Farmacologia integrativa da inflamação: asma, Notas de estudo de Enfermagem
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FARMACOLOGIA INTEGRATIVA DA INFLAMAÇÃO: ASMA
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776 | Capítulo Quarenta e Seis Via respiratória O Epitélio da via respiratória o Alérgeno Molécula MHC da classe Il Ligação cruzada da IgE pelo alérgeno apresentadora de antígeno Receptor IgE ligada à membrana dacélula T nes Omalizumad IgE Mastócito Fator de coa da nº / histamina, neuropeptídios (o 5 MA Plasmócito Neurônio cia istamina, leucotrienos, fator de ativação Mastócito Eosinófilo das plaquetas Ns Neuropeptídios Histamina, MBP, ECP, leucotrienos, leucotrienos, citocinas citocinas Reação asmática crônica Broncoconstrição Edema vasogênico Hipersecreção de muco Inflamação crônica Remodelagem das vias respiratórias Reação asmática aguda Broncoconstrição Edema das vias respiratórias Produção de muco Fig. 46.3 A resposta alérgica na asma. A asma produz respostas inflamatórias agudas e crônicas nas vias respiratórias. As células apresentadoras de antígeno fagocitam e processam alérgenos, apresentando os antígenos a células T CD4*. Essas células diferenciam-se em linfócitos T,2 produtores de citocinas. As células T,2 liberam IL-4 e IL-5, que recrutam células B e eosinófilos, respectivamente. As células B diferenciam-se em plasmócitos produtores de Ig£, e a IgE liga-se aos receptores FceRI presentes nos mastócitos e em células apresentadoras de antígeno. Após reexposição ao alérgeno, ocorre ligação cruzada da IgE ligada ao FceR!, induzindo a desgranulação do mastócito e a liberação de mediadores inflamatórios pré-formados e recém-produzidos — incluindo histamina, cisteinil leucotrienos, fator de ativação das plaquetas e outras citocinas —, que provocam a reação asmática aguda. Cronicamente, as células T,2 e os mastócitos produzem IL-5 circulante, que recruta os eosinófilos, e as células T,2 também liberam produtos que estimulam mastócitos e neurônios locais. Em seu conjunto, os mediadores inflamatórios e as enzimas catabólicas produzidos pelos eosinófilos, mastócitos e neurônios provocam uma reação asmática crônica, caracterizada por broncoconstrição, edema das vias respiratórias, hipersecreção de muco, inflamação crônica e remodelagem das vias respiratórias. O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o domínio de ligação do FceRI na IgE. Ao impedir a ligação da IgE ao receptor de IgE (FceRI) nos mastócitos, o omalizumab inibe a desgranulação dos mastócitos após reexposição ao alérgeno e, por conseguinte, modula a resposta alérgica aguda. O omalizumab também infra-regula o FceR! sobre as células apresentadoras de antígeno, diminuindo o processamento do antígeno e a sua apresentação a0s linfócitos CD4*. Como o alérgeno induz a diferenciação de um menor número de células T imaturas em linfócitos T, 2, a reação asmática crônica também é atenuada. sobre os mastócitos. Após reexposição, o alérgeno liga-se à IgE fixada aos mastócitos e estabelece ligações cruzadas entre os receptores FceRI, ativando, assim, o mastócito. O mastócito ati- vado sofre desgranulação, liberando mediadores inflamatórios pré-formados. Essas moléculas incluem a histamina, enzimas proteolíticas e certas citocinas (como o fator de ativação das plaquetas). O mastócito ativado também libera ácido araqui- dônico de sua membrana plasmática e produz leucotrienos e prostaglandinas D, (Fig. 46.4). Agudamente, a desgranulação dos mastócitos provoca bron- coconstrição e inflamação das vias respiratórias. A histamina, que é liberada pelos mastócitos, promove extravasamento capi- lar, resultando em edema das vias respiratórias. Os mastócitos também liberam leucotrieno C, (LTC,), que é subsegiientemen- Núcleo Mastócito ou eosinófilo Prostaglandinas Citosol Aspirina Ciclo-oxigenase E ari PLA, Ácido araquidônico 2 — Proteína de ativação da 5lipoxigenase (FLAP) 5-Lipoxigenase. Zileuton Leucotrieno Ay Leucotrieno Cy Teucotrieno Cy sintase Epóxido hidrolase ) Transportador so Leucotrieno Bs Espaço extracelular DANA Cs N Leanero % nam Es BLT1 CystT1 Montelucaste Zatirlucaste — E y Leucócito - a Vias respiratórias Ro imiotaxia . Constrição do músculo liso Migração dos eosinófilos . Edema “o. .. Fig. 46.4 A via dos Ieucotrienos na asma. Os leucotrienos são alguns dos broncoconstritores mais potentes conhecidos e constituem mediadores importantes da inflamação nas vias respiratórias. Os fármacos que inibem a produção de leucotrienos ou a sua ligação a receptores desempenham um papel no tratamento da asma. Ocorre formação de leucotrienos quando o áddo araquidônico é liberado do folheto intemo da membrana plasmática pela ação da fosfolipase A, (PLA,) e convertido em leucotrieno A, pela ação da 5-lipoxigenase, após ativação desta última enzima pela proteina de ativação da Slipoxigenase (FLAP). O leucotrieno A, é convertido em Ieucotrieno C, pela ação da leucotrieno C, sintase, e o leucotrieno C, é transportado para fora da célula, O leucotrieno C, é convertido em leucotrieno D, e, a seguir, em leucotrieno E,; todos esses três cisteinil leucotrienos ligam-se a receptores CysLTI expressos nas células musculares lisas das vias respiratórias, resultando em broncoconstrição e edema das vias respiratórias. O leucotrieno A, é convertido em leucotrieno B, pela epóxido hidrolase nos mastócitos e nos eosinófilos. O leucotrieno B, é transportado para fora da célula e liga- se a receptores BLT1 expressos nos leucócitos, resultando em quimiotaxia e recrutamento dos leucócitos. A via dos leucotrienos pode ser inibida pelo inibidor da 5-lipoxigenase, o zileuton, ou pelos antagonistas do receptor CyslTI, o montelucaste e o zafirlucaste. te convertido em LTD, e LTE, (ver Cap. 41). Esses três leuco- trienos, denominados cisteinil leucotrienos, são fundamentais na fisiopatologia da asma, visto que induzem broncoconstrição acentuada. O leucotrieno D, é 1.000 vezes mais potente do que a histamina na produção de broncoconstrição. Os leucotrie- nos também provocam hipersecreção de muco, extravasamento capilar e edema vasogênico e recrutam células inflamatórias adicionais. O efeito dos lencotrienos, apesar de ser mais lento Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 777 no início, é mais poderoso e duradouro que o dos mediadores pré-formados. Os leucotrienos eram denominados substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A) antes da identificação de suas verdadeiras estruturas. Os mastócitos recrutam outras células inflamatórias através da liberação de quimiocinas e citocinas. Isso produz uma reação tardia, que se desenvolve dentro de 4a 6 horas após a exposição a um alérgeno (Fig. 46.3). Os mastócitos também liberam trip- tase, uma protease que ativa os receptores presentes nas células epiteliais e endoteliais, induzindo a expressão de moléculas de adesão que atraem os eosinófilos e basófilos. A triptase também é um mitógeno do músculo liso que provoca hiperplasia das células musculares lisas das vias respiratórias e que contribui para a hiper-responsividade das vias respiratórias. A produção de IL-1, IL-2, IL3, IL-4, IL-5, GM-CSF interferona-y e TNF-a pelos mastócitos contribui para a inflamação crônica e a reação asmática crônica. Por fim, os mastócitos liberam proteases e proteoglicanos, que atuam sobre as estruturas de sustentação das vias respiratórias, produzindo alterações crônicas nas vias respiratórias (um processo também denominado remodelagem das vias respiratórias). Ao contrário do componente reversível da broncoconstrição, que caracteriza a reação asmática aguda, a remodelagem das vias respiratórias induzida pela inflamação crônica pode ser irreversível. Eosinófilos O principal papel fisiológico dos eosinófilos consiste em defender o organismo contra infecções parasitárias. Os eosinó- filos, que se originam na medula óssea, são estimulados pela IL'3, IL-5 e pelo GM-CSF produzidos pelos linfócitos T;2 e mastócitos. Os eosinófilos que circulam na corrente sangilínea migram para as vias respiratórias, ligando-se a moléculas de adesão específicas, particularmente VCAM-1, e seguindo um trajeto ao longo de gradientes de quimiocinas para os locais de inflamação. Uma vez recrutados nas vias respiratórias, os eosinófilos desempenham um complexo papel multifuncional na asma. Os eosinófilos ativados secretam grânulos citotóxicos, que provocam lesão tecidual local e que induzem a remodela- gem das vias respiratórias. Os eosinófilos também liberam cito- cinas e quimiocinas, que recrutam outras células inflamatórias. Por fim, essas células liberam mediadores lipídicos e neuro- moduladores que afetam o tônus das vias respiratórias. Os grânulos tóxicos dos eosinófilos contêm diversas pro- teínas catiônicas — incluindo a proteína básica principal (MBP), a proteína catiônica eosinofílica (ECP), a peroxidase dos eosinófilos e a neurotoxina derivada dos eosinófilos — que provocam lesão direta do epitélio brônquico. Por exemplo, a ECP pode romper a integridade das membranas das células- alvo, formando poros seletivos de íons e insensíveis à voltagem, enquanto a peroxidase dos eosinófilos catalisa a produção de espécies de oxigênio altamente reativas, que oxidam proteínas das células-alvo e induzem apoptose. Os eosinófilos também produzem metaloproteinases da matriz, que contribuem para a remodelagem das vias respiratórias. Os eosinófilos contribuem tanto direta quanto indiretamen- te na hiper-responsividade das vias respiratórias. A MBP e a ECP afetam o tônus do músculo liso e induzem hiper-respon- sividade. Essas proteínas também causam lesão dos receptores muscarínicos M2 inibitórios, aumentando o tônus vagal. Os cisteinil lencotrienos derivados dos eosinófilos e os neuropep- tídios (como a substância P) aumentam a vasodilatação, a per- meabilidade vascular, a hipersecreção de muco e a contração do músculo liso das vias respiratórias. 778 | Capítulo Quarenta e Seis Por fim, os eosinófilos são células imunomoduladoras capa- zes de amplificar a resposta imune na asma. Os eosinófilos supra-regulam as moléculas de adesão endoteliais e, portanto, recrutam ontras células inflamatórias. Os eosinófilos também são células apresentadoras de antígeno capazes de ativar os linfócitos T. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS Os agentes farmacológicos utilizados no tratamento da asma são divididos em duas grandes categorias: agentes de alívio agentes de controle (também denominados agentes de pre- venção). Essa distinção enfatiza os usos clínicos desses fárma- cos e ajuda os pacientes a compreender e a aderir ao esquema prescrito. Esse esquema de classificação também se relaciona com os mecanismos de ação dos fármacos antiasmáticos. Em geral, os broncodilatadores, que aliviam a broncoconstrição do músculo liso, são utilizados como agentes de alívio, enquanto os medicamentos antiinflamatórios, que diminuem a inflama- cão das vias respiratórias, são utilizados como agentes de controle. Há também evidências de que alguns medicamentos — por exemplo, as metilxantinas — exercem efeitos tanto broncodilatadores quanto antiinflamatórios. No caso apresen- tado na introdução, Almad recebeu uma combinação de um agente antiinflamatório (fluticasona) e um broncodilatador de ação longa (salmeterol, um agonista B, de ação longa) como agentes de controle, com salbutamol (um agonista B, de ação curta) como agente de alívio. BRONCODILATADORES Os broncodilatadores afetam o tônus do músculo liso das vias respiratórias através de sua ação sobre receptores do sistema nervoso autônomo e sinalização de vias. A ativação simpática (mediada primariamente por receptores ,-adrenérgicos) resul- ta em broncodilatação, enquanto a estimulação parassimpática (mediada por receptores muscarínicos de acetilcolina) resulta em broncoconstrição. Como os simpaticomiméticos provocam rápido relaxamento do músculo liso das vias respiratórias, os agonistas f,-adrenérgicos mostram-se particularmente efetivos no tratamento das exacerbações da asma aguda. Anticolinérgicos Os agentes anticolinérgicos foram as primeiras medicações utilizadas no tratamento da asma pela medicina ocidental. Já em 1896, o Stedman's Tiventieth Century Practice of Modern Medical Science sugeria que as crises de asma podiam ser trata- das pelo fumo de “cigarros contra asma” contendo estramônio extraído da planta Datura stramonitun. Os ingredientes ativos no estramônio eram os alcalóides da beladona anticolinérgicos. Até hoje, as exacerbações da asma que não respondem a agoni- stas B;-adrenérgicos inalados ou os casos em que os agonistas B inalados estão contra-indicados (como pacientes apresentan- do isquemia ou arritmias cardíacas) podem ser tratados com brometo de ipratrópio inalado. O brometo de ipratrópio é um sal de amônio quaternário derivado da atropina. Como a atropina inalada é altamente absorvida pelo epitélio respiratório, produz muitos efeitos anti- colinérgicos sistêmicos, incluindo taquicardia, náusea, boca seca, obstipação e retenção urinária. Ao contrário da atropina, o ipratrópio não é absorvido significativamente, e esses efeitos adversos sistêmicos são minimizados. Entretanto, o ipratrópio inalado pode causar boca seca e desconforto gastrintestinal atra- vés de sua deposição na boca e absorção oral inadvertida. O tiotrópio, um agente anticolinérgico de ação longa, foi recentemente aprovado pela U. S. Food and Drug Administra- tion (FDA) para o tratamento da doença pulmonar obstruti- va crônica (DPOC; Boxe 46.1). A exemplo do ipratrópio, o tiotrópio é um sal de amônio quaternário que produz poucos efeitos sistêmicos, visto que não sofre absorção sistêmica com a sua inalação. Aatropina, o ipratrópio e o tiotrópio são antagonistas compe- titivos nos receptores muscarínicos de acetilcolina. Dos quatro subtipos de receptores muscarínicos expressos nos pulmões (M, M, M, e M,), o receptor M, excitatório é o mais impor- tante no processo de mediar a contração do músculo liso e a secreção glandular de muco nas vias respiratórias. O ipratrópio e o tiotrópio antagonizam o efeito da acetilcolina endógena nos receptores M,, resultando em broncorrelaxamento e diminuição da secreção de muco. O tiotrópio possui duração de ação longa, em grande parte devido à sua dissociação lenta dos receptores MeM,. O ipratrópio e o tiotrópio são utilizados principalmente no tratamento da DPOC, em que o principal componente bronco- constritivo reversível é mediado pelo tônus neural colinérgico. Na asma crônica, a estimulação colinérgica desempenha apenas um papel secundário na produção de broncoconstrição, embora o aumento da estimulação vagal à noite possa representar um importante fator contribuinte para os sintomas noturnos. O ipra- trópio não está formalmente aprovado pela FDA para a asma; entretanto, os estudos realizados sugerem o seu uso terapêntico no tratamento das exacerbações da asma aguda e como terapia de recuperação no subgrupo de pacientes que não conseguem tolerar agonistas f3-ad renérgicos. Agonistas p-Adrenérgicos Como a estimulação f;-adrenérgica do músculo liso das vias respiratórias leva ao relaxamento, pode-se deduzir que a admi- nistração sistêmica ou aerossolizada de a gentes que estimulam os receptores By-adrenérgicos deve ser efetiva no tratamento da asma. Um dos primeiros tratamentos para a asma envolveu a administração subcutânea de adrenalina (epinefrina). Em meados do século 20, a epinefrina foi apresentada em formu- lação inalada, que continua sendo disponível até hoje. A medi- cina tradicional chinesa vem utilizando, há séculos, o agonista adrenérgico não-seletivo efedrina (Ma-Huang) como remédio para a asma. A epinefrina é um agonista adrenérgico não-seletivo que se liga aos receptores a, B;- e fradrenérgicos (ver Cap. 9). A epinefrina produz estimulação cardíaca através dos recep- tores B, resultando em taquicardia, palpitações e, potencial- mente, arritmias, bem como vasoconstrição periférica através dos receptores a, levando ao desenvolvimento de hipertensão. Esses efeitos sistêmicos explicam o nervosismo e a dificuldade de concentração de Ahmad após o uso de epinefrina inalada. Posteriormente, o isoproterenol, um agonista f-adrenérgico seletivo, foi desenvolvido como agente altemativo da epine- frina. O isoproterenol estimula os receptores tanto , quanto B, e, por conseguinte, provoca broncodilatação e estimulação cardíaca. O isoproterenol tem sido utilizado na forma inalada para o tratamento da asma, embora a absorção sistêmica do fár- maco possa resultar em taquicardia e arritmias. Uma epidemia de mortes por asma na Grá-Bretanha, em meados da década de 1950, foi associada ao uso de altas doses de isoproterenol, levando à pesquisa de fármacos mais seletivos para os recep- tores P,. Os primeiros agentes a exibir seletividade f, relativa foram a isoetarina e o metaproterenol, embora ambos os fármacos tivessem efeitos B, moderados. Os fármacos mais recentes, a terbutalina, o salbutamol, o pirbuterol e o bitolterol (por ordem de sua descoberta), ligam-se aos receptores B,adrenérgi- cos com intensidade 200 a 400 vezes maior do que aos recepto- res , e produzem efeitos cardíacos siguificativamente menores do que os agonistas adrenérgicos menos seletivos. O salbutamol foi o primeiro desses a gentes fortemente 3, seletivos a tornar-se disponível na forma inalada, reduzindo ainda mais os efeitos sistêmicos. Os modernos agonistas f3-seletivos inalados foram os primeiros fármacos a proporcionar um tratamento regular da asma, com um perfil aceitável de efeitos adversos. Todavia, quando administrados em altas doses, especialmente quando tomados por via oral, até mesmo esses fármacos podem causar estimulação cardíaca. Além disso, como os receptores B,-adre- nérgicos são expressos no músculo esquelético periférico, a ativação desses receptores pode resultar em tremor. O salbutamol é uma mistura racêmica de dois estercoisô- meros, o R.salbutamol (ou levalbuterol) e o S-salbutamol. O levalbuterol, que atualmente está disponível como enantiôme- ro puro, liga-se mais firmemente aos receptores B, e é mais By-Seletivo, enquanto o $-salbutamo! é mais ativo nos recepto- res £. O isômero S também induz uma hiper-responsividade das vias respiratórias, pelo menos em modelos animais, embora isso não tenha sido significativo na prática clínica. Entretanto, parece existir um subgrupo de pacientes mais sensíveis aos efeitos 3, do S-salbutamo! e que relatam uma redução da taqui- cardia e das palpitações quando fazem uso do levalbuterol. Os receptores f-adrenérgicos estão acoplados à proteína G estimuladora, G, (ver Cap. 9). A subunidade a da G, ativa a adenilil ciclase, que catalisa a produção de monofosfato de Agonista P, Adenilil ciclase OCA IX Fostodiesterase Broncodilatação Fig. 46.5 Mecanismo dos agonistas [3 e da teofilina. Nas células musculares lisas das vias respiratórias, a ativação da proteinocinase A pelo cAMP leva à fosfotilação de várias proteínas intracelulares e, portanto, ao relaxamento do músculo liso e broncodilatação. Pode-se esperar que qualquer tratamento que aumente os níveis intracelulares de cAMP possa resultar em broncodilatação. Na prática, isso pode ocorrer de duas maneiras: através do aumento da produção de cAMP ou através da inibição de sua degradação. A produção de CAMP é estimulada pela ativação mediada por agonistas , dos receptores B.-adrenérgicos, que são receptores acoplados à proteina G. A degradação do CAMP é inibida pela inibição da fosfodiesterase mediada pela teofilina. Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | TT9 adenosina cíclico (CAMP). Nos pulmões, o cAMP provoca uma redução na concentração intracelular de cálcio e, através da ativação da proteinocinase A, inativa a cinase da cadeia leve de miosina e ativa a fosforilase da cadeia leve de miosina (Fig. 46.5). Além disso, os agonistas 3, abrem os canais de potássio de grande condutância ativados pelo cálcio (Kc,) e, portanto, tendem a hiperpolarizar as células musculares lisas das vias respiratórias. A combinação de redução do cálcio intracelular, aumento da condutância de potássio da membrana e diminui- ção da atividade da cinase da cadeia leve de miosina leva ao relaxamento do músculo liso e broncodilatação. Parece haver uma variabilidade da resposta clínica entre pacientes em uso de agonistas B,. Pesquisadores que estudaram o efeito de polimorfismos de um único nucleotídio (SNP) no gene do receptor B, compararam pacientes homozigóticos para o genótipo mais comum com pacientes homozigóticos para o segundo genótipo mais comum. Embora a maioria dos estudos tenha constatado que a maguitude da resposta broncodilatadora não difere entre pacientes com os dois genótipos, a função pulmonar parece deteriorar mais rapidamente com o decorrer do tempo entre os pacientes que apresentam o genótipo menos comum. Os agonistas Byadrenérgicos apresentam, em sua maioria, um rápido início de ação (15 a 30 minutos), efeito máximo aos 30 a 60 minutos e duração de ação de aproximadamente 4a 6 horas. Essa duração da ação do fármaco torna os ago- nistas B, bons candidatos para uso como agentes de alívio da asma (ou inaladores de recuperação) durante crises agudas. Todavia, esse perfil também faz com que os agonistas À, não sejam candidatos apropriados para o controle da asma noturna eparaa prevenção das crises, a não ser que sejam utilizados de modo profilático antes de um fator desencadeante conhecido, como exercício físico. Dois agentes mais novos, o formoterol e o salmeterol, são conhecidos como agonistas beta de ação longa (LABA). Os LABA foram desenvolvidos com cadeias laterais lipofílicas que resistem à degradação. Conseqiiente- mente, esses agentes apresentam uma duração de ação de 12 a 24 horas, tornando-os bons candidatos para a prevenção da broncoconstrição. Embora o formoterol e o salmeterol sejam agentes de controle razoáveis para a asma, esses fármacos não tratam a inflamação subjacente e, portanto, podem ser perigo- sos se forem utilizados como monoterapia. Como o salmeterol apresenta um início de ação mais lento do que o salbutamol, não deve ser utilizado para exacerbações da asma aguda. O formoterol apresenta rápido início de ação e pode ser utilizado como inalador de recuperação, embora ainda não tenha sido aprovado para essa indicação nos Estados Unidos. É preciso assinalar que os estudos clínicos demonstraram taxas de morta lidade mais altas entre pacientes asmáticos que fizeram uso de agonistas beta de ação longa. Ainda não se sabe se a associação pode ser atribuída aos LABA, porém a controvérsia levou a uma cautela no uso desses fármacos. Metilxantinas Duas metilxantinas, a teofilina e a aminofilina, são utilizadas no tratamento da asma. O mecanismo de ação desses fármacos é complexo, porém o seu efeito broncodilatador principal parece ser devido à inibição inespecífica das isoenzimas da fosfodies- terase. A inibição da fosfodiesterase dos tipos III e IV impede a degradação do cAMP nas células musculares lisas das vias respiratórias, resultando em relaxamento do músculo liso pelos mecanismos celulares e moleculares descritos anteriormente (isto é, diminuição do cálcio intracelular, aumento da condutân- 780 | Capítulo Quarenta e Seis cia de potássio da membrana e redução da atividade da cinase da cadeia leve de miosina). Conforme ilustrado na Fig. 46.5, o efeito broncodilatador das metilxantinas resulta da alteração da mesma via iniciada pelos agonistas 3, embora as metilxantinas atuem distalmente à estimulação dos receptores B. As metilxantinas também inibem as isoenzimas da fosfodies- terase nas células inflamatórias. A inibição da fosfodiesterase de tipo IV nos linfócitos T e nos eosinófilos possui um efeito imunomodulador e antiinflamatório. Através desse mecanismo, a teofilina pode controlar a asma crônica mais efetivamente do que o esperado baseando-se apenas no sen efeito broncodilata- dor. Alguns dos efeitos adversos das metilxantinas, incluindo arritmias cardíacas, náusea e vômitos, também são mediados pela inibição da fosfodiesterase, embora as isoenzimas respon- sáveis ainda não tenham sido elucidadas. A teofilina é uma substância de estrutura semelhante à da cafeína, da qualdifereapenas por um único grupo metila; acafeí- na é um antagonista do receptor de adenosina. Os receptores de adenosina são expressos nas células musculares lisas das vias respiratórias e nos mastócitos, e é possível que o antagonismo desses receptores possa desempenhar um papel na prevenção da broncoconstrição e da inflamação. Com efeito, o café tem sido utilizado como medicação para a asma. Entretanto, experimen- tos com antagonistas específicos dos receptores de adenosina que não inibem a fosfodiesterase demonstraram pouca bronco- dilatação, sugerindo que a inibição da fosfodiesterase constitui o principal mecanismo de ação das metilxantinas. Entretanto, o antagonismo dos receptores de adenosina é responsável por muitos dos efeitos secundários da teofilina, incluindo aumento da ventilação durante a hipoxia, maior resistência dos músculos diafragmáticos e diminuição da liberação de mediadores dos mastócitos estimulada pela adenosina. Além disso, alguns dos efeitos adversos da teofilina são mediados através do antagonis- mo dos receptores de adenosina, incluindo taquicardia, agitação psicomotora, secreção gástrica de ácido e dinrese. Como as metilxantinas não são seletivas e possuem múlti- plos mecanismos de ação, produzem numerosos efeitos adver- sos e apresentam um índice terapêutico relativamente estreito. Além disso, existe uma variação interpessoal siguificativa no metabolismo da teofilina pela isoenzima CYP3A do citocromo PASO, e o seu uso está sujeito a interações medicamentosas com inibidores do citocromo P450, como a cimetidina e os antifíúngicos azólicos. Em níveis supraterapênticos, a teofili- na produz náusea, diarréia, vômitos, cefaléia, irritabilidade e insônia. Em doses ainda mais altas, podem ocorrer convulsões, encefalopatia tóxica, hipertermia, lesão cerebral, hiperglicemia, hipocalemia, hipotensão, arritmias cardíacas e morte. Por esse motivo, houve uma redução no papel exercido pela teofilina no tratamento da asma crônica. A teofilina é ainda utilizada em certas ocasiões com monitoração de rotina dos níveis plasmá- ticos, quando os agonistas f-adrenérgicos e os corticosteróides são ineficazes ou estão contra-indicados. No caso de Ahmad, a teofilina foi prescrita quando era pequeno; todavia, mais tarde, foi substituída pela combinação de fluticasona/salmeterol, visto que esses fármacos têm menos efeitos adversos e são mais efetivos do que a teofilina. AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS Conforme descrito anteriormente, a inflamação alérgica cons- titui a base fisiopatológica da asma. Para controlar a asma per- sistente e evitar a ocorrência de exacerbações da asma aguda, o tratamento geralmente deve incluir a gentes antiinflamatórios, conhecidos como agentes de controle da asma. Os corticoste- róides vêm sendo, há muito tempo, a base do tratamento da asma, embora os efeitos adversos acentuados dos corticoste- róides administrados por via sistêmica tenham permanecido problemáticos até o desenvolvimento de formulações inala- das. Três outras classes de fármacos com mecanismos de ação inflamatória incluem os cromoglicatos, os modificadores da via dos leucotrienos e um anticorpo anti-IgE monoclonal human- izado. Corticosteróides Os corticosteróides inalados constituem o principal tratamento preventivo para pacientes com todas as formas de asma, exceto a forma mais leve. Os corticosteróides vem sendo utilizados no tratamento da asma desde a década de 1950; entretanto, os efei- tos adversos dos corticosteróides sistêmicos impediram a sua ampla adoção, exceto para pacientes com doença mais grave. Como os corticosteróides inalados produzem concentrações locais mais altas do fármaco nas vias respiratórias do que uma dose equivalente dos corticosteróides de administração sistêmi- ca, pode-se administrar uma dose total mais baixa, reduzindo, assim, a probabilidade de efeitos sistêmicos significativos. Os corticosteróides alteram a transcrição de muitos genes. Em geral, os corticosteróides aumentam a transcrição de genes que codificam o receptor f,-adrenérgico e diversas proteínas antiin flamatórias, como IL-10, IL-12. e o antagonista do receptor deIL-1 (L-lra). Os corticosteróides diminuem a transcrição de genes que codificam numerosas proteínas pró-inflamatórias (e outras proteínas); os exemplos incluem IL-2, IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, I-13, 11-15, TNF-, GM-CSF SCF moléculas de adesão endotelial, quimiocinas, óxido nítrico sintase induzível (iNOS), ciclo-oxigenase (COX), fosfolipase A,, endotelina-1 e receptor NK,-2. A IL-4 é importante na indução da produção de IgE pelas células B, enquanto a IL-S constitui um importante fator no recrutamento de eosinófilos (Fig. 46.3). Por conse- guinte, a inibição da IL-4 e da IL-5 diminui acentuadamente a resposta inflamatória na asma. Além disso, os corticosteróides induzem apoptose em diversas células inflamatórias, particu- larmente os eosinófilos e os linfócitos T,2. Os corticosteróides não afetam diretamente os mastócitos, talvez pelo fato de que os mediadores dos mastócitos são, em sua maioria, pré-formados. Todavia, os mastócitos são indiretamente inibidos com o decor- ter do tempo, quando toda a resposta inflamatória é contida. Os corticosteróides diminuem o número de células inflama- tórias bem como a lesão do epitélio nas vias respiratórias. A permeabilidade vascular também é reduzida, com consegiiente resolução do edema. Além disso, apesar de os esteróides não afetarem diretamente a função contrátil do músculo liso das vias respiratórias, nelas a redução da inflamação leva, com o decorrer do tempo, a uma diminuição na hiper-responsividade. O resultado final consiste na reversão de muitas das caracteris- ticas da asma pelos corticosteróides. Infelizmente, os esteróides são apenas supressores e não curam a asma. Além disso, esses fármacos são incapazes de reverter a remodelagem das vias respiratórias causada pela asma de longa duração e mal con- trolada. Todavia, como os efeitos desses agentes são de longo alcance, os corticosteróides inalados constituem a classe mais importante de fármacos na maioria dos casos de asma. Os efeitos sistêmicos podem ser, em sua maior parte, miti- gados, ou até mesmo eliminados, quando os corticosteróides são liberados diretamente nas vias respiratórias, isto é, quando administrados por inalação. Embora todos os corticosteróides sejam ativos na asma quando administrados por via sistêmica, a substituição na posição 17a aumenta a sua absorção tópica e propicia a sua atividade quando administrados por via inalatória ig. 27.7). Esses esteróides incluem a beclometasona, a triancinolona, a fluticasona, a budesonida, a flunisolida, a mometasona e a ciclesonida. Embora apenas 10 a 20% da dose administrada sejam liberados nas vias respiratórias por inalação (o restante deposita-se na orofaringe e é deglutido, a não ser que a boca seja lavada após o uso do inalador), isso produz uma concentração muito mais elevada do fármaco nas vias respiratórias do que a obtida com uma dose semelhante administrada por via sistêmica. À via inalatória permite a admi- nistração de uma dose na faixa de centenas de micro gramas, em comparação com a dose da ordem de dezenas de miligramas que precisa ser administrada por via sistêmica para obter um efeito antiinflamatório semelhante. Além disso, os esteróides mais recentes (todos, à exceção da beclometasona e da trian- cinolona) estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no fígado, de modo que grande parte da dose inadvertidamente deglutida não alcança a circulação sistêmica. A combinação de uma dose mais baixa e do metabolismo de primeira passagem no fígado limita a incidência dos efei- tos adversos dos corticosteróides inalados. Entretanto, quando administrados em doses suficientemente altas, ocorre absorção de uma quantidade suficiente do fármaco através do trato gas- trintestinal e do epitélio pulmonar para produzir efeitos sistêmi- cos com uso prolongado, incluindo osteopenia ou osteoporose em adultos e atraso do crescimento em crianças (embora ocorra finalmente recuperação dessas crianças). Além disso, os este- róides inalados podem causar efeitos adversos locais, incluindo candidíase oro faríngea devido ao depósito na orofaringe e rou- quidão, devido à deposição na laringe. É possível evitar esses efeitos com uso de um espaçador de grande volume, que retém as grandes gotículas de esteróide que se depositariam na orofa- ringe e ao lavara boca após o uso do fármaco. No caso descrito na introdução, os efeitos adversos locais da fluticasona foram incômodos para Alimad até receber orientações para minimizar esses efeitos, utilizando um espaçador e lavando a boca. Cromoglicatos Roger Altounyan era um médico que apresentava uma resposta asmática previsível ao pêlo da cobaia. Na década de 1960, o Dr. Altounyan testou uma série de compostos sintéticos, baseados em um tradicional remédio popular egípcio, pela sua capaci- dade de diminuir a resposta a extratos de pêlos de cobaia. Esses testes levaram à descoberta de uma nova classe de compostos, entre os quais dois — o cromoglicato (também conhecido como cromoglicato dissódico) e o nedocromil — passaram, desde então, a ser utilizados na prática clínica. Os estudos realizados mostraram que o cromoglicato inibe a resposta alérgica imediata a um estímulo antigênico, porém não alivia resposta alérgica uma vez desencadeada. Estudos adicio - nais constataram que o cromoglicato diminui a atividade dos mastócitos, impedindo a liberação de seus mediadores inflama- tórios após estímulo antigênico. Por esse motivo, o cromogli- cato é comumente considerado como “agente estabilizador dos mastócitos”. Todavia, esse conceito é um tanto simplista, visto que a liberação de mediadores inflamatórios dos eosinófilos, nentrófilos, monócitos, macrófagos e linfócitos também é ini- bida. O mecanismo molecular subjacente de ação ainda não foi elucidado, mas pode envolver a inibição do transporte de íons cloreto, que, porsua vez, afeta a regulação do cálcio, impedindo a liberação de mediadores dos grânulos intracelulares. Como impede a ocorrência de reação alérgica aguda em pacientes suscetíveis, o cromoglicato desempenha um papel na 781 Farmacologia Integrativa da nflamação: Asma 1 profilaxia de pacientes com asma alérgica associada a fatores desencadeantes específicos. O cromo glicato também tem sido útil para pacientes com asma induzida pelo exercício, podendo ser tomado imediatamente antes da atividade física. A experi- ência clínica mostrou que o cromoglicato é mais efetivo em crianças e adultos jovens do que em pacientes de mais idade. Ocromoglicato possui um melhor perfil de segurança do que qualquer outra medicação para a asma, devido, em grande parte, à sua baixa absorção sistêmica. O cromoglicato é ad ministrado por inalação; menos de 10% do fármaco que alcança as vias respiratórias inferiores sofrem absorção sistêmica, e menos de 1% do fármaco que alcança o trato gastrintestinal é absorvido. Em geral, o cromo glicato é menos efetivo do que os corticos- teróides inalados, particularmente nos casos de asma moderada a grave. Além disso, deve ser tomado quatro vezes ao dia. Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos O papel central desempenhado pelos leucotrienos na patogenia da asma sugere que uma estratégia terapêutica pode consis- tir em inibir etapas na via dos lencotrienos. Até o momento, essa estratégia foi utilizada de duas maneiras, e uma terceira maneira encontra-se em fase de desenvolvimento. A via dos lencotrienos começa quando o ácido araquidônico é convertido em leucotrieno A, pela enzima 5-lipoxigenase. A inibição da S-lipoxigenase pelo fármaco zileuton diminui a biossíntese de LTA, e seus derivados ativos, os cisteinil leucotrienos (Fig. 46.4). Uma segunda estratégia envolve a inibição do receptor de cisteinil leucotrienos, CysLTI1, que é estimulado endogena- mente pelo LTC, LTD, eLTE,. O montelucaste, o zafirlucaste eo pranlucaste (este último aprovado no Japão) são antago- nistas do receptor CysIT1 (Fig. 46.4). Uma terceira estratégia envolvendo a inibição da proteína que ativa a 5-lipoxigenase (proteína de ativação da 5-lipoxigenase ou FLAP) está sendo ativamente explorada, embora nenhum agente aprovado até o momento atue através desse mecanismo. Os inibidores da via dos lencotrienos possuem dois efeitos clínicos principais. Em pacientes com asma moderada ou gra- ve, que apresentam comprometimento da função pulmonar em condições basais, o zileuton, o montelucaste e o zafirlucaste produzem uma melhora imediata, ainda que pequena, da função pulmonar. Esse efeito deve-se, provavelmente, ao antagonis- mo da constrição anormal do tônus brônquico, que se acredita resulte da estimulação dos receptores CysLTI pelos cisteinil lencotrienos em condições basais. Com administração crônica, os agentes modificadores dos lencotrienos reduzem a freqjiên- cia das exacerbações e melhoram o controle da asma — con- forme evidenciado por um menor número de sintomas e pelo uso menos fregiiente de agonistas inalados — até mesmo em pacientes que apresentam asma leve e apenas sintomas episódi- cos. Todavia, quando comparado com o efeito dos corticosterói- des inalados, o efeito dos modificadores da via dos lencotrienos sobre a função pulmonar e o controle dos sintomas é limitado. Como a via dos lencotrienos constitui apenas um dos vários processos responsáveis pela resposta inflamatória na asma, não é surpreendente que os modificadores da via dos lencotrienos sejam menos efetivos do que os corticosteróides inalados, cujos efeitos antiinflamatórios são muito mais amplos. Ao contrário da maioria dos outros fármacos utilizados no tratamento da asma, os agentes modificadores dos lencotrienos são todos disponíveis em comprimidos orais, mais do que em formulações inaladas. Uma das vantagens da dosagem oral é que muitos pacientes, particularmente as crianças, têm mais facilidade em tomar um comprimido do que em utilizar um ina- 782 | capítulo Quarenta e Seis lador, de modo que a aderência ao tratamento é freqiientemente melhor. Além disso, como os inaladores são freqiientemente empregados de modo incorreto, existe uma maior probabilidade de fornecimento da dose necessária com o uso de comprimi- dos. Além disso, como os fármacos administrados por via oral sofrem absorção sistêmica, podem ser utilizados no tratamento de outras doenças alérgicas coexistentes, como a rinite alérgi- ca. Por outro lado, existe também uma maior probabilidade de efeitos adversos sistêmicos. Todos os três agentes modificadores dos lencotrienos são bem tolerados e exercem poucos efeitos extrapulmonares, particu- larmente quando comparados com os corticosteróides orais. O zileuton tem uma incidência de 4% de hepatotoxicidade, tomando necessária a realização periódica de provas de função hepática. Os antagonistas dos receptores dos lencotrienos são geralmente consi- derados seguros, porém têm sido associados à síndrome de Churg- Strauss em raras ocasiões. A síndiome de Churg-Strauss é uma vasculite granulomatosa grave que acomete as pequenas artérias e veias dos pulmões, coração, rins, pâncreas, baço e pele. Como a síndrome de Churg-Strauss está independentemente associada à asma e à eosinofilia, não se sabe ao certo se as reações relatadas representam um efeito distinto do fármaco ou uma manifestação da síndrome preexistente devido à redução do uso de corticosteróides em decorrência da adição de um antagonista dos receptores de lencotrienos ao esquema terapêutico. Anticorpos Anti-lgE Em vista da proeminência das respostas alérgicas mediadas pela IgE na asma, pode-se deduzir que a remoção dos anticorpos IgE da circulação pode mitigar a resposta aguda a um alérgeno inala- do. O omalizumab é um anticorpo monoclonal murino huma- nizado que se liga ao domínio de ligação de alta afinidade ao receptor de IgE (FecRI) na IgE humana. O omalizumab diminui a quantidade de IgE circulante e impede a ligação da IgE rema- nescente ao FoeRI dos mastócitos (Fig. 46.3). Como não efetua uma ligação cruzada da IgE ligada ao FeeRI, o omalizumab tipi- camente não induz anafilaxia. Além disso, o omalizumab afeta as respostas asmáticas tanto da fase inicial quanto da fase tardia ao estímulo de um alérgeno inalado. Em resposta aos níveis cir- culantes mais baixos de IgE, ocorre infra-regulação do receptor FeeRI nos mastócitos, nos basófilos e nas células dendríticas. A infra-regulação dos receptores reduz a estimulação dos linfócitos T;2 e diminui a resposta asmática de fase tardia além do nível esperado com a simples remoção da IgE circulante. Como se trata de um anticorpo, o omalizumab deve ser administrado por via parenteral. Na prática, é administrado por via subcutânea, a cada 2 a 4 semanas. Apesar de seu ele- vado custo e da inconveniência da administração parenteral, que limitou o seu uso aos casos graves de asma, o omalizumab também permite reduzir a dose de esteróides necessária para controlar a doença, bem como o número de exacerbações na asma moderada. Apesar do fato de ser um anticorpo humaniza- do, em que 95% da segiiência original de aminoácidos murinos foram substituídos pela segiiência humana correspondente, o omalizumab é reconhecido, em raras ocasiões, como antígeno, desencadeando uma resposta imune. LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS Muitos dos efeitos adversos dos fármacos utilizados no tratamento da asma, especialmente os corticosteróides e os agonistas £3, podem ser minimizados pela liberação direta do fármaco nas vias respiratórias. Existem três sistemas prin- cipais de liberação dos fármacos inalados: os inaladores dosimetrados, os inaladores de pó seco e os nebulizadores. No inalador dosimetrado, um gás comprimido, como o Freon” ou um hidroalcano mais conveniente em termos ambientais, propele uma dose fixa do fármaco fora do dispositivo com a ativação do aplicador. Embora o uso dos aplicadores seja fácil, eles exigem uma coordenação entre a inalação e o acio- namento do dispositivo. Isso não ocorre com o inalador de pó seco, em que o ato da inspiração cria um fluxo turbulento dentro do dispositivo, que aerossoliza e dispersa o pó seco. Alguns pacientes têm mais facilidade em utilizar inaladores de pó seco do que inaladores dosimetrados, enquanto outros consideram o pó irritante ou verificam que não conseguem gerar uma força inspiratória suficiente para ativar o dispositi- vo. Os nebnlizadores fazem passar um gás comprimido, como o oxigênio, através de uma formulação líquida da medicação, convertendo-a em uma névoa, que é então inalada. Embora os nebulizadores não sejam tão portáteis quanto os outros dispositivos de liberação de fármacos, podem ser utilizados no hospital ou no próprio lar para tratamento das exacerbações asmáticas agudas. MANEJO CLÍNICO DA ASMA O tratamento da asma deve basear-se na gravidade da doença. De acordo com as diretrizes gerais, deve-se utilizar a menor dose de medicação necessária para obter um controle adequa- do dos sintomas. Na prática, isso significa ajustar a dose do medicamento para obter um controle adequado e, a seguir, reduzi-la para a menor dose efetiva. Foi recomendada uma abordagem de cuidados por etapas para facilitar o tratamento ambulatorial da asma. Essa abordagem classifica os pacientes em quatro categorias clínicas (Quadro 46.1). Por exemplo, nos pacientes com asma intermitente leve, sem comprometimento da função pulmonar, que apresentam sintomas não mais do que duas vezes por semana e que acordam à noite não mais do que duas vezes por mês devido à asma, a doença pode ser controlada com agonistas inalados, quando necessário, antes da exposição a fatores desencadeantes, bem como para alívio dos sintomas após o seu aparecimento. Os pacientes com sin- tomas mais fregiientes ou graves ou que apresentam com- prometimento da função pulmonar devem ser tratados com terapia preventiva regular, como corticosteróides inalados, em doses escalonadas, dependendo da gravidade dos sintomas. Ontros fármacos, como agonistas f de ação longa ou agentes modificadores dos leucotrienos, podem ser adicionados para facilitar um melhor controle. Os agentes de combinação, que incluem um corticosteróide inalado e um agonista f) inalado de ação longa (como a formulação de fluticasona/salme- terol finalmente administrada a Ahmad e a combinação de budesonida/formoterol aprovada pela FDA e programada para se tornar disponível em 2007), podem melhorar a aderência do paciente ao tratamento ao reduzir o número de inalações necessárias. Como no caso de Ahmad, o manejo da asma também envolve evitar exposições ambientais que comprovadamente provocam inflamação das vias respiratórias. Por exemplo, foi constatado que a eliminação da fumaça de tabaco no ambiente reduz os sintomas e a frequência das crises de asma em crianças cujos pais ou cuidadores são fumantes. QUADRO 46.1 Manejo Clínico da Asma 783 Farmacologia Integrativa da nflamação: Asma 1 Intermitente leve (Etapa 1) Sintomas 2 vezes/semana Despertares notumos >2 vezes/mês Exacerbações de curta duração, passíveis de afetar a atividade Função pulmonar normal quando assintomática Diminuição do fluxo máximo em 20- 30% quando sintomática Sintomas diários Despertares notumos >1 vez/semana Exacerbações freqiientes que duram vários dias, afetando a atividade Função pulmonar 60-80% do previsto Variabilidade do fluxo máximo >30% Persistente moderada (Etapa 3) Sintomas contínuos Atividade limitada Despertares noturnos freqiientes Exacerbações graves e fregilentes Função pulmonar 30% Persistente grave (Etapa 4) Agonista P de ação curta, quando necessário, para os sintomas ou antes de exposição esperada Nenhuma medicação necessária Preferido: corticosteróide inalado em baixa dose Alternativa: modificador da via dos leucotrienos, estabilizador dos mastócitos ou teofilina Agonista P de ação curta, quando necessário, para os sintomas Preferido: esteróide inalado em dose baixa a intermediária e agonista B inalado de ação longa Alternativas: Esteróide inalado em dose intermediária apenas; ou esteróide inalado em dose baixa a intermediária, mais teofilina de liberação prolongada; ou esteróide inalado em dose baixa a intermediária, mais um modificador da via dos leucotrienos Agonista P de ação curta, quando necessário, para os sintomas Preferido: corticosteróide inalado em altas doses e agonista f3 inalado de ação longa Corticosteróides orais, se necessário A adição de mais agentes de controle não foi adequadamente estudada Agonista P de ação curta, quando necessário, para os sintomas EH Conclusão e Perspectivas Futuras Embora a incidência crescente da asma esteja associada a uma carga significativa de incapacidade, custo econômico e morte, as pesquisas descobriram características essenciais da fisiopa- tologia da asma que são úteis para o manejo farmacológico da doença. Na sua essência, a asma é uma doença causada por uma resposta inflamatória aberrante nas vias respiratórias, levando aía uma hiper-responsividade e broncoconstrição. Não existe cura para a asma; entretanto, uma aborda gem terapêntica para tratar ambos os aspectos da asma através do uso de agen- tes antiinflamatórios e broncodilatadores, evitando, ao mesmo tempo, os fatores desencadeantes conhecidos, pode ter sucesso em obter um controle clínico a longo prazo e um manejo bem- sucedido da doença na maioria dos pacientes. Com o aprimoramento de nossa compreensão da fisiopato - logia da asma, foram identificados novos alvos para interven- ção terapêntica. Em geral, a pesquisa tem-se concentrado em três áreas: melhora dos tratamentos já existentes, com modi- ficação da relação benefício-efeitos adversos, planejamento de novos tratamentos específicos e tentativa de prevenir ou reverter a remodelagem permanente das vias respiratórias na asma de longa duração. Um exemplo da primeira abordagem é o desenvolvimento de novos corticosteróides inalados com efeitos sistêmicos reduzidos. Por exemplo, um corticosteróide novo é um éster inativo que é ativado no epitélio das vias respiratórias, reduzindo a absorção sistêmica do fármaco ati- vo. Existe também uma pesquisa em andamento à procura de moduladores dos receptores de glicocorticóides que mantêm a sua atividade antiinflamatória, porém com redução do risco de efeitos adversos ao mínimo. Diversos inibidores das citocinas inflamatórias encontram-se em fase de desenvolvimento como novos tratamentos potenciais. Entretanto, a natureza complexa da asma significa quea inibição de uma única via pode não afetar significativamente a doença. Por exemplo, um anticorpo anti-IL-5 fracassou em estudos clí- nicos, apesar de reduzir com sucesso o número de eosinófilos circulantes e nas vias respiratórias. Entretanto, existem estudos em andamento com inibidores da IL-13 e IL-9 e com a citocina inibitória IL-10. Estudos também estão sendo conduzidos com inibidores da adesão celular e inibidores das quimiocinas, que podem ser capazes de impedir o recrutamento e o trânsito das células inflamatórias para as vias respiratórias. Dois inibidores da fosfodiesterase do tipo IV (PDE IV), o roflumilaste e o cilomilaste, são objeto de estudos clínicos de fase avançada para a asma. A fosfodiesterase do tipo IV hidro- lisa o cAMP nas células musculares lisas das vias respiratórias, e espera-se que o desenvolvimento de um composto capaz de inibir a PDE IV levará a um relaxamento do músculo liso das vias respiratórias e alívio da broncoconstrição. Ambos os com- postos estão sendo avaliados para o tratamento da DPOC. 784 | capítulo Quarenta e Seis E Leituras Sugeridas Barnes PJ. New drugs for asthma. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831- 844. (Discussão das novas abordagens terapêuticas para a asma e os futuros alvos dos novos medicamentos.) Chu EK, Drazen JM. Asthma: one hundred years of treatment and onward. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1203-1208. (Visão histórica da evolução do tratamento da asma nos últimos 100 anos.) Drazen JM. Treatment of asthma with drugs modifying the lenko- triene pathway. N Engl J Med 1999:340:197-206. (Discussão do mecanismo de ação dos agentes modificadores da via dos leuco- trienos.) http://www. nyc. gov/html/doh/html/asthma/asthma.shtml. (Contém um resumo da abordagem de um departamento de satíde pública para reduzir a morbidade da asma em crianças.) Peachell P. Targeting the mast cell in asthma. Curr Opin Pharmacol 2005;5:251-256. (Discussão do papel dos mastócitos na patogê- nese da asma e avaliação dos tratamentos existentes para a asma que são direcionados para os mastócitos, assim como os alvos de juturas intervenções.) Rhen T, Cidlowski JA. Anti-inflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-1723. (Discussão dos mecanismos moleculares de ação dos glicocorti- cóides e os esforços para desenvolver novos glicocorticóides com perfis melhores de efeitos colaterais.) Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for astima. N Engl J Med 2006;354:2689-2695. (Discussão do uso do omalizunab para a asma, inclusive seu mecanismo, estudos clínicos, uso clínico e efeitos adversos potenciais, juntamente com as recomendações para seu uso.) 785 Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma (omuguo)) ojua] orôe ap otormt nos ap pauta mo “epnãe emse op sostio ered opezinn 195 an9p ora jorsjoues O seio pq é TT 9P ovde ap ovdemp uoo (VEV'T) vBno] ode “4 sarondosar sojed apepranejas e oprap “soompreo Sonejo op sono emomeanvorgiudis oromnu EWNº TN Seuondasos sop vino] ovômoossip op vononto e opaap “ore ap ovseinp vino] emasarde ardonon O UEL LA] e) crdonon no ordoneidy or apr (ovsepem vxed 10Ssarae) Sopenotovar soxenou no rfos op emioo] e ope PuIsy :opóPuwe gu] ep eageigoju] eigojooeunes 9% ojnyde uupmta orônoos “ur preotabes “ovsednisgo “038 pesem contr “voos vooq feumone sepejeg owspdsooouo4q “puapoorSum “oomppavd 001] SUNUIO) 3 S2ADID ELSE E] ap“ seisimoBe oes Jorajomes o a joraomo) o 'otsepeizop 1ossewpes un 10d ojsoxo Jonsssjoudos: 204a toutes v uajstsor onb seormjody srerajej setopeo sens op opmyma ua no jossjounoy or aprpiqrsasiadir op sor soemomos eusy 104 0w1og Oorugoer joueingres o onb op oanajos *g sei 9 5 26 sordosos oe ovv3i] ap apepintje sorem inssod josmnqreso O 1osajong soanejas sonow sooriionarpe 7 sarondosar tosnnqua sejsmoãr so onb op sostpres sojtajo sonom uesonoid o 'g] sojed apepranaas e opraop 1oxsynqresoT sssondases soe anb op 1otem sazoa 00p é 007 SPrpisuojat “soou preo Sonaja ap sonou 1ourengres woo sootiiguaspr-“g saondasss sor as-weãi] — josajong é 1o19)0nq no jossmqud josingpessy ajmomeanogudis orouna eugenquar 1o3mqud jomengpes “empengra, — soaon srem sojuo3e sO joeyngpes 'empungro) jonarajodeom — um 10d ojpoxa jonoiojordost s0da 1ouaxojoade soy “9 serondasor sou soanajos seisimoBe ors sajuade sas or “emtrejoos! v aprprpqrsuasiadiry op sor soemomos eusy eutrejoos] Surepy-Sayois ap aworpuis enbouy sonyendip 10d com pres otonboig soprnpur ootypro otanbolg no trpreombey, ovseombar aejnosea oxnIy op ovómmtundr votprvo ovôepnunso 9 ovsejegposnos znpoid onod op emtiny “omon “eiotejoo “emjno) “oyunãasnoo 10d “o “4 ojuenb 'g) ojney sarondovar so epnunsa suumurembeg 'sooswidped 'ermmurenbey, 10uaraoados] wondsip 'owsisonou owan “somo *vasnpu 'asaropas » Seondooar Sop spaene orsuauadiy (emorejem vunoy) 'sagóendped *erpreornbey, onaqe onine op emosnuo a ! saroydooar sop soaviye votspreo orsejnumso Znpoig — OVINI 9P Os o sode sememos 7 op onnad “ouowmd voeipreo epereg soniionape-'g a 'g *» sarondooar sor Ceomupgo puiopo “musuogodiy as encpeay vB as onb “oanojos-oen ootiiguarpe wsinode um 9 eujomdo y vuno)) ononso ojnur ap uoonvpo “spompavo somunuay eusy vucgouda opmD|tpodm04q à 05H onosmu op ojuompxopos opurnpoad “(s9) 4 pouyso 4) Diojo4d DUM op spaDao mpimo ispuaoypatdsos SDi4 SDP SH Ojo smu Op s02134puo4pp-njoq so4oyda904 sou spystuoSy — omstnnoojy SODIDUINIHAV-VIIA SVISINODV sua D0dd ordeno eusy ordoavady ESTS LATA om 2p 00594995 D ODÍLAISUODOSU0M DP OPÔMUHUNP UI OpuDIJNSDA SOLO JDASÁSDA SDIA SDP SOJNPUPIS SOp 2 OSH Opmosmu Op SO>manosmm so40/do294 SOU SOJStUOSDIUY — OmstuDooJy SODIDHINHODLNY [A] [oo )E (o TEA Ro | Capítulo Quarenta e Seis 786 vmse op SoAvIê soseo Sor OSn nas O tjrm OISN9 Opesajo O tajejoo “emonnexo sememos p-7 vpeo » vompnogas via 10d opensmnupy “ovdofar op [eoo| ou orivay opejem onsiispe tun 10d ojnunso » erpre) svava apomnuo so ojueab s90951d ojnty Sosey Sep seompuise sejsodsor se vjojy quunzpemo or oprprpqrsuasiadip spompufoun sooóvag eusy grampo “DSO DU DoIS49 jp DISOdSD4 DP ODSMUUNP 9 OJSISHO? 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Sopeino) 1os sonoonsem sop arqumsa wapod “otoraxaxa 10d eprznpar vise mos sojnatovd vred stay) enanunfnosopeiso soonroadsa vnvõreã ep ovsejuar enero wo1opou “asso) “sonjo sou ovsemonh voriope onung EuiosoopaN Sajuvopronosap saroyey v eperoosse voriioje emise mos saynoroed mosiadiF ap ovdesuas jenuone aisor) eusy oreajfomor) vred vonentjosd wdera) ooo anoweuemnd sopezmnn or no oxoijãomoro or opepr Sotuoymuopfias sopmunso p soroisom sop msodsoa D ojuompoaissod o pump “sopnupa sop opinsqu » anjo mand otjpo op ovino p Djofo 204 pns «od “onh o “ojpaojo suor ap ojuodsuna o moqug — omstunoojy SONWIITDONON epruOSapIO euose jato epgostuntã epruosapng euoseonntd euojoutoue ag, 17 “dry onBojoorun vg ownsay 194 euosejotropoog Somstunoow So4mo > Soo Bo pro SotapomfimuuD SDIA ADAHO sougaodody SD ARMPu! OD SDIHpuD|SDISO4L DP 9SDUSSO DD C-XOD DP OpÃD D Woqug — omstumoo]Jy SOQYIVNI SIAIQUILSOZLLHOD eiseon|utjez ap vonvused oróennoonos v mump pod emos) e onb onsta “ajseonpajez tmoo ordenstumupe-oo v Je Ad emos) vp aprprorxo) ap openswnt ossu tn e Opiadp “emormopues|on) o [ojoneidord *emnopxom “entoexono “emturexoanIj 109 Ordens rm pe-0o » Ie Ag senoiv sassap soorxo) SIOAIm 1ejIAS VIPd SOperon no 195 masa soomeusejd soar sO ouoreureijumae o 1openpomounu onojo um znposd sojjomsos sou 5 7, sejnjoo seu AJ odn astiajsarpojsoy vp ovdrqua 2 “ordejeItposnorq tuo tj nsos ost ojnosmu ou AIS II odn op aseraisotpoysoy vp orárqum e omenbug ovsejombm “somar “ernosar seugyenregym segnjoo “sonuoa 'sernmuurerabes, seu omenb seugrendsos sura Sep os ojnosnt ou ojme) eumizno empgomue soospuauoo s04a eumgouay » waqum onb 'saseransarpojsoy sep sooijioadsont saxopiqtu » no emtijos) é oprprpqrsuosiadrg “sospporaos soros eusy eurgosy opimopposnosq o osg ojnosmu op ojuompxvpa mo ojstsuos opouquos opofo O “DusSOuDp» op soaoydos04 sop sDIstuoSDmo Omo» upquioy mono “IJVV> Op ob5npnsS2p » mopodu onh “osnuosotpofsof vp soayojos-ovu soaoprqtu — omstumooJy SVNIINVIIIN EE LT RL] eo) -Buo) ET JET) sagópaidy [o] ELSE A] (opópnupuoo) ewsy :ogiewegu; ep eagesgaju| eigojooeuues 9y ojnyde) Ejr£o o jAtr o Rot]
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