Mecanismo de injuria e morte celular, Pesquisas de Patologia. Universidade não é definido
viviane_quintanilha
viviane_quintanilha8 de março de 2017

Mecanismo de injuria e morte celular, Pesquisas de Patologia. Universidade não é definido

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Patologia mecanismo de injuria e morte celular
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Microsoft Word - Mecanismo de Injuria e Morte Celular

Leticia Coutinho Lopes Moura

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Mecanismos de Injúria e Morte Celular

Sumário I.Introdução II Apoptose III Necrose IV. Padrões Morfológicos

1. Necrose de coagulação 2. Necrose liquefativa 3. Necrose gangrenosa 4. Necrose caseosa 5. Necrose gordurosa 6. Necrose fibrinoide

V. Reparo Tecidual VI. Conclusão

I. Introdução

A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que

não são mais capazes de se adaptar, ou quando são expostas a agentes lesivos à sua

natureza ou, em alguns casos, são prejudicadas por anomalias intrínsecas.

Existem vários fatores que levam à lesão celular, os quais podem variar desde a

violência física, como acidentes automobilísticos, até anomalias internas sutis. Alguns

estímulos nocivos causam lesões, por exemplo: 1) privação de oxigênio (hipoxia); 2) agentes

físicos (traumatismos mecânicos, extremos de temperatura, radiação e choque elétrico); 3

agentes químicos e drogas; 4) agentes infecciosos; 5) reações imunológicas; 6) defeitos

genéticos e 7) desequilíbrios nutricionais.

Os mecanismos responsáveis pela lesão celular são complexos, e há diversos

princípios que são relevantes à maioria das formas dessas lesões, como:

1. A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, de sua

duração e gravidade;

2. As consequências da lesão dependem do tipo, do estado e da adaptabilidade

celular lesada;

3. A lesão celular é resultado de diferentes mecanismos bioquímicos que agem

em vários componentes celulares essenciais;

4. Qualquer estímulo nocivo pode, simultaneamente, iniciar múltiplos mecanismos

interconectados que lesam as células.

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Do ponto de vista patológico, as lesões podem apresentar uma série de alterações

bioquímicas que resultam em várias modificações morfológicas na célula, como a lesão

isquêmica. Nesta lesão o citoesqueleto se dispersa, levando à perda da características

ultraestruturais, como as microvilosidades, e formação da bolhas na superfície celular.

Observa-se também formação de “figuras de mielina’’, derivadas das membranas celulares

em degeneração, dentro do citoplasma (em vacúolos autofágicoos) ou no meio extracelular.

As mitocôndrias dessas células estão tumefatas, há perda de volume dessas organelas. A

lesão isquemia-reperfusão é clinicamente importante, pois contribui para danos no tecido em

infartos do miocárdio e cerebrais. Outro tipo de lesão é a química ou tóxica, que afeta

principalmente o fígado, por isso há uma limitação no uso de terapia com drogas.

II Apoptose Algumas lesões podem ser reversíveis, normalmente isso ocorre nos estágios iniciais

ou nas formas leves de injúria, se o estímulo nocivo for removido. Mas quando o mecanismo

de injúria persiste, a lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a célula não consegue se

recuperar, e então ocorre a necrose ou apoptose. A apoptose e a necrose são diferentes: 1)

morfologicamente; 2) nos seus mecanismos e 3) em sua função na fisiologia e na doença.

Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose auxilia em muitas

funções fisiológicas e não é, necessariamente, associada à lesão celular. A apoptose é uma

via de morte celular, na qual essas células ativam uma cascata de enzimas que culmina na

degradação do seu próprio DNA, proteínas citoplasmáticas e nucleares.

Morfologicamente, as células apoptóticas sofrem: retração celular; condensação da

cromatina; o citoplasma fica mais denso; as organelas estão mais compactadas; formação

de bolhas na superfície externa e no citoplasma. Posteriormente, ocorre uma fragmentação

em corpos apoptóticos envoltos por membranas, compostas de citoplasmas e organelas,

com ou sem fragmentos nucleares. Algumas células apoptóticas podem, inicialmente,

apresentar tumefação em vez de retração.

No final da apoptose, os corpos apoptóticos são fagocitados por fagóciotos

profissionais e degradados por enzimas lisossômicas desses fagócitos. Exames histológicos

mostram células apoptóticas como massas ovais ou redondas de citoplasma contendo

fragmentos de cromatina nuclear densa.

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A apoptose acontece durante a embriogênese e por toda a vida, pois é responsável

por eliminar células envelhecidas ou potencialmente perigosas e indesejáveis. A apoptose

pode existir em situações fisiológicas, que funcionam para eliminar células que não são mais

necessárias e para manter nos tecidos um número constante das várias populações

celulares. Mas a apoptose também pode ocorrer em condições patológicas, como:

infecções; lesão do DNA (radiação, drogas citotóxicas e hipoxia); acúmulo de proteínas com

estrutura conformacional anormal e atrofia patológica no parênquima de órgãos após a

obstrução de ducto ( pâncreas, rins e parótidas).

A apoptose pode ocorrer por sinais oriundos de vias distintas: via intrínseca ou

mitocondrial e via extrínseca ou morte iniciada por receptor (p. ex. Fas/Fas ligante).

III Necrose Diferentemente da apoptose, a necrose resulta da desnaturação de proteínas

intracelulares e da digestão das células lesadas letalmente. As células necróticas são

incapazes de manter a integridade da membrana e, por isso, seus conteúdos sempre

extravasam, iniciando o processo inflamatório.

Do ponto de vista morfológico, as células necróticas mostram eosinofilia aumentada,

decorrente da perda do DNA e de proteínas citoplasmáticas. A célula necrótica possui uma

aparência homogênea vítrea e, após a digestão de organelas citoplasmáticas por enzimas, o

citoplasma torna-se vacuolado. Essas células mortas podem ser substituídas por massas

fosfolipídicas grandes e espiraladas, chamadas de mielina – derivadas das membranas

celulares lesadas –, e também podem sofrer calcificação.

Quando um número grande de células morre, o tecido ou órgão é considerado

necrótico, como no infarto do miocárdio.

II Padrões Morfológicos

A necrose tecidual possui vários padrões morfológicos distintos, citados abaixo.

1) Necrose de coagulação: é uma forma de necrose tecidual, onde os tecidos

afetados exibem uma textura firme. A lesão desnatura as proteínas estruturais e enzimas,

assim há formação de células anucleadas e eosinofílicas, e as células necróticas são

removidas por fagocitose de células fagocíticas profissionais. Um exemplo é a isquemia

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causada por obstrução em um vaso que supre um tecido, resultando em necrose por

coagulação, exceto no cérebro. Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada

de infarto.

2) Necrose liquefativa: é caracterizada pela digestão das células mortas,

resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa liquida. É observada em

infecções bacterianas locais ou em algumas infecções fúngicas. O material necrótico é,

frequentemente, amarelo “cremoso’’ devido à presença de leucócitos mortos, e é chamado

de pus.

3) Necrose gangrenosa: geralmente ocorre em um membro do corpo que tenha

perdido o suprimento sanguíneo e que sofreu necrose.

4) Necrose caseosa: normalmente ocorre em focos de infecções tuberculosas.

Tem aparência esbranquiçada na área de necrose, com uma grande quantidade de células

rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos dentro de uma borda inflamatória,

chamada de granuloma.

5) Necrose gordurosa: se refere a áreas focais de destruição gordurosa, com

liberação de lípases pancreáticas. Há uma produção de áreas brancas decorrentes de

ácidos graxos liberados e combinados com cálcio. No exame histológico os focos de

necrose exibem contornos sombreados de adipócitos necróticos, com depósitos de cálcio

basofílicos, circundados por uma reação inflamatória.

6) Necrose fibrinoide: geralmente ocorre em reações imunes que envolvem

vasos sanguíneos. Ocorre frequentemente quando complexos de antígenos e anticorpos são

depositados nas paredes das artérias, formando imunocomplexos. A aparência é amorfa e

rósea-brilhante, conhecida como fibrinoide.

Todas essas lesões podem ser regeneradas, reparadas ou curadas. A regeneração

resulta na restituição completa do tecido perdido ou lesado; o reparo pode restaurar algumas

estruturas originais, mas pode causar desarranjos estruturais. A cura, na forma de

regeneração ou reparo, ocorre praticamente após qualquer dano que cause destruição

tecidual e é essencial para a sobrevivência do organismo.

V. Reparo Tecidual A capacidade de regeneração de tecidos e órgãos inteiros nos mamíferos foi perdida

ao longo da evolução. Porém, alguns órgãos ou tecidos lesados ou danificados apresentam

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uma restituição da massa funcional que vem da reconstituição da forma original, e um bom

exemplo é o fígado. A ressecção ou hepatectomia parcial do fígado desencadeia um

processo de hiperplasia compensatória das células hepáticas, que restauram o órgão

regenerando as células parenquimatosas danificadas.

Quando a lesão tecidual é grave ou crônica e resulta no dano de células

parenquimatosas e do arcabouço de estroma, a cura não pode ser efetuada por

regeneração. Nesse caso, a cura ocorre por deposição de colágeno e outros elementos da

matriz extracelular, promovendo a formação de cicatriz. Ao contrário da regeneração, que

envolve a restituição dos componentes teciduais, o reparo é uma resposta fibroproliferativa.

A substituição de células parenquimatosas de qualquer órgão por colágeno denomina-se

cicatriz, por exemplo, no coração após o infarto do miocárdio. O reparo pela deposição de

tecido conjuntivo inclui as seguintes características básicas: 1) inflamação; 2) angiogênese;

3) migração e proliferação de broblastos; 4) formação de cicatriz e 5) remodelamento do

tecido conjuntivo.

Na maioria dos processos de cura ocorre uma combinação de reparo e regeneração

que podem ser influenciados por: 1) capacidade proliferativa das células do tecido; 2)

integridade da matriz extracelular e 3) resolução da lesão e da inflamação.

A cura de feridas cutâneas é dividida em três fases: inflamação, proliferação e

maturação. A lesão inicial provoca adesão e agregação de plaquetas, formando um coágulo

na superfície da ferida e levando à inflamação. Na fase proliferativa há a formação do tecido

conjuntivo e reepitelização da superfície da ferida.

Existe a cura por união primária ou por primeira intenção, que caracteriza o reparo de

uma incisão cirúrgica limpa não infectada. A incisão provoca a morte de um número limitado

de células epiteliais e células do tecido conjuntivo, bem como ruptura da continuidade da

membrana basal. A reepitelização para fechar essa ferida ocorre com a formação de uma

cicatriz relativamente fina.

O processo de reparo é mais complexo em feridas de excisão, que criam grandes

danos na superfície da pele, provocando perda excessiva de células e tecidos. A cura

dessas feridas envolve uma reação inflamatória mais intensa, formação abundante de tecido

de granulação e extensa deposição de colágeno, levando à formação de cicatriz substancial

que geralmente se contrai. Essa forma de cura é chamada de cura por segunda intenção, ou

união secundária.

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Alguns fatores locais ou sistêmicos do organismo humano podem comprometer a cura

da ferida, como: 1) nutrição; 2) estado metabólico; 3) estado circulatório e hormônios; 4)

eatores mecânicos; 5) corpos estranhos; 6) infecções e 7) o tamanho, a localização e o tipo

de ferida.

Na cura das feridas podem surgir complicações e aspectos patológicos que podem

ser agrupados em três categorias gerais: formação deficiente da cicatriz; formação

excessiva dos componentes de reparo e formação de contraturas.

A deposição de colágeno é parte normal do processo de cura. No entanto, a fibrose

caracteriza uma deposição excessiva de colágeno e outros componentes da matriz

extracelular em um tecido, geralmente em doenças crônicas. Os mecanismos básicos que

ocorrem no desenvolvimento da fibrose associada a doenças inflamatórias crônicas são,

geralmente, semelhantes aos mecanismos de cura de feridas cutâneas.

É importante mencionar que o acúmulo de quantidade exuberante de exsudato de

colágeno pode originar uma cicatriz elevada, proeminente, conhecida como queloide. A

formação do queloide parece ser uma predisposição genética (hereditária), e esta condição

é mais comum em pessoas de pele escura.

A cicatrização da ferida pode gerar também um tecido de granulação excessiva que

se projeta para além do nível da pele que o circunda e retarda a reepitelização. Esse

processo é chamado de granulação exuberante ou carne esponjosa, e a restauração da

continuidade epitelial exige ressecção cirúrgica ou cauterização do tecido de granulação.

A persistência da lesão leva à inflamação crônica, que está associada à proliferação e

à ativação de macrófagos e linfócitos, com produção de uma gama de fatores de

crescimento fibrinogênicos e inflamatórios, além de citocinas. No processo de cura da lesão,

todos esses estímulos são removidos durante a resposta do organismo. Os macrófagos são

ativados para suprir as atividades microbicidas e funcionar como remodeladores dos tecidos,

promovendo a angiogênese e a formação da cicatriz.

Os distúrbios fibróticos incluem diversas doenças, por exemplo: cirrose hepática;

esclerose sistêmica; doenças fibrosantes do pulmão; glomerulonefrite; pancreatite crônica e

pericardite construtiva.

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V.Conclusão

Diante de todos esses aspectos, abordados no texto, a melhor compreensão dos

mecanismos e processos envolvidos na injúria tecidual e na morte celular possibilitará traçar

novas abordagens terapêuticas e um diagnóstico mais preciso para as patologias

associadas a esses danos. Com esse intuito, pesquisadores buscam aprofundar e

aprimorar o conhecimento que envolve os mecanismos de injúria e morte celular.

Em 2011, Herrera GA e colaboradores demonstraram a importância de alguns

mecanismos de injúria desenvolvidos no dano glomerular, na doença renal progressiva

crônica, caracterizados pela glomerulonefrite, inflamação intersticial, dano tubular e fibrose

intestinal. Os pesquisadores sugeriram que esses mecanismos podem ser opções de design

para novas terapias, com o objetivo de melhorar o dano tecidual no estágio final da doença

renal, facilitando o seu reparo.

Zinder E e Zipp F (2010) mostraram a participação da microglia e dos macrófagos nos

processos de inflamação crônica do sitema nervoso central ( SNC) e injúria neural, pela

produção de substâncias potencialmente neurotóxicas (óxido nítrico, radicais de oxigênio e

enzimas proteolíticas). Assim, o silenciamento da microglia reduz a gravidade clinica em

doenças neurodegenerativas do sistema nervoso central, como a esclerose múltipla. Os

pesquisadores propuseram a utilização de inibidores de canal da cálcio da microglia, em

doenças neurodegenerativas, para restaurar a homeostasia intracelular em neurônios. Eles

também relataram a participação de mecanismos endógenos neuroprotetores, incluindo

neurotrofinas, (re) mielinação e neurogênese na restauração da integridade neuronal. Nesse

artigo é proposta a utilização de novas terapias que possam melhorar a perda anormal e os

sintomas clínicos em modelos diferentes de neurodegeneração do sistema nervoso central.

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