Operações de Divisão, Notas de estudo de Bioquímica
CLAUDIO_VENTURINI
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Operações de Divisão, Notas de estudo de Bioquímica

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Operação Farmacêutica de Divisão
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Operações de Divisão

Operações de Divisão

Sólidos

“Como preparação farmacêutica, um (do latim, pulvis) é uma mistura de fármacos e ou substâncias químicas finamente divididas e

na forma seca.”

 “Termo ‘pó’ ou ‘em pó’ é usado para descrever

o estado físico de uma única substância química ou de um único fármaco”

PÓS – DEFINIÇÃO

Moagem

 Esmagamento  Desintegração  Dispersão  Trituração  Pulverização

Depende:  Produto  Equipamento  Processo

Operação mecânica de redução do tamanho das partículas dos sólidos.

• Aumentar a superfície específica – Reações químicas – Extração – Secagem – Mistura – Absorção

• Griseofulvina

• Modificar as propriedades do material – Aparência – Poder de revestimento – Especificações comerciais

Moagem Objetivos

• Moagem Grossa – 20 Mesh – 74 Microns

• Moagem Intermédia – 20 a 200 Mesh – 74 a 840 microns

• Moagem fina – Menor que 200 Mesh – Menor 840 microns

Moagem Tipos

• Compressão • Impacto • Atrito ou Cisalhamento • Corte ou Dilaceramento

Moagem Mecanismo de redução do tamanho

M oagem

M oagem

Princípios

Esmagamento entre duas superfícies

Impacto sobre uma superfície Pressão e Fricção

Corte

Compartilhamento de forças

Ação do Meio

Energia não mecânica

• Comportamento Mecânico – Curva Tensão x Deformação

• Deformação elástica (Limite de elasticidade) – Lei de Hooke (σ = E. )

» "a tensão resultante da aplicação de uma força em um material é diretamente proporcional à sua deformação".

– Número de Young » Exprime o grau de rigidez

• Deformação plástica – Processo de divisão

• Aleatório • Desintegração

– Partículas finas » Dependente da estrutura do material

– Partículas maiores » Dependente do processo

Moagem Fundamentos

deformação

fragmentação

• Comportamento Mecânico – Fratura

• Materiais cristalinos – Ao longo do plano

• Materiais não cristalinos – Ao acaso

• Desempenho dos Equipamentos – 1% utilizada para a divisão – Deformação elástica – Transporte de material na câmara – Fricção entre as partículas e a parede – Calor – Vibração e ruído – Processo de transmissão e do motor

Moagem Fundamentos

• Leis da Divisão de Sólidos – Lei de Rittinger (1867)

• “O trabalho necessário para fragmentar o sólido é proporcional ao aumento de superfície produzido.”

– Lei de Kick (1885) • “ O trabalho necessário para fragmentar um sólido é função

logarítmica da razão entre os tamanhos inicial e final dos fragmentos.”

• Aplica-se nas primeiras fases da divisão, quando as modificações da extensão superficial não são importantes.

• A lei serve para prever as alterações de consumo decorrentes de modificações introduzidas numa operação que já vem sendo realizada.

– Lei de Bond (1952) • “O trabalho é inversamente proporcional à raiz quadrada do

diâmetro do produto produzido.” • Conduz a estimativas mais realistas • Única para prever consumo de máquinas que ainda não

foram instaladas

Moagem Fundamentos

Moagem Fatores que Influenciam • Dureza

– Materiais duros • Abrasivos e produzem grandes desgastes do moinho

– materiais intermédios – materiais moles

• Natureza física – Materiais fibrosos

• Cortantes – Materiais friáveis

• Atrito, impacto, ou pressão – Estrutura Cristalina

• Alterações químicas • Umidade

– Diminui a velocidade de moagem – Adesão e oclusão do moinho

• Calor (Gerado durante a moagem) – Fusão de materiais de baixo ponto de fusão – Produtos termossensíveis – Explosão

• Britadores – Produz partículas de Tamanho grande a

médio • Trituradores

– Produz partículas de Tamanho Médio • Moinhos

– Reduz partículas de Tamanho médio a pó

Moagem Equipamentos

• Constituição básica – Alimentador – Mecanismo de moagem – Calha de descarga

• Tipos – De Facas – De Martelos – De Bolas – Coloidal – Energia Fluida – Almofariz – De Disco – De Rolo

Moagem Tipos de Moinhos

Moagem • De Facas

– Cominuição é feita através de cortes e fricção

– Utilização • Duros ou Fibrosos • Indicado para materiais

secos, moles, não friavéis ou quebradiços (folhas, flores, ervas, raizes, rizomas e cascas)

• Em sementes e frutos pode reduzir excessivamente o tamanho das partículas

– Rotação de 200 a 900 rpm – Granulação até 80 mesh

Tipos de Moinhos

Moagem • Martelos

– Cominuição é feita através de impacto

– Tipos de Martelos • Laminas planas • Laminas cortantes

– Utilização • Grande Versatilidade • Em sistema contínuo é

apropriado para moagem grosseira de folhas, cascas, raízes e ervas

• Materiais friáveis e quebradiços produzem pó fino em excesso.

– Rotação até 10.000 rpm – Granulação até 20 a 40

microns

Tipos de Moinhos

Moagem • Bolas

– Cominuição é feita através de impacto e atrito

– Utilização • Materiais fibrosos,

duros e quebradiços

– Rotação até 10.000 rpm

– Granulação – alta tenuidade

Tipos de Moinhos

Moagem • Coloidal

– Cominuição é feita através de impacto e atrito

– Utilização • Somente Moagem úmida • Suspensões e Emulsões

– Rotação • 3.000 a 20.000 rpm

– Granulação Até 3 microns

Tipos de Moinhos

Moagem • Energia Fluida ou

Micromizador – Cominuição é feita

através do atrito entre as partículas

– Utilização • Pós farmacêuticos

– Granulação • 1 a 20 microns • Exige moagem prévia de 20

a 100 mesh

Tipos de Moinhos

Moagem • Almofariz

– Cominuição é feita através da pressão e fricção

– Utilização • Materiais

– Duros e quebradiços

– Granulometria • 200 mesh

Tipos de Moinhos

Moagem • Especificação do produto

– tamanho, distribuição do tamanho das partículas, forma, conteúdo de umidade, propriedades físico e químico dos materiais)

• Capacidade do moinho e requisito da produção • Versatilidade de funcionamento

– moagem umidade e seca, mudança rápida da velocidade e da rede, condições de segurança

• Controle de poeira – perda de fármacos caros, problemas de saúde para os

operadores, contaminação do ambiente – Facilidade de limpeza e esterilização – Equipamentos auxiliares

– arrefecimento, coletor de poeira – Funcionamento em lote ou contínuo – Fatores econômicos

– custo, consumo de energia, espaço ocupado

Seleção do Moinho

 Atmosfera especial  Controle de temperatura  Tratamento prévio  Tratamento posterior  Processo duplo  Moagem a úmido e a seco

Moagem Técnicas de Moagem

Determinação do Tamanho das Partículas de um sólido

Propriedades dos sólidos divididos

• Importância na tecnologia Farmacêutica – velocidade das reações químicas e interações Físicas

• Interface, superfície de contato, porosidade, adsorção – Operações unitárias

• Mistura de pós, secagem, compressão – Fluidez – Dependente do tamanho e forma

• Comprimidos, Cápsulas – Biodisponibilidade

• Velocidade de dissolução – Performance das formas farmacêuticas

• Suspensões, injeções, semi-solidos

Propriedades Importantes dos Pós

Propriedades dos sólidos divididos

• Propriedades fundamentais – Composição química – Forma da partícula – Tamanho – Distribuição de tamanho – Textura superficial – Superfície especifica

Propriedades dos sólidos divididos

• Propriedades derivadas – Porosidade – Densidade aparente – Fluidez – Compressibilidade – Propriedade adesiva

Forma

Tamanho da Partícula

• Qual o Diâmetro da Partícula ?

Qual o Diâmetro da Partícula ?

• Diâmetro de Martin – Média dos diâmetros medidos com uma série

de linhas paralelas • Diâmetro de Feret

– Média das maiores Dimensões em uma dada direção

• Diâmetro Esférico Equivalente – Diâmetro de uma esfera com a mesma

superfície ou volume da partícula

Qual o Diâmetro da Partícula ?

Qual o Diâmetro da Partícula ?

Diâmetro Esférico Equivalente Equivalent Spherical Diameter (ESD)

da – Diâmetro da Área Projetada (Projected area diameter – Diâmetro da esfera com a mesma área projetada que a partícula

dv – Diâmetro Volumétrico (Volume diameter) – Diâmetro da esfera com o mesmo volume que a partícula

• ds – Diâmetro Superficial (Surface diameter) – Diâmetro da esfera com a mesma área superficial que a partícula

• dSt – Diâmetro de Stokes (Stokes diameter) – Diâmetro de uma esfera com a mesma velocidade de sedimentação

que a partícula

• dp ou dA – Diâmetro de Tamis (Sieve Diameter) – Tamanho equivalente da menor abertura através da qual a partícula

passa.

Exemplo de Calculo de ESD’s • Volume

V = 1x2x3 = 6 µm • Superfície

S= 2(2x3)+2(2x1)+2(3x1) = 22 µm • Área Projetada

A = 2x3 = 6 µm

• Diâmetro Volumétrico Vesf = d3/6  6= dv3/6  dv = 2,25 µm

• Diâmetro Superficial Sesf = d2  22= ds2  ds = 2,65 µm

• Diâmetro da área projetada Aesf = d2/4  6= da2/4  da = 2,76 µm

• Diâmetro de Tamis dp= 2,0 µm

Fatores de forma • constante de proporcionalidade que

relaciona a área superficial ou o volume de uma partícula, ou de uma amostra de partículas , a uma dimensão linear medida de modo padronizado (ex: diâmetro de Feret, diâmetro de Martin)

• Fator de Forma de Área (A):

• Fator de Forma de Volume (V):

2dψΑ Α

3 VdV 

Fatores de forma

  3 2

vssv .     3

2 vssv .

 

  3 2

vssv .  

Fator de forma Geral Esfera

Superfície (Área)

Volume

K

Volume - Superficie

2A d S



3V d V

  

6 23

4 3

3

V  

d

d

  2 2

A d d

V

A A/V 

  6 6

A/V  

  3 2

vssv .   84,4sv 

Fatores de forma Valores teóricos de K

Forma Fator K Esfera (1:1:1) 6,00

Elipsóide (1:2:4) 7,57 Cilindro (1:1:1) 6,86 Cilindro (1:1:2) 7,21 Cubo (1:1:1) 7,44

Floco (1:10:10 24,00

Razão de aspecto Partícula Razão de aspecto (ra)* Exemplo

Isométrica 1 Esfera

Anisométrica >1 Fibras, whiskers, plaquetas

dimensão)(menor d dimensão)(maior d

a

o a r

Determinação do Diâmetro (d=ESD)

• Diâmetro Médio (dmed) – Média Aritmética

• É a soma de todos os diâmetro dividido pelo números de partículas contadas

1 1 2 2 3 3 1

1 2 3 ...

1

...

n

i i i

med n

i i

d n n d n d n dd

n n n n

 

    

 • dmed – Diâmetro Aritmético • n – numero de partícula pertencente a um determinado grupo de diâmetro • d – diâmetro da partícula medido

Determinação do Diâmetro (d=ESD)

• Diâmetro Geométrico (dgeo) – Média geométrica

• É a enésima raiz do produto dos diâmetro de n partículas medidas

1 2 3. . ....ngeo nd d d d d

• dgeo – Diametro Geométrico • n – numero de partícula pertencente a um determinado grupo de diâmetro • d – diâmetro da partícula medido

• Forma Logarítmica

1

1

log log

n

i i i

geo n

i i

n d d

n

 

Determinação do Diâmetro (d=ESD)

• Diâmetro Volumétrico Médio (dv,dnv,dvmd) – É o diâmetro de um esfera que tem o mesmo volume da partícula – Diâmetro Médio de Sauter – É a média aritmética da distribuição numérica de volume – Está relacionado exclusivamente com o número de partícula especifica

3

1 3

1

n

i i i

v n

i i

n d d

n

 

3

3 1

1

i

n

v i i

v v n

i i

n d VolumeV d

n Particulas n

   

 1 3

3

1

1

n

i i i

v n

i i

n d d

n

          

 OU

Determinação do Diâmetro (d=ESD)

• Número de partículas especifica (Np, Nw) – É o número de partículas presentes em uma determinada

quantidade de pó (geralmente em gramas). – É extremamente importante quando trabalhamos com princípios

ativos com alta potência (baixa dosagem)

3

1 p

v v

n d

  

3

16 1

v

p

d g partícula n

  

3

6

6

p

v

n d

  

Esfera

Geral

Determinação do Diâmetro (d=ESD)

• Diametro Volume-superfíce médio (dvs) – É o diâmetro de uma esfera que tem superfície e volume que a

partícula. – É a relação entre o diâmetro volumétrico e o diâmetro superficial – Esta relacionado com a Superfície específica

6 vs

vs

d d

 3

1

2

1

n

i i i

vs n

i i i

n d d

n d

 

Esfera

Geralvs

vs

Kd d

 

s

v

K  

Determinação do Diâmetro (d=ESD)

• Diâmetro Peso médio (dp, dw ) – É o diâmetro de uma esfera que tem o mesmo peso

que a partícula.

4

1

3

1

n

i i i

p n

i i i

n d d

n d

 

Determinação do Diâmetro (d=ESD)

• Diâmetro superfície média (ds) – Diâmetro da esfera com a mesma área superficial que

a partícula

2

1

1

n

i i i

s n

i i i

n d d

n d

 

Determinação do Diâmetro (d=ESD) • Diâmetro Stokes (d St, d Stokes, dw )

– É o diâmetro de uma esfera que tem a mesma densidade e velocidade de sedimentação em um determinado liquido que a partícula

– Também chamado de diâmetro real

1 218

p l St

hd g t

        

18 p l

St hd

g t

     

  – Viscosidade do líquido  p – Densidade da partícula  l – Densidade do líquido • h – Altura de queda • t – Tempo • h/t – Velocidade de sedimentação

2

18 p l

St d gv    

Análise Estatística para determinação do Tamanho da Partícula

Intervalo (µm)

Média do tamanho do grupo

(d) (µm)

Número de partícula em cada

grupo

(n)

nd nd2 nd3 nd4 log d nlogd

4 a 7,9 5

8 a 11,9 15

12 a 15,9 46

16 a 19,9 68

20 a 23,9 58

24 a 27,9 32

28 a 31,9 22

32 a 35,9 10

36 a 39,9 2

40 a 43,9 2

44 a 47,9 0

48 a 51,9 1

Análise Estatística para determinação do Tamanho da Partícula

Intervalo (µm)

Média do

tamanh o

do grupo

(d) (µm)

Número de partícula em cada

grupo

(n)

Número inferior ao máximo do grupo

de tamanho

Percentagem de partículas em cada grupo de tamanho

Percentagem de partículas

inferiores a do tamanho

máximo do grupo

4 a 7,9 5

8 a 11,9 15

12 a 15,9 46

16 a 19,9 68

20 a 23,9 58

24 a 27,9 32

28 a 31,9 22

32 a 35,9 10

36 a 39,9 2

40 a 43,9 2

44 a 47,9 0

48 a 51,9 1

Análise Estatística para determinação do Tamanho da Partícula

Numero do Tamis (Abertura em

microns)

Abertura (m)

Peso Retido (g)

Porcentagem retida

Tamanho x % de peso retido

30/40 (500/355) 67,3

44/60 (355/250) 85,0

60/85 (250/180) 110,0

85/100 (180/150) 181,0

100/150 (150/106) 49,7

150/200 (106/75) 20,0

Representação Gráfica Distribuição de Freqüência

0

10

20

30

40

50

60

70

80

6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 Diâmetro (Microns)

Gráfico da distribuição da frequência dos tamanhos das partículas

Representação Gráfica Distribuição de Freqüência

Representação Gráfica Distribuição Acumulada

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

110,0%

6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 Diâmetro (Microns)

% A

cu m

ul ad

a (N

um ér

ic a)

Usado para determinar a mediana dos diâmetros

Gráfico de distribuição acumulada dos tamanhos das partículas

Representação Gráfica Diâmetro x % acumulada

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

100,00%

110,00%

6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 Diâmetro (Microns)

Peso Numérica

Representação Gráfica

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 2

5

10

20 30 40 50 60 70 80

90

95

98 99

99,5

99,9

% a

cu m

ul ad

a - n

um ér

ic a

Diâmetro (Microns)

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

10 20 30 40 50 1 2

5

10

20 30 40 50 60 70 80

90

95

98 99

99,5

99,9

% a

cu m

ul ad

a - n

um ér

ic a

Diâmetro (Microns)

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

84 50

50 16

d d d d

     

Probabilidade Aritmética Probabilidade Logarítmica

84 50

50 16

g g d d d d

   

  – Desvio Padrão  g – Desvio Padrão Geométrico

Determinação do Diâmetro (d=ESD)

Diâmetro Distribuição por Número (equação de Hatch-Choate)

Distribuição por Massa (equação de Hatch-Choate)

Média Geométrica (dgeo)

Média aritmética (dmed)

Superfície média (ds)

Volume médio (dv)

Volume-Superfície média (dvs) 3

1

2

1

n

i i i

vs n

i i i

n d d

n d

 

3

1 3

1

n

i i i

v n

i i

n d d

n

 

•Diâmetros calculados pela Distribuição de Tamanho por Número e por Massa

1

1

n

i i i

med n

i i

d n d

n

 

2

1

1

n

i i i

s n

i i i

n d d

n d

 

1

1

log log

n

i i i

geo n

i i

n d d

n

 

2log log ' 6,9078log 'geo geo geod d  

2log log ' 5,756log 'geo geomedd d  

2log log ' 4,6052log 'geo geosd d  

2log log ' 3,4539log 'geo geovd d  

2log log ' 1,1513log 'geo geovsd d  

2log log 1,151logmed geo geod d  

2log log 2,3026logs geo geod d  

2log log 3,4539logv geo geod d  

2log log 5,7565logvs geo geod d  

Métodos de Análise Método Faixa de Aplicação

(Microns) Avaliação

Microscopia 0,2 a 100 0,001 a 0,2

Numérico

Eletrozona (Coulter Counter)

0,6 a 400 Numérico

Tamisação 43 - acima Peso

Sedimentação 1 a 250 0,01 a 1 (Centrifugação)

Peso

Fotozona 2 a 600 Numérico

Espalhamento de Luz 2 a 300 Numérico

Raio X 0,05 a 1 Numérico

Adsorção Gasosa Calculado pela superfície específica

Permeabilidade Calculado pela superfície específica

Métodos de Análise • Microscopia

– Vantagens • Método direto para determinação das partículas

– 0,4 – 150 µm (luz branca – Normal) – 0,1 – 150 µm (lentes especiais – luz U.V.) – 0,01 – 0,2 µm ( resolução – luz de contraste de fases)

• Fotomicrografia

– Desvantagens • Lento e tedioso

– Lâminas (625 partículas) Britânica – Uso de operadores ( desvio,  fadiga)

• O diâmetro é obtido apenas por duas dimensões

Métodos de Análise • Microscopia

– Vantagens • Método direto para determinação das partículas

– 0,4 – 150 µm (luz branca – Normal) – 0,1 – 150 µm (lentes especiais – luz U.V.) – 0,01 – 0,2 µm ( resolução – luz de contraste de fases)

• Fotomicrografia

– Desvantagens • Lento e tedioso

– Lâminas (625 partículas) Britânica – Uso de operadores ( desvio,  fadiga)

• O diâmetro é obtido apenas por duas dimensões

Métodos de Análise • Tamisação

– Vantagens • Relativamente Simples • Baixo Custo • Relativamente Rápido

– Desvantagens – Limite de determinação

– 200 Mesh (75 m) – Não é definido o ponto final – Distorções da malha do tamis

– Calibração – Diâmetro da partícula é menor que a do tamis

Métodos de Análise • Sedimentação

– Vantagens • Relativamente Simples • Baixo Custo • Relativamente Rápido

– Desvantagens – Partículas devem ser insolúveis – A Velocidade de Sedimentação é influenciada pela forma e

rugosidade da superfície – Interação partícula-partícula (concentração máxima 1%) – Requer longos períodos

Distribuição do Tamanho por peso determinada com a pipeta de andreasen

Tempo (s) Altura (cm) (h)

Peso do resíduo

(g)

Porcentagem da suspensão inicial

Diâmetro das das partículas

(m)

120 20,0 0,0912 92,4 44,5

240 19,6 0,0591 59,9 30,5

360 19,2 0,0321 32,5 25,1

420 18,8 0,0134 13,9 22,9

480 18,4 0,0107 10,9 20,7

600 18,0 0,0089 9,0 18,5

720 17,2 0,0069 7,0 16,8

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