Farmacologia dos anestésicos locais, Notas de estudo de Farmacologia
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Farmacologia dos anestésicos locais, Notas de estudo de Farmacologia

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FARMACOLOGIA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
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140 | CapítuloDez completa, devido ao contato do anestésico local com o parên- quima pulmonar altamente perfundido. Com fregiiência, são administrados vasoconstritores (como a epinefrina) juntamente com muitos anestésicos locais de ação curta ou média. Esses agentes adjuvantes reduzem o fluxo sangiiíneo para o local de injeção, produzindo contração dos músculos lisos dos vasos e, dessa maneira, diminuindo a taxa de remoção do AL. Através desse efeito, os vasoconstritores aumentam a concentração de anestésico ao redor do nervo e diminuem a concentração máxima alcançada na circulação sis- têmica. O primeiro efeito aumenta a duração de ação do AL, enquanto o segundo efeito diminui a toxicidade sistêmica do AL. Entretanto, a vasoconstrição também pode levar a hipoxia e lesão teciduais se o suprimento de oxigênio para a área for excessivamente reduzido. Por conseguinte, os vasoconstritores não são utilizados quando os AL são administrados nas extre- midades, devido à circulação limitada nessas áreas. No caso apresentado na introdução, EM recebeu lidocaína sem epinefri- na para evitar a hipoxia tecidual nos dedos das mãos. Distribuição Os anestésicos locais desviados na circulação sistêmica seguem pelo sistema venoso até o leito capilar dos pulmões. Quando o primeiro leito capilar é alcançado pelo fármaco, o pulmão “amortece” o impacto do fármaco sobre o cérebro e outros órgãos. O pulmão também desempenha um papel no metabo- lismo dos AL com ligação amida. Enquanto estão na circulação, os anestésicos locais ligam- se reversivelmente a duas proteínas plasmáticas principais: a glicoproteína ácida a-1 (proteína de fase aguda) e a albumi- na. Os AL também podem ligar-se aos eritrócitos. A ligação às proteínas plasmáticas diminui à medida que o pH diminui, sugerindo que a forma nentra liga-se a essas proteínas com maior afinidade. A ligação tecidual ocorre no local de injeção, bem como em outros locais. Quanto mais hidrofóbico o agente, maior a ligação tecidual. O volume de distribuição (V,) indica a extensão com que um fármaco se distribui pelos tecidos a partir da circulação sis- têmica. Para uma mesma quantidade de fármaco administrado, um AL menos hidrofóbico (por exemplo, procaína) apresenta uma concentração plasmática mais alta (isto é, ocorre menor armazenamento nos tecidos) e, portanto, V, menor. Um AL mais hidrofóbico (por exemplo, bupivacaína) apresenta uma concentração plasmática mais baixa (isto é, ocorre maior arma- zenamento nos tecidos) e, portanto, V, maior. Os anestésicos locais com V, maior são eliminados mais lentamente. (Ver Cap. 3 para uma discussão detalhada da relação inversa entre o V, ea meia-vida de eliminação de um fármaco.) Metabolismo e Excreção Os AL com ligação éster são metabolizados por esterases (pseudoco!linesterases) teciduais e plasmáticas. Esse processo é rápido (da ordem de minutos), e os produtos resultantes são excretados pelos rins. Os AL com ligação amida são primariamente metabolizados no fígado pelas enzimas do citocromo P450. As três principais vias de metabolismo hepático são a hidroxilação aromática, a N-desalquilação e a hidrólise da amida. Os metabólitos dos AL com ligação amida retornam à circulação e são excretados pelos rins. A ocorrência de alterações na perfusão hepática ou na velo- cidade máxima das enzimas hepáticas pode modificar a taxa de metabolismo desses agentes. O metabolismo torna-se mais lento em pacientes com cirrose ou outras doenças hepáticas, e, nesse tipo de paciente, a administração de uma dose padrão de um AL com ligação amida pode resultar em toxicidade. Além disso, pode ocorrer algum metabolismo extra-hepático dos AL com ligação amida, como, por exemplo, nos pulmões e nos tins. ADMINISTRAÇÃO DE ANESTÉSICOS LOCAIS O método de administração dos anestésicos locais pode deter- minar tanto o efeito terapêutico quanto a extensão da toxicidade sistêmica. A seguir, esta seção fornece uma visão geral dos métodos mais comuns de administração de anestésicos locais. Anestesia Tópica Os anestésicos tópicos proporcionam alívio da dor a curto pra- zo quando aplicados às mucosas ou à pele. O fármaco deve atravessar a barreira epidérmica, e o principal obstáculo para alcançar as terminações das fibras Aô e das fibras C na derme é constituído pelo estrato córneo (a camada mais externa da epiderme). Após cruzar a epiderme, os anestésicos locais são absorvidos rapidamente na circulação, aumentando, assim, o risco de toxicidade sistêmica. Antes de suturar pequenos cortes, utiliza-se algumas vezes uma mistura de tetracaína, adrena- lina (epinefrina) e cocaína, conhecida como TAC. Devido à preocupação sobre a toxicidade e/ou abuso da cocaína presente nessa formulação, utilizam-se, hoje em dia, alternativas como EMLA (ver adiante). Anestesia Infiltrativa A anestesia infiltrativa é utilizada para anestesiar uma área da pele (ou uma superfície mucosa) através de uma injeção. O anestésico local é administrado por via intradérmica ou subeu- tânca, freqiientemente em vários locais próximos à área a ser anestesiada. Essa técnica produz entorpecimento muito mais rapidamente do que a anestesia tópica, visto que o agente não precisa atravessar a epiderme. Entretanto, a injeção pode ser dolorosa, devido à ardência da solução, que é habitualmente mantida em pH ácido para que o fármaco esteja em uma forma solúvel ionizada. A nentralização da solução pela adição de bicarbonato de sódio pode reduzir a dor da injeção. Os anes- tésicos locais utilizados com mais fregiiência para anestesia infiltrativa são a lidocaína, a procaína e a bupivacaína. O uso de anestésicos locais injetáveis para procedimentos dentários é discutido no Boxe 10.1. Bloqueio de Nervos Periféricos O bloqueio de nervos periféricos pode ser dividido em bloqueio nervoso pequeno e bloqueio nervoso grande. Por exemplo, um bloqueio nervoso pequeno para uma extremidade distal pode envolver o nervo radial, enquanto um bloqueio nervoso grande para todo o braço deve envolver o plexo braquial. Em ambos os casos, os anestésicos locais são habitualmente injetados por via percutânea. A quantidade injetada é muito maior do que a necessária para bloquear impulsos em um nervo isolado sem bainha in vitro, visto que o anestésico deve atravessar diversas camadas de membranas antes de alcançar o sítio-alvo (con- forme já discutido), ea maior parte do fármaco é removida pela circulação local. Por conseguinte, apenas uma pequena fração do fármaco injetado alcança realmente a membrana do nervo. A escolha do anestésico depende, tipicamente, da duração de BOXE 10.1 Anestésicos Locais em Odontologia O ao) A odontologia moderna depende da ação de anestésicos locais: sem umcontroleadequado da dor, seria impossívelsubmeteros pacientes, de maneira confortável, à maioria dos procedimentos dentários. Por conseguinte, não é surpreendente que os anestésicos locais sejam os fármacos mais comumente utilizados em odontologia. Com freqiiência, um anestésico injetável e um anestésico tópico são utilizados nos procedimentos dentários; o agente injetado bloqueia a sensação da dor durante o procedimento (e, algumas vezes, após o seu término), enquanto o agente tópico permite a penetração indolor da agulha quando se administra o agente injetado. Os anestésicos tópicos são aplicados à mucosa e penetram até uma profundidade de 2 a 3 milímetros. Como os anestésicos tópicos precisam difundir-se através dessa distância, são utilizadas concentrações relativamente altas, e é preciso ter cuidado para evitara sua toxicidade local e sistêmica. A benzocaína ea lidocaína — dois anestésicos tópicos de uso comum — são insolúveis em água e pouco absorvidos na circulação, diminuindo a probabilidade de toxicidade sistêmica. Os anestésicos injetados são ad ministrados na forma de anestesia infiltrativa local ou bloqueio de campo ou nervoso. Na infiltração local, a solução anestésica é depositada no local onde será efetuado o procedimento dentário. A solução banha as terminações nervosas livres nesse local, bloqueando a percepção da dor. Nos bloqueios de campo e nervoso, a solução anestésica é depositada mais proximalmente ao longo do nervo, distante do local de incisão. Essas técnicas são utilizadas quando há necessidade de anestesiar regiões maiores da boca. São utilizados numerosos anestésicos injetados na prática odontológica, e a escolha do agente para determinado procedimento reflete diversos fatores, como velocidade de início, duração de ação e propriedades vasodilatadoras do agente. A lidocaína é o anestésico injetado mais amplamente utilizado; é notável pela sua rápida velocidade de início, longa duração de ação e incidência extremamente baixa de reação alérgica. A mepivacaíua é menos vasodilatadora do que a maioria dos outros anestésicos locais, permitindo a sua administração sem vasoconstritor. Devido a essa propriedade, a mepivacaína é idealmente apropriada para odontolo- gia pediátrica, visto que é “eliminada” da área de administração mais rapidamente do que muitos agentes administrados com vasoconstritores. Em conseqjiência, a mepivacaína proporciona um período relativamente curto de anestesia dos tecidos moles, minimizando o risco de traumatismo inadvertido causado pelo próprio paciente ao morder ou mastigar sobre o tecido anestesiado. A bupivacaína é um anestésico mais potente e de ação mais longa do que a lidocaína e a mepivacaína. É utilizada para procedimentos dentários prolongados e para o manejo da dor pós-operatória. ação desejada. A epinefrina ajuda a prolongar a duração de ação do bloqueio de nervos periféricos (mas também pode causar hipoxia tecidual, conforme descrito anteriormente). Os bloqueios do plexo braquial são particularmente úteis nos membros superiores, visto que todo o braço pode ser anestesia- do. Ontros bloqueios periféricos úteis incluem bloqueios inter- costais para a parede abdominal anterior, bloqueios do plexo cervical para cirurgia do pescoço e bloqueios dos nervos ciático e femoral para partes distais dos membros inferiores. No caso descrito na introdução, foi administrado um bloqueio nervoso digital, que é um tipo de bloqueio periférico. 141 Farmacologia dos Anestésicos Locais 1 Bloqueio Nervoso Central Esse tipo de bloqueio, em que o fármaco é injetado próximo à medula espinal, inclui tanto a anestesia epidural quanto a intratecal (espinal). Os efeitos iniciais desses procedimentos resultam primariamente do bloqueio de impulsos nas raízes espinais; entretanto, nas fases mais avançadas, o anestésico penetra no interior da medula espinal, onde pode atuar A bupiva- caína mostra-se particularmente útil como anestésico epidural durante o trabalho de parto, visto que, em baixas concentrações, produz alívio adequado da dor, sem bloqueio motor significa- tivo. Relatos sobre a cardiotoxicidade da bupivacaína levaram a uma redução do uso desse fármaco em altas concentrações (20,5% peso/volume), embora as so luções diluídas empregadas em obstetrícia raramente sejam tóxicas. Fármacos mais novos e quimicamente semelhantes, como a ropivacaína e a levobu- pivacaína, podem ser mais seguros. Anestesia Regional Intravenosa Esse tipo de anestesia local é também denominado bloqueio de Bier Um tomiquete e uma faixa elástica colocada distal- mente são aplicados a um membro elevado, resultando em exsangilinação parcial do membro. A seguir, o torniquete é insuflado e a faixa, removida. Injeta-se então o AL numa veia da extremidade, para produzir anestesia local, e o torniquete impede a sua toxicidade sistêmica ao limitar o fluxo sangiiíneo pela extremidade. A anestesia regional intravenosa é algumas vezes utilizada para cirurgia de braço e de mão. PRINCIPAIS TOXICIDADES Os anestésicos locais podem ter muitos efeitos tóxicos potenci- ais, incluindo efeitos sobre os tecidos locais, a vasculatura peri- férica, o coração e o SNC. É também possível a ocorrência de reações de hipersensibilidade. A administração de um fármaco a uma área definida limita habitualmente os efeitos colaterais sistêmicos, porém é importante considerar essas toxicidades potenciais sempre que se administra um anestésico local. Osanestésicos locais podem causar irritação local. O músculo esquelético parece ser muito sensível à irritação em decorrência da administração de anestésicos locais. Os níveis plasmáticos de creatinocinase apresentam-se elevados após a injeção intra- muscular de AL, indicando lesão das células musculares. Esse efeito é habitualmente reversível, e a regeneração muscular é completa dentro de poucas semanas após a injeção. Os anestésicos locais possuem efeitos complexos sobre a vasculatura periférica. Por exemplo, a lidocaína provoca ini- cialmente vasoconstrição; todavia, mais tarde, produz vasodi- latação. Essas ações bifásicas podem ser atribuíveis a efeitos separados sobre o músculo liso vascular e sobre os nervos sim- páticos que inervam as arteríolas de resistência. O músculo liso brônquico também é afetado de modo bifásico. No início, os anestésicos locais causam broncoconstrição; todavia, poste- riormente, produzem relaxamento brônquico. O evento inicial pode refletir a liberação induzida pelo AL de íons cálcio das reservas intracelulares no citoplasma, enquanto o efeito mais tardio pode ser causado pela inibição dos canais de sódio e de cálcio da membrana plasmática pelo AL (ver adiante). O efeito cardíaco dos AL consiste primariamente em reduzir a velocidade de condução do potencial de ação cardíaco. Os anestésicos locais podem atuar como agentes antiarrítmicos, em virtude de sua capacidade de prevenir a taquicardia ventricular ea fibrilação ventricular (trata-se de um exemplo de bloqueio 142 | CapítuloDez dependente do uso; ver anteriormente). Por exemplo, a lido- caína atua tanto como anestésico local quanto como antiarrít- mico de classe I (ver Cap. 18). Os anestésicos locais também produzem uma redução da contratilidade cardíaca dependente da dose (efeito inotrópico negativo). O mecanismo desse efeito não está totalmente elucidado, mas pode ser produzido pela liberação lenta de cálcio do retículo sarcoplasmático media- da pelo AL, com consegiiente redução das reservas de cálcio disponíveis para impulsionar as contrações subsegiientes. Os AL também podem inibir diretamente os canais de cálcio na membrana plasmática. A combinação de redução das reservas intracelulares de cálcio e diminuição da entrada de cálcio leva a uma redução da contratilidade miocárdica. Os anestésicos locais podem ter efeitos graves sobre o SNC. Os AL são moléculas anfipáticas pequenas, capazes de atra- vessar rapidamente a barreira hematoencefálica. Inicialmente, os AL produzem sinais de excitação do SNC, incluindo tre- mores, zumbido, calafrios, espasmos musculares e, algumas vezes, convulsões generalizadas. A excitação do SNC é seguida de depressão. Foi formulada a hipótese de que, inicialmente, os anestésicos locais bloqueiam seletivamente vias inibitórias no córtex cerebral, resultando na fase excitatória da toxicidade do SNC, À medida que as concentrações de AL aumentam no SNC, todas as vias neuronais — excitatórias, bem como inibi- tórias — são bloqueadas, resultando em depressão do SNC. Por fim, pode ocorrer morte por insuficiência respiratória. A hipersensibilidade aos anestésicos locais é rara. Esse efei- to adverso manifesta-se, habitualmente, na forma de dermatite alérgica ou asma. Ocorre hipersensibilidade induzida por AL quase exclusivamente com os AL de ligação éster. Por exem- plo, um metabólito da procaína, o ácido para-aminobenzóico (PABA), é um alérgeno conhecido (bem como o agente ativo em muitos protetores solares). AGENTES INDIVIDUAIS Uma vez discutidas as propriedades gerais dos anestésicos locais, esta seção trata sucintamente dos anestésicos individuais de uso clínico atual, dando ênfase às diferenças na potência e meia-vida desses agentes. Anestésicos Locais com Ligação Éster Procaina A procaína (Novocain”) é um AL com ligação éster de ação curta. Em virtude de sua baixa hidrofobicidade, a procaína é rapidamente removida do local de administração pela circu- lação, resultando em pouco segiiestro do fármaco no tecido local que circunda o nervo. Na corrente sangiiínea, a procaína é rapidamente degradada por psendocolinesterases plasmáticas, e os metabólitos são subseqiientemente excretados na urina. A baixa hidrofobicidade da procaína também resulta em sua rápida dissociação de seu sítio de ligação no canal de sódio, explicando a baixa potência desse agente. O uso primário da procaína é restrito à anestesia infiltrativa e procedimentos dentários. Em certas ocasiões, é utilizada em bloqueios nervosos diagnósticos. A procaína é raramente uti- lizada para bloqueio de nervos periféricos devido à sua baixa potência, início lento e curta duração de ação. Entretanto, o homólogo da procaína de ação curta e rapidamente hidrolisado, a 2-cloroprocaína (Nesacaine”), é popular como anestésico obstétrico, algumas vezes administrado como anestesia epidu- ral logo antes do parto para controlar a dor. Um dos metabólitos da procaína é o PABA, um compos- to necessário para a síntese de purina e de ácidos nucléicos de algumas bactérias. As sulfonamidas antibacterianas são análogos estruturais do PABA que inibem competitivamente a síntese de um metabólito essencial na biossíntese de folato (ver Cap. 31). O excesso de PABA pode reduzir a eficiência das sulfonamidas e, consegiientemente, exacerbar as infecções bacterianas. Conforme assinalado anteriormente, o PABA é também um alérgeno. Tetracaína A tetracaína é um AL com ligação éster, de ação longa e altamente potente. Sua longa duração de ação resulta de sua elevada hidrofobicidade— possui um gmpo bntila ligado a seu grupo aromático, permitindo a permanência do fármaco no tecido que circunda um nervo por um longo período. A hidrofobicidade da tetracaína também promove uma interação prolongada com o seu sítio de ligação no canal de sódio, deter- minando uma maior potência do que a da lidocaína e procaína. A tetracaína é utilizada principalmente na anestesia espinal e tópica. Sen metabolismo efetivo é lento, apesar do potencial de rápida hidrólise pelas esterases, visto que é liberada apenas gradualmente dos tecidos para a corrente sangiiínea. Cocaina A cocaína, o protótipo e o único AL de ocorsência natural, possui uma ligação éster. Tem potência média (metade daquela da lidocaína) e duração média de ação. A estrutura da cocaína é ligeiramente incomum para os anestésicos locais. Sua amina terciária faz parte de uma estrutura cíclica complexa à qual está fixado um gmpo éster secundário. Os principais usos terapênticos da cocaína são na anestesia oftálmica e como parte do anestésico tópico TAC (tetracaína, adre- nalina, cocaína; ver anteriormente). À semelhança da prilocaína (veradiante), a cocaína possui acentuada ação vasoconstritora, que resulta da inibição da captação de catecolaminas nas terminações sinápticas do sistema nervoso periférico e sistema nervoso central (ver Cap. 9). A inibição desse sistema de captação também consti- tuio mecanismo do potencial cardiotóxico pronunciado da cocaína eda “excitação” associada a seu uso. A cardiotoxicidade ea euforia limitam o valor da cocaína como anestésico local. Anestésicos Locais com Ligação Amida Lidocaína e Prilocaina A lidocaína, o AL mais comumente utilizado e que foi admi- nistrado no caso de EM, é um fármaco com ligação amida de hidrofobicidade moderada. Sua ação possui início rápido e duração média (cerca de 1-2 horas), com potência moderada. A lidocaína apresenta dois grupos metila no anel aromático, que aumentam a sua hidrofobicidade em relação à procaína e que reduzem a sua velocidade de hidrólise. A lidocaína possui um valor relativamente baixo de pKa, e uma grande fração do fármaco encontra-se presente na forma neutra em pH fisiológico. Isso resulta em rápida difusão da lido- caína através das membranas e em rápido bloqueio. A duração de ação da lidocaína baseia-se em dois fatores: a sua hidrofo- bicidade moderada e a ligação amida. A ligação amida impede a degradação do fármaco pelas esterases, e a hidrofobicidade permite ao fármaco permanecer próximo à área de administra- ção (isto é, no tecido local) por muito tempo. A hidrofobicidade também permite que a lidocaína tenha uma ligação mais firme do que procaína ao sítio de ligação dos AL no canal de sódio, aumentando a sua potência. Os efeitos vasoconstritores da epi- nefrina co-administrada podem estender significativamente a duração de ação da lidocaína. A lidocaína é utilizada na anestesia infiltrativa, no bloqueio de nervos periféricos e na anestesia epidural, espinal e tópica. É também administrada como antiarrítmico de classe I. O mecanis- mo de ação antiarrítmica consiste no bloqueio dos canais de sódio nos miócitos cardíacos. Em virtude de seu metabolismo lento na circulação, a lidocaína é um agente antiarrítmico útil (ver Cap. 18). Os AL com ligação amida mais potente, como a bupivacaína, ligam-se muito firmemente aos canais de sódio cardíacos para atu- arem como agentes antiarrítmicos úteis; esses fármacos causam bloqueio de condução ou taquiarritmias (ver adiante). A lidocaína sofre metabolismo no fígado, onde é inicialmen- te N-desalquilada por enzimas do citocromo P450 (ver Cap. 4). Subsegiientemente, sofre hidrólise e hidroxilação. Os metabóli- tos da lidocaína possuem atividade anestésica apenas fraca. Os efeitos tóxicos da lidocaína manifestam-se principal- mente no SNC e no coração. Os efeitos adversos podem incluir sonolência, zumbido, espasmo muscular e até mesmo convul- sões. Ocorrem depressão do SNC e cardiotoxicidade com níveis plasmáticos elevados do fármaco. A prilocaína assemelha-se à lidocaína, exceto que possui atividade vasoconstritora, bem como atividade anestésica local. Como a prilocaína não exige a administração concomitante de epinefrina para prolongar a sua duração de ação, esse fármaco constitui uma boa escolha para pacientes nos quais a epinefrina está contra-indicada. Bupivacaina A bupivacaína é um AL com ligação amida de longa dura- ção de ação. É altamente hidrofóbica (e, portanto, altamente potente) em decorrência de um grupo butila fixado ao nitrogênio terciário. A bupivacaína diluída, administrada como anestesia epidural, tem mais efeito sobre a nocicepção do que sobre a atividade locomotora. Essa propriedade, somada à longa dura- ção de ação e à alta potência do fármaco, torna a bupivacaína útil no bloqueio espinal, epidural e de nervos periféricos, bem como na anestesia infiltrativa. A bupivacaína é metabolizada no fígado, onde sofre N-desalquilação por enzimas do citocromo P450. Tem sido amplamente utilizada em baixas concentrações para anestesia no trabalho de parto e no pós-operatório, visto que proporciona 2-3 horas de alívio da dor sem o bloqueio motor imobilizante. Entretanto, devido à sua cardiotoxicidade em concentrações mais altas, a bupivacaína não é mais utilizada com tanta fregiiência para esses propósitos. (O fármaco blo- queia os canais de sódio do miócito cardíaco durante a sístole, porém é muito lento para dissociar-se durante a diástole. Em conseqiiência, pode deflagrar arritmias através da promoção de vias de reentrada.) Como a bupivacaína contém um centro quiral, ela ocorre numa mistura racêmica de enantiômeros R e enantiômeros S especulares. Os enantiômeros R e S possuem afinidades diferentes pelo canal de sódio e, conseqiientemente, diferen- tes efeitos cardiovasculares. O enantiômero S foi separado e comercializado como levobupivacaína, mais segura e menos cardiotóxica, assim como o seu correspondente estruturalmente homólogo, a ropivacaína. Articaina A articaína é um AL com ligação amida que foi aprovado para uso clínico nos Estados Unidos em 2000. Juntamente com a 143 Farmacologia dos Anestésicos Locais 1 prilocaína, a articaína é singular entre os anestésicos locais, em virtude de seu grupo amina secundário. (Praticamente todos os outros AL possuem um grupo amina terciário.) A articaína também é estruturalmente singular, visto que contém um grupo éster ligado a um anel tiofeno; a presença do grupo éster sig- nifica que a articaína pode ser parcialmente metabolizada no plasma pelas colinesterases, assim como no fígado. O seu rápido metabolismo no plasma pode minimizar a toxicidade potencial da articaína. A articaína é atualmente utilizada em odontologia, mas poderá ter aplicações adicionais com a realização de mais estudos sobre as suas propriedades clínicas. EMLA AEMLA (Mistura Eutética de Anestésico Local) é uma combi- nação de lidocaína e prilocaína administrada topicamente como creme ou emplastro. A EMLA é clinicamente útil, visto que possui uma maior concentração de anestésico local por gota em contato com a pele do que as preparações tópicas con- vencionais. Mostra-se efetiva em diversas situações, incluindo função venosa, cannlação arterial, punção lombar e procedi- mentos dentários, particularmente em crianças que têm pavor da dor das injeções. EH Conclusão e Perspectivas Futuras Os anestésicos locais são vitais para a prática da medicina e da cirurgia, visto que são capazes de produzir bloqueio regional da sensação da dor. Suas ações clínicas envolvem o bloqueio dos neurônios de dor, denominados nociceptores. Os nocicep- tores são neurônios aferentes cujos axônios são classificados em fibras Ad ou C. Os anestésicos locais bloqueiam todos os tipos de fibras nervosas que percorrem os nervos periféricos, incluindo as fibras dos nociceptores, bloqueando os canais de sódio regulados por voltagem nas membranas nenronais. Os AL atuam sobre os canais de sódio a partir do lado citoplasmático da membrana. Em geral, os anestésicos locais possuem um grupo aro- mático ligado a uma amina ionizável através de uma liga- ção éster ou amida. Essa estrutura é comum a quase todos os anestésicos locais e contribui para sua função. Tanto a hidrofobicidade, que é atribuível, em grande parte, ao anel aromático e seus substituintes, quanto a ionizabilidade (pKa) da amina determinam a potência dos AL e a cinética da ação anestésica local. As moléculas com valores de pKa de 8-10 (bases fracas) são as mais efetivas como anestésicos locais. A forma neutra pode atravessar as membranas, alcançando o sítio de ligação dos AL no canal de sódio, enquanto a forma protonada está disponível para ligar-se com alta afinidade ao sítio-alvo. O canal de sódio ocorre em três estados: aberto, inativado e em repouso. Existem também várias formas “fechadas” tran - sitórias entre os estados de repouso e aberto. Os anestésicos locais ligam-se fortemente às conformações fechada, aberta e inativada do canal de sódio. Essa ligação firme inibe o retorno do canal ao estado de repouso, prolonga o período refratário e inibe a transmissão de potenciais de ação. Os anestésicos locais parecem ter efeitos além da inibição dos canais de sódio nas fibras nervosas. Alguns desses efeitos auxiliares representam uma promessa terapêntica e podem levar potencialmente a outras indicações dos AL. Por exemplo, foi relatado que os ALafetam a cicatrização de feridas, a trombose, a lesão cerebral induzida por hipoxia/isquemia e a hiperativida- de brônquica. Os AL também estão sendo pesquisados para uso 144 | Capítulo Dez no manejo da dor crônica e nenropática, como aquela obser- vada em pacientes com neuropatia diabética, neuralgia pós- herpética, queimaduras, câncer e acidente vascular cerebral. O desenvolvimento de AL de ação ultralonga (cujos efeitos podem estender-se por vários dias) continua sendo investigado; esses estudos envolvem a alteração da estrutura dos AL em nível molecular, o uso de variedade de sistemas de liberação do fármaco e a descoberta de diferentes classes de bloqueadores do impulso neuronal. O efeito potencial dos AL sobre a resposta inflamató- ria representa uma área muito interessante de pesquisa. Foi constatado que os AL inibem o recrutamento e a função dos granulócitos polimorfonucleares (PMN). Como os PMN não expressam canais de sódio, o mecanismo de inibição provavelmente difere do mecanismo de anestesia induzi- da pelos AL. Estudos preliminares verificaram que os AL afetam várias etapas da inflamação, incluindo a liberação de citocinas, a migração de PMN no local de lesão, e o sen acúmulo neste local e a liberação de radicais livres. No momento atual, estão sendo investigadas aplicações a doen- ças nas quais a resposta inflamatória é hiperativa — como a síndrome de angústia respiratória aguda (SARA), a doença intestinal inflamatória e o infarto do miocárdio e lesão de reperfusão. E Leituras Sugeridas Cousins MJ, Bridenbaugh PO. Neural blockade. 3rd ed. New York: Lippincott-Raven; 1998. (Texto detalhado mas de leitura agra- dável. Uma boa referência para os conceitos apresentados neste capítulo.) McLure HA, Rubin AP. Review of local anaesthetic agents. Minerva Anestesiol 2005;71:59-74. (Discussão clara de conceitos gerais e agentes específicos.) Strichartz GR, Berde CB. Local anesthetics. In: Miller RD, et al, eds. Miller's anesthesia. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2005. (Resto dos mecanismos e, principalmente, das aplicações clínicas dos anestésicos locais.) Ulbricht W. Sodium channel inactivation: molecular determinants and modulation. Physiol Rev 2005;85:1271-1301. (Excelente revisão técnica.) Yanagidate F. Strichartz G. Local anesthetics. In: Stein C, ed. Anal- gesia: handbook of experimental pharmacology, vol. 177. Ber- lin: Springer-Verlag; 2006. (Revisão detalhada e complexa para os leitores que desejam conhecimentos mais profundos sobre os anestésicos locais.) 145 Farmacologia dos Anestésicos Locais Srenotouaanos seordo) sooswredard se onb op optss) o too ojejnoo mo tjo3 10d peso OotSgISone ap ovSenaon0o JOrem E OprAdp Inn amourvomio onsejduo no quas “awoio omos vodoy ordens py eprure oróvim 09 steo0] SOo!sgsaue v apepiqrsuasiadir muvoopy vp som sims souenap sojuownpaooid & sesoont “jeution wotut ajod e vred ootdo) qeooj oorsansony (eureoojuid o vuyeoopy ap otimo vasta) VIVA anboro tenorãar wãojonopo (sequioy ovôund o jemidso femprdo uisajsony vm 'oued opueiê wo '9 emreonie vp jeme vormjo orôvorde y — atomjeroodso) ovofu! ap [rooj ou otsosjny Duo opiy vp som sum5f empnop usasony eupeonay enreoeados v 9 fermaniso oBojoom nos semreovardagoso] v 9 S aramonens o sarejnosesorpreo sonaja opjdmos Seynaraytp “mamananhosnoo “o orpos ap feno ojad sopepimpe ostpreo otonboiq ooo 'Seruntare no enbogo Sonarogrp monssod g oramonuens o 5 W almonas O Satã vrfeomoq 'ermoondos ap vônasaid vu osn nos fentdso visaisone em osn ered vprorpar-ennoo spo sumiu soospuuasuoo oonvdus oso nau otonbolg o wu Seyje Stem sooôennaonoo wma apeprorxojorpreo vas y temdso to poproicosospavo “ossip upIy temdso o pemprdo ovie ap ovôeimp vBno] o monajod eije “voIgoJosprq aAnouey visaIsome ap ouessacou |roo] ou orssojny Duo opi| vp sop sum; euorõar esmentym usasony eupeseardng epeoipar-entoo visa eutjontdo e sienb sou sojnotovd vred vmjooso voq eum v-opuenio) “ore ap ovsenp osonian otonbolg vas e sviuojoid vrvd eunjamdo ap wissocou ora eurvoojud y emreoopr vp se stenãj DUDOOPI] VP SOD suDmS] o vienop vanentiym visosony) euro ju ovsednsgo “eaueino order “orsuajodiy 'eonojonos sontan ovôe ap orôeimp ens v seinojord ered “seisoysared “ermuo) “oprqunz, 1 essejo op ostumurenay. enujomdo op ojetmosnos orsenstmmupr v tipssaoon 108 opog soosmanoo “muowgo|Souoju vordoy vprIapow apeprogojorpry vonpdorpt no winsêuos muongojjowasy “ospupoomu op opopytmamos a jemtdso fenprdo uisaysony uns é OpIA9p “eprrapom vrongjod 9 (stiom 7-1 2p v2199) oróe eprure ovóvim DP opômmup sous — soous]uod sonou ap otonbolg ap vIpot oveinp otse ap otom! opidtr Inssod rmjeoopi Y — moo ste90] Soo!sasane e opepirqisuasiodip mi49jp4tdsos 2 pompaDo Dpod varnenggo eisojsomy eujeooprt Te20] oo!soysome OOo vnTeSOS PP JOJvA O WP)UN] EUOJNO v 2 Opeprorxojorpreo y. SIpapHoxo Soupnpoo sounaquiom sou mo Sgjoa 40d sopojnãoa o1pos op stoumo so moqug — omstunoojy VOIAY OVÍVDIT NOD SIVDOT SODISILSINY apeporsar “DNS Op opsejtoxo no oessardoq| soosmaoo 10H ap ouorpus vp vjtdad ep oonsoniua vOrxojoIprvo “erojInsnODOSeA OvSe vpemnSor “orse op emivooo “mpavombry “pumanuosoo ootujmyjo vio ovóeinp (enrvoopm vp vjonbep aprom) wpow vongog opnsinoo sompoud e apepitqrsuasiadir aS042]98049]D D D49J99Y a Ses0OnIU Sep Jeoo] ootsasony eupeso) oomprvo otanbolq uroo sajmatovd wo sasop sopuesã rejafar orN emreoard oomusp/ ojod vprempu vo vareoopry ve onb op amajod stem 9 emvorno) 2 iuongod vordo) oreode — opaumfiuososmao “ossip uy temrdso visajsony Jotem 9 Ovt Sp OvSLINp JOeI aajn0o apeprorgojospra we y ap ouPssaosu jeooj ou vpezipeoo] otsosjuy muypooud vp so sum] vordo) usasony eugeoenar seprurenoygas sep eronatorjo v Jtzn pos opod (emeooid vp onjoquem) Vava 9p ossooxo O vemno epra-vom & wongjod exe tas ejod jospsuodsar 9 woquie) sem “ovdegnano ep Sanene ordens pe ap [e50] nas op ostunvy op ovsomios vprdyr e omumod emreooid vp opeprorgoyopry y EE L LA e) anviã oesnaadig no emusondos “semdso sopeprnojap 'eordojomou vSno0p mos sojnotavd wo vjojneo vmanxo oo jempido tisaisone e seznn E») [ao tod) ojunos op amena mugipadsos DppaDd DNS op opóppoxo no opssoadop “Dassonxo ponuzasis opôsosqu np mruonbosuoo wo opsua3o dty 2 Domipavo ppoua (emreoordorojo-7) ouvd op same pernprdo ovôensimupe “vomonsgo visajsony vanenpgu eisosony vupesoidosop-7 vupeooag Stoapyoxo Sounaquom sou wo oyjoa 40d sopojnõoa 01pos 9p stoumo so moquig — omstumooJy WIISI OYÍVDIT OD SIVDOT SODISILSINY Et SEA DSD) ES A] SIE207 SOD1S9]SAUY SOp eidojoseuues 01 ojnydey dy [A] [oo ) (o TEA Ro |
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