

82 - 92 u3

Concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM)

32 – 62 %

Reticulócitos Adulto: 0,5 - 1,5% do número de hemácias Recém-nascido: 2 - 4 % do número de hemácias

Hemoglobina glicosilada 5,85 - 8,85 % Ferro (soro) 80 – 190 ug/dL Transferrina sérica 170 - 370 mg/dL Capacidade de ligação total do ferro sérica

250 - 410 g/mL

Saturação sérica da transferrina

20 – 55 %

Ferritina sérica 2 – 20 ug/dL Folato sérico 2 – 10 ng/mL Vitamina B12 200 - 1000 pg/mL

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Tempo de trombina (TT): (normal de 25 a 35 segundos)Mede o tempo necessário para o plasma coagule após

adição de trombina (bovina ou humana). Só avalia passos finais da via comum (fibrinogênio – fibrina). Promovem aumento do TT: afibrinogenemia, heparina, estreptoquinase.

Tempo de protrombina (TP): (normal de 10 a 13 segundos)Avalia a deficiência dos fatores II, VII, IX e X. Devido à

grande variabilidade de instrumentos e reagentes (fonte de tromboplastina) – INR (International Normalized Ratio):

INR = [TP paciente/TP normal]ISI

(ISI: índice de sensibilidade internacional) Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA): (normal de 21 a 45 segundos)

Avalia o sistema intrínseco e a via comum. Ativador contido no reagente: caolim, sílica.

Fibrinogênio: (normal de 200 a 400 mg/dL)

O TT é mais sensível, porém estará prolongado quando a concentração de fibrinogênio é menor do que 100 mg/dL. A heparina interfere na determinação do fibrinogênio.

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8. Referências Bibliográficas 1. Barbui, T.; Finazzi, G. Treatment of polycythemia vera.

Haematologica, v.83, n.2, p.143-9, 1998.2. Blinder, M.A. Anemia and transfusion therapy. In: Carey, C.;

Lee, H.; Woeltje, K. (eds.) The Washington Manual of Medical Therapeutics, 29th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1998. On line version.

3. Guia Farmacêutico Brasíndice. 459.ed. São Paulo, Andrei Publicações Médicas, Farmacêuticas e Técnicas Ltda, 1999. 136 p.

4. Hardman, J.G.; Limberd, L.E. (eds.) Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition. New York: McGraw-Hill, 1996. 1905p.

5. Karch, A.M. Lippincott’s Nursing Drug Guide, 2000. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. 1456p.

6. Korolkovas, A. Dicionário terapêutico guanabara. 6.ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1999.

7. Lacy, C.F.; Armstrong, L.L.; Goldman, M.P.; Lance, L.L. Drug information handbook. 6.ed. Hudson, Lexi-Comp, 1998. 1641 p.

8. Lorenzi, T.F. Fisiologia Hematológica. In: Aires, M.M. (ed.) Fisiologia, 2a edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. p.99-171.

9. Martindale. The extra pharmacopoeia. 31.ed. London, Royal Pharmaceutical Society, 1996. 2739 p.

10. Zanini, A.C. (ed.) Guia de medicamentos. 2.ed. São Roque, IPEX Editora, 1997. 1179 p.

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9. Testes para Auto-Avaliação 1. Após a centrifugação de uma amostra de sangue, o sedimento

será composto principalmente por: a) proteínas plasmáticas b) hemácias, leucócitos e plaquetas c) albumina, gama globulinas e fibrinogênio d) a e c estão corretas e) n.d.a.

2. Um paciente fazendo uso de sulfato ferroso apresentou vários

efeitos colaterais. Qual das alternativas não poderia representá- los: a) irritação gastrintestinal b) alopécia c) vômito d) fezes escurecidas e) dor epigástrica

3. Este mesmo paciente após consulta médica relatou ter ingerido

uma overdose de sulfato ferroso, por engano. Qual seria o antídoto prescrito pelo seu médico? a) dopamina b) meglumina c) neostigmina d) deferoxamina e) n.d.a.

4. Prescreveu-se para um recém-nascido 0,1 mg de ferro

elementar. Esta dose eqüivale a: a) 0,6 mg de sulfato ferroso b) 0,5 mg de sulfato ferroso c) 0,7 mg de sulfato ferroso d) 0,62 mg de sulfato ferroso e) n.d.a.

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5. O ácido fólico é necessário para a formação de várias coenzimas de vários sistemas metabólicos. Este fármaco está indicado para: a) anemia perniciosa b) anemia aplástica c) anemia normocítica d) anemia ferropriva e) anemia megaloblástica

6. Um paciente faz uso crônico de fenitoína. Em consulta médica

diagnosticou-se anemia. Esta anemia pode ser decorrente de: a) diminuição da concentração de folato sangüíneo causada

pela fenitoína b) diminuição da concentração de ferro sangüíneo causada

pela fenitoína c) diminuição da concentração de hemácias causada pela

fenitoína d) a e b são corretas e) a e c são corretas

7. Um paciente portador do vírus HIV faz uso de pirimetamina

para combater a toxoplasmose. Qual o melhor antídoto para ser utilizado neste paciente com a finalidade do mesmo não apresentar um quadro anêmico devido à pirimetamina: a) deferoxamina b) ácido fólico c) ácido folínico d) trimetropima e) n.d.a.

8. A posologia da hidroxicobalamina em pacientes adultos e com

deficiência desta vitamina é de 3 mcg/dia por 5 a 10 dias, seguido de 100 a 200 mcg/mês. Esta posologia se deve: a) metabolização renal b) meia-vida longa (6 dias sendo de 400 dias no fígado) c) ligação na transcobalamina I d) a e c estão corretas e) n.d.a.

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9. Um paciente com doença renal crônica, faz uso de epoetina a

cada 15 dias no ambulatório onde se trata. A primeira dose foi aplicada a partir de um frasco-ampola em múltipla dose. A próxima dose não poderá ser retirada deste frasco-ampola pois: a) há menor possibilidade de ocorrer reações adversas b) o frasco-ampola só é estável por 1 mês em temperatura

ambiente c) a contagem de reticulócitos só aumenta após 15 dias d) a estabilidade do frasco-ampola deste medicamento é de

somente 1 semana em temperatura ambiente e) n.d.a.

10. Qual a função de se realizar teste com o sacarato de óxido de

ferro antes da administração da dose terapêutica: a) evitar possíveis efeitos colaterais b) evitar a administração de grandes volumes pela via IM c) evitar possível reação anafilactóide d) b e c estão corretas e) a e b estão corretas

11. Na trombocitopenia púrpura idiopática, há destruição das

plaquetas por anticorpos. Desta forma, no tratamento recomenda-se a administração de fármacos imunossupressores, os quais incluem: a) corticosteróides, danazol e azotioprina b) vincristina, vimblastina e ácido fólico c) epoetina, imunoglobulina IV e aspirina d) b e c estão corretas e) a e b estão corretas

12. O uso da heparina em pacientes apresentando coagulação

intravascular disseminada é controverso pois pode: a) produzir anemia hemolítica b) exacerbar as hemorragias c) mascarar a causa da doença d) induzir a formação de talassemias e) n.d.a.

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13. Nos recém-nascidos, a medula óssea está funcionante em:

a) ossos ilíacos, externo e costelas b) cartilagens de quase todo o organismo c) coluna espinhal e fêmur d) baço e timo e) quase todos os ossos

14. A policitemia vera é tratada pela:

a) promoção de citorredução e administração de fármacos antitrombóticos

b) administração de fármacos mieloestimulantes c) aplicação de vincristina e transplante de medula d) administração de agentes quimioterápicos como busulfan e

hidroxiurea e) aplicação de epoetina

15. A forma de leucemia aguda mais freqüente, além de ser o tipo

mais comum de câncer entre crianças, é: a) leucemia mielogênica aguda b) linfoma de Hodgkin c) linfoma não Hodgkin d) leucemia linfocítica aguda e) policitemia vera

16. Como tratamento paliativo para leucemia mielogênica crônica

inclui-se: a) esplenectomia e quelação do ferro com deferoxamina b) leucoferese e flebotomia c) radioterapia e quimioterapia d) as três alternativas anteriores estão corretas e) n.d.a.

17. Procurando-se diminuir a linfadenopatia e a esplenomegalia

em pacientes que sofrem de leucemia linfocítica crônica, é indicada a administração de: a) clorambucil b) ciclofosfamida

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c) prednisona d) todas as anteriores estão corretas e) n.d.a.

18. A quimioterapia para o tratamento do linfoma de Hodgkin

emprega 3 ou 4 fármacos intercalados, visando: a) evitar resistência do tumor aos fármacos b) destruição dos diferentes tipos celulares envolvidos c) recuperação da toxicidade promovida por estes fármacos d) reduzir o risco de formação de metástases e) n.d.a.

19. A administração de alopurinol e de bisfofanatos em pacientes

apresentando mieloma múltiplo possui a finalidade de tratar, respectivamente: a) a doença óssea e a coagulação intravascular disseminada b) hiperuremia e a doença óssea c) a hiperviscosidade do sangue e as hemorragias d) a hemólise intravascular e a hiperviscosidade do sangue e) n.d.a.

20. Alguns fármacos podem induzir alterações hematológicas. O

cloranfenicol e o etanol, por ex., estão relacionados ao desenvolvimento de: a) trombocitopenia b) coagulação intravascular disseminada c) anemia hemolítica d) anemia aplástica e) anemia sideroblástica

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Gabarito

1. b 6. a 11. a 16. c 2. b 7. c 12. b 17. d 2. d 8. b 13. e 18. c 4. b 9. d 14. a 19. b 5. e 10. e 15. d 20. d

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