Peptídeos Intestinais Regulatórios, Notas de estudo de Medicina
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Peptídeos Intestinais Regulatórios, Notas de estudo de Medicina

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Peptídeos Fisiologia Clínica 2/2010 - 3º período Curso de Medicina Prof. Neusa Lopes Araujo Faria (Dra. em endocrinologia)
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Microsoft Word - 09_ Gastrointestinal - Peptídeos.doc

Trato Gastrointestinal Peptídeos Intestinais Regulatórios

Em 1902 os fisiologistas Wiliam Bayliss e Ernest Starling, em Londres, demonstraram que a acidificação do duodeno de cães desnervados estimulava a secreção exócrina do pâncreas. Posteriormente observaram que a injeção de extratos da mucosa do jejuno (mas não do íleo), similarmente estimulava a secreção exócrina do pâncreas.

Eles postularam a presença de um mensageiro químico o qual eles chamaram de secretina (mucosa duodenal e jejunal). Posteriormente Starling definiu estas substâncias como “substâncias que eram carreadas (pela corrente sanguínea) de um órgão para outro, onde exerciam sua ação”. Ele chamou estas substâncias de HORMÔNIOS (sugestão de William Hardy).

Assim começou a era da fisiologia endócrina gastrintestinal, na qual hormônios como a gastrina, secretina e a colecistocinina foram descobertos através de suas ações fisiológicas. Apenas posteriormente estes hormônios foram isolados e caracterizados.

Desde o início dos anos 70 (era bioquímica da endocrinologia gastrintestinal), cerca de 30 peptídeos já foram identificados através da purificação de extratos da mucosa gastrintestinal. A descoberta de que muitos destes peptídeos estão localizados no SNC e nos neurônios entéricos, além de serem encontrados em células endócrinas intestinais, gerou o conceito de eixo cérebro-intestino. A importância fisiológica de vários destes peptídeos ainda é obscura. Diferente de outros componentes hormonais de outros sistemas, nos quais células endócrinas específicas estão localizadas em órgãos distintos, no intestino elas estão amplamente dispersas. Além do mais as desordens do intestino relacionadas às células endócrinas são raras e não existem estados de deficiência conhecidos. Em glândulas endócrinas como a tireóide e as adrenais, desordens de seu funcionamento têm fornecido modelos para estudos de sua fisiologia, sendo isto incomum no trato gastrintestinal. Modelos de Liberação dos Peptídeos Intestinais

Alguns peptídeos têm mais de uma forma de liberação. Ex Somatostatina (tem função endócrina, está presente em neurônios e atua com função parácrina na mucosa gástrica do corpo e antro). Por isto muitas vezes se prefere o termo peptídeo regulatório a hormônios.Para que se reconheça a função endócrina destes peptídeos no trato gastrintestinal é necessário:

1. Elevação dos níveis sanguíneos dos mesmos após as refeições 2. Se evidencie respostas fisiológicas após infusão dos mesmos em doses

fisiológicas (pós-prandiais). Apenas poucos peptídeos preenchem estes critérios:

• Gastrina: estimulação ácida gástrica e de Pepsina • Secretina: estimulação da secreção de bicarbonato pelo pâncreas • Colecistocinina: estimulação da contração da vesícula biliar e

secreção enzimática pancreática • Somatostatina: inibição da secreção ácida do estômago, do GIP

(peptídeo inibitório gástrico) e da secreção de insulina

A maior parte dos peptídeos intestinais atua como substancias neurócrinas e parácrinas.Tem sido difícil avaliar o papel regulatório dos mesmos no processo digestivo, devido à dificuldade de medida de suas concentrações localmente e a reprodução destes níveis a nível experimental. Mecanismo Celular de Ação

• Mediados por receptores de membrana (Gastrina, CCK, Somatostatina – down- regulation; síntese, função, internalização e degradação do receptor)

• Mecanismos intracelulares Estrutura dos Peptídeos Gastrointestinais

• Polipeptídios (exceção histamina, acetilcolina, óxido nítrico e serotonina). • Possuem homologia estrutural (são agrupados em famílias) • São sintetizados como moléculas precursoras com processamento pós-prandial

das formas ativas. Distribuição dos Peptídeos Gastrointestinais

• Células endócrinas especializadas • Neurônios do trato gastrintestinal (cerca de 80 a 100 milhões de neurônios)

Eixo Cérebro-Intestino

Muitos dos peptídeos isolados originalmente no intestino também foram encontrados no cérebro e vice-versa.

As funções destes peptídeos no cérebro estão relacionadas à regulação corpórea como a saciedade (CCK e NPY), termorregulação (Bombesina). Os neurônios do SNC interagem com os neurônios intestinais (sistema nervoso entérico) para influenciar o processo digestivo.

Muitos desses neurônios são peptidérgicos e as interações ocorrem pelas vias aferentes e eferentes que envolvem os nervos vagos e neurônios espinhais.

Os neurônios do sistema nervoso entérico exercem controle local dos processos digestivos: absorção, secreção, motilidade, função imune e fluxo sanguíneo. GASTRINA

Foi descoberta por Edkins em 1905 (secretagogo potente da secreção ácida gástrica – extratos da mucosa antral gástrica - gastrina).

Cerca de 90% da Gastrina é encontrada nas células G (antro gástrico), restante duodenal. Foi identificado gastrina no SNC.

Estímulos para sua secreção: estímulo vagal, proteínas, peptídeos, aminoácidos, sendo os carboidratos menos efetivos. Estímulos menores: cálcio, cerveja, vinho e café.

Inibição da secreção: somatostatina células D do antro (acidificação antral). Inibição substancial ocorre com pH 2,5 e abolição em pH 1,0.

Ações: estimulação da secreção ácida gástrica e crescimento das células parietais. Induz a liberação de Histamina pelas células enterocromafins e tem ação direta nas células parietais.

COLECISTOCININA Em 1928 Oldberg observou que a instilação de gordura no intestino delgado

causava a contração da vesícula biliar, e postulou um mecanismo hormonal , sendo o mediador chamado de colecistocinina (CCK). Em 1940 Harper e Raper evidenciaram que extratos de mucosa duodenal estimulavam a secreção do suco pancreático rico em enzimas digestivas – pancreozimina.Em 1964 Jorpes e colaboradores evidenciaram as duas ações referidas em extratos de mucosa intestinal de porcos, sendo as duas ações propriedade de um único hormônio. Em 1968 Mutt e Jorbes relataram a seqüência de aminoácidos (codificada), chamada de colecistocinina.

Produzida pelas células do duodeno e jejuno proximal. Encontrada também no SNC e em neurônios do plexo mioentérico, além de nervos que inervam o pâncreas, bexiga e útero.

Estímulos para sua secreção: proteínas e gorduras. AA como fenilalanina e triptofano.

Inibição da secreção: somatostatina. Ações: estimulação da contração da vesícula biliar e secreção enzimática

pancreática. Trofismo acinar, relaxamento do esfíncter de Oddi (mecanismo neural indireto VIP e NO). Diminui o esvaziamento gástrico, induz a saciedade em várias espécies, inclusive os humanos (neurônios aferentes vagais). SECRETINA

Protótipo do peptídeo gastrintestinal. Estimula a secreção de bicarbonato pelo pâncreas. Encontrada nas células S no duodeno e jejuno proximal e no SNC. Estímulos para sua secreção: acidificação do duodeno (limiar de liberação pH <

4,5). Inibição da secreção: somatostatina.

SOMATOSTATINA

Foi inicialmente isolada no hipotálamo onde é liberada para inibir a liberação do GH. Subseqüentemente foi encontrada em grandes quantidades no cérebro e intestino. É um peptídeo inibitório que se sobressai no intestino. Peptídeo ocorre na forma de 14 e 28 aminoácidos. (No trato gastrointestinal a somatostatina é mais proeminente nas células endócrinas da mucosa gástrica do antro - células D), nas células pancreáticas e nos neurônios do plexo mioentérico.

Estímulos para sua secreção: acidificação antral inibe a liberação de gastrina e estimula a liberação de somatostatina.

Inibição da sua secreção: estímulo colinérgico aumenta a secreção de gastrina e inibe a liberação de somatostatina. Inibe a própria liberação (regulação autócrina).

Ações: Ação inibitória no TGI. Inibe a liberação de vários peptídeos (CCK, VIP, secretina, gastrina, motilina, Insulina e Glucagon). Inibe a secreção intestinal (ácida gástrica, enzimas pancreáticas e bicarbonato, secreção intestinal; altas concentrações inibem a contração da vesícula biliar e a motilidade intestinal). BOMBESINA E GRP

Bombesina: Peptídeo encontrado na pele, cérebro e intestino de sapos têm semelhança com o GRP (peptídeo liberador de gastrina).

GRP: encontrado no intestino e neurônios no cérebro, seus receptores foram encontrados nas células G, células musculares intestinais e ácinos pancreáticos.

Ação: liberação de Gastrina pelas células G. No cérebro pode ter papel na termorregulação e percepção de dor, induz em animais e humanos a saciedade. GIP

Estrutura similar a secretina, glucagon e VIP. Encontrado nas células mucosas K no duodeno, jejuno e íleo. Estímulo:Glicose no lúmen intestinal, triglicérides e AA. Modulação de sua

liberação ocorre por estimulação adrenérgica, Cálcio e Glucagon. Ações: aumenta a resposta da insulina à glicose, inibe a liberação de gastrina,

estimula a secreção de cortisol, inibe a absorção de fluídos e eletrólitos pela mucosa ileal. VIP

Peptídeo intestinal vasoativo Isolado 1970, tem homologia com o GIP, GHRH, glucagon. Distribuído pelos neurônios do sistema nervoso entérico, SNC e trato urogenital.

Provável função: agente neurócrino, afeta a secreção local, motilidade (relaxamento do esfíncter esofágico inferior, relaxamento receptivo do estômago e do canal anal) e aumento do fluxo sanguíneo (um dos fatores responsáveis pela ereção peniana - EV).

Estimula a lipólise, glicogenólise e secreção intestinal e pancreática. Inibe o estímulo da histamina sobre a secreção ácida.

Estímulo: estimulação elétrica, distensão esofagiana e estimulo mecânico da mucosa. GALANINA

Encontrada no SNC e TGI. Ação ainda não determinada, relatos de inibição da liberação pós-prandial de

insulina, neurotensina, somatostatina e polipeptídio pancreático, inibe a motilidade intestinal. SUBSTÂNCIA P

Produzida nos neurônios do SNC e sistema nervoso entérico em resposta a CCK, serotonina e estímulo elétrico.

Ações: estímulo à secreção e à contração muscular lisa, vasodilatação, têm papel de modulador no sistema imune. ENCEFALINAS

Relacionados aos opióides do SNC (endorfinas). Existem 2 encefalinas (leu-encefalina e met-encefalina). Estímulo para sua produção é ainda incerto, provável ação parácrina e neurócrina

(rapidamente metabolizadas no sangue). Ações: inibição da motilidade, estímulo ao tônus dos esfíncteres e inibição da

secreção da mucosa.

NEUROTENSINA Descoberta acidentalmente durante o isolamento da substância P, recebeu este nome

devido sua origem neurológica e ações hipotensivas. Produzida no íleo, nas células N, está quase ausente nos nervos. Ações: desconhecidas (farmacológicas – inibição da secreção gástrica, estímulo da

secreção pancreática, estímulo a motilidade colônica e inibição da motilidade intestinal e gástrica). Ações tróficas na mucosa intestinal, parece ter ação citoprotetora (ação central). Liga-se ao mastócitos, efeitos semelhantes ao da histamina – hipotensão, hipoglicemia, aumento da permeabilidade vascular e contração muscular lisa. MOTILINA

Encontrada nas células da mucosa do duodeno e jejuno proximal. Glândula pineal e hipófise.

Liberada em uma das fases do complexo migratório sendo a causa da sua liberação desconhecida, é inibida pela somatostatina.

Ações: Motilidade gástrica. POLIPTÍDEO PANCREÁTICO

A família do polipeptídio pancreático consiste de 3 peptídeos: polipeptídio pancreático (PP), peptídeo YY (PYY) e o neuropeptideo Y (NPY).

Localizados nas células intestinais, pâncreas e cólon (PP e PYY), e o NPY cérebro e neurônios entéricos.

PP (estímulo à liberação pelas proteínas) e PYY (estímulo à liberação pelas gorduras) parecem ter funções endócrinas e são liberados no período pós-prandial. NPY tem função de neuropeptideo.

Ações: PP: inibição da secreção pancreática, relaxamento da vesícula biliar PYY: inibe a motilidade gástrica e secreção gástrica NPY: potente vasoconstritor e inibe a liberação de Ach; estimula no SNC a ingesta

alimentar.

ENTEROGLUCAGON Glucagon: 29 aminoácidos (produção pancreática; outros enteroglucagons existem

no intestino: glicentina, GLP-1 e a oxintomodulina). Estímulo: carboidratos e gorduras intestinais. Encontrado nas células L intestinais. Ações: menos potentes que o glucagon pancreático, na produção de glicose

hepática. Aumenta a secreção de insulina, inibe a secreção ácida gástrica, provável função trófica intestinal.

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