Princípios de farmacologia endócrina, Notas de estudo de Farmacologia
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PRINCÍPIOS DE FARMACOLOGIA ENDÓCRINA
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440 | Capítulo Vinte e Cinco da somatostatina, agonistas da dopamina e antagonistas dos receptores de GH. A somatostatina inibe fisiologicamente a secreção de hor- mônio do crescimento, razão pela qual constitui um tratamento lógico para os adenomas de somatótrofos. Entretanto, a soma- tostatina em si é raramente utilizada em clínica, visto que possui uma meia-vida de apenas alguns minutos. A octreotida é um análogo peptídico sintético da somatostatina de ação longa, que demonstrou diminuir o crescimento de adenomas hipofisários em pacientes acromegálicos. Na Europa, dispõe-se de um aná- logo sintético semelhante da somatostatina, a lanreotida. Como a somatostatina e seus análogos afetam numerosos processos secretores, a octreotida pode ser utilizada para diversas indica- ções, incluindo tratamento de varizes esofágicas e certos tumores secretores de hormônios. O mecanismo pelo qual a octreotida melhora as varizes esofágicas não é conhecido, porém acredi- ta-se que envolva uma vasoconstrição seletiva dos esfíncteres arteriolares na circulação esplâncnica. A administração sistêmica de octreotida pode resultar em efeitos adversos, incluindo náusea e diminuição da motilidade gastrintestinal Uma fórmula de libe- ração prolongada da octreotida, como aquela utilizada no caso descrito na introdução, permite o uso de doses menos fregiientes, porém não parece alterar o perfil de efeitos adversos. Apesar de a dopamina estimular a liberação de GH em con- dições fisiológicas, os pacientes com acromegalia apresentam uma diminuição paradoxal da secreção do hormônio de cres- cimento em resposta à dopamina. Com base nessa observação, os análogos da dopamina, a bromocriptina e a cabergolina, são algumas vezes utilizados como agentes adjuvantes no tra- tamento da acromegalia. Esses agentes são discutidos adiante, na seção sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário-prolactina. O pegvisomanto é um análogo do GH que foi modificado para ligar-se ao receptor de GH transmembrana sem ativar a sinalização intracelular subsegiiente; por conseguinte, trata-se de um antagonista competitivo da atividade do GH. O pegviso- manto também contém múltiplos resíduos de polietileno glicol (PEG); essa modificação química prolonga a sua meia-vida e, por conseguinte, permite a sua administração uma vez ao . Nos estudos clínicos conduzidos, o pegvisomanto dimi- nuiu siguificativamente os níveis séricos de IGF-1. Os níveis de GH aumentam uma a duas vezes durante o tratamento com pegvisomanto, devido à inibição diminuída da secreção de GH mediada pelo IGF. Em uma pequena porcentagem de pacientes, o adenoma hipofisário subjacente pode aumentar de tamanho durante a terapia com pegvisomanto, exigindo uma monitori- zação anual por IRM. As provas de função hepática também devem ser efetuadas periodicamente, visto que alguns pacientes podem apresentar elevações nos níveis séricos de aminotrans- ferase. Na atualidade, estão sendo pesquisadas aplicações mais disseminadas do pegvisomanto, incluindo o seu possível uso na prevenção das complicações tardias do diabetes melito, algu- mas das quais podem ser mediadas pelo GH. Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Prolactina Os lactótrofos da adeno hipófise produzem e secretam prolac- tina. Sua atividade diminui em resposta à secreção hipotalâmica de dopamina. O TRH pode aumentar liberação de prolactina. Ao contrário de outras células da adeno-hipófise, os lactótrofos sofrem inibição tônica pelo hipotálamo, que é presumivelmente mediada pela liberação hipotalâmica de dopamina. Por con- seguinte, uma doença capaz de interromper o sistema porta hipotalâmico-hipofisário resulta em diminuição da secreção da maioria dos hormônios da adeno-hipófise, porém causa aumento da liberação de prolactina. Nos pacientes em uso de antipsicóticos fenotiazínicos (ver Cap. 12), são freqiientemente observadas elevações da prolactina, visto que esses agentes atuam como antagonistas dos receptores de dopamina. Como a prolactina não estimula a secreção de hormônios no sen alvo, a glândula mamária, a secreção de prolactina não é regulada por um sistema de retroalimentação negativa. As ações fisiológicas da prolactina envolvem a regulação do desenvolvimento da glândula mamária e a biossíntese e secreção das proteínas do leite. Os níveis de prolactina estão normalmente baixos nos homens e nas mulheres não-grávidas. O aumento dos níveis de estro gênio durante a gravidez estimula os lactótrofos da adeno-hipófise a secretar quantidades cres- centes de prolactina. Todavia, durante a gravidez, o estrogênio antagoniza a ação da prolactina na mama, impedindo a lacta- ção até depois do parto. A sucção proporciona um poderoso estímulo neural para a liberação de prolactina, e os níveis de prolactina aumentam até 100 vezes dentro de 30 minutos após o início da amamentação. Se uma mãe não amamentar, os níveis de prolactina irão diminuir no decorrer de várias semanas. É interessante assinalar que os níveis aumentados de pro- lactina suprimem a síntese de estrogênio, visto que antagoni- zam a liberação hipotalâmica de GnRH e também diminuem a sensibilidade dos gonadótrofos ao GuRH. Isso resulta em liberação diminuída de LH e de FSH e, portanto, em diminuição da estimulação do órgão-alvo do eixo hipotalâmico-hipofisá- rio-sistema reprodutor. Isso parece constituir um mecanismo fisiológico para suprimir a ovulação enquanto uma mulher estiver amamentando. A secreção cronicamente elevada de prolactina por um prolactinoma também suprime o eixo hipo- talâmico-hipofisário-sistema reprodutor. Por esse motivo, os prolactinomas constituem uma causa comum de infertilidade, particularmente em mulheres. A bromocriptina é um agonista sintético dos receptores de dopamina que inibe o crescimento das células lactotróficas, constituindo uma terapia clínica estabelecida para pequenos prolactinomas (microadenomas). A bromocriptina é biodispo- nível por via oral. A exemplo da octreotida, muitos dos efeitos adversos da terapia com bromocriptina resultam de ações sis- têmicas do fármaco. Os efeitos adversos consistem em náusea e vômitos, presumivelmente pelo fato de que a área postrema na medula, que estimula a náusea, possui receptores de dopa- mina. Outros membros da classe dos agonistas dos receptores de dopamina incluem a pergolida e a cabergolina. À qui- noglida é um agente estruturalmente semelhante, disponível na Europa. A cabergolina, pelo fato de diferir estruturalmente dos outros agonistas dos receptores de dopamina, pode causar menos náusea e vômitos do que os outros agentes. Os estudos clínicos iniciais também sugerem que a cabergolina pode ser mais efetiva do que a bromocriptina na redução dos níveis de prolactina, podendo induzir também uma remissão a longo pra- zo dos adenomas de lactótrofos. Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Tireóide O hipotálamo secreta TRH, que estimula a produção e a secreção de TSH pelos tireótrofos. Por sua vez, o TSH pro- move a biossíntese e a secreção de hormônio tireoidiano pela glândula tireóide. O hormônio tireoidiano regula a homeostasia global da energia corporal. O hormônio tircoidiano controla negativamente a liberação hipotalâmica e hipofisária de TRH e de TSH, respectivamente. Como a reposição de hormônio tireoidiano constitui uma terapia efetiva para o hipotireoidismo, tanto o TRH quanto o TSH são utilizados principalmente para o diagnóstico da etiolo- gia da doença. Seo hipotireoidismo for causado por uma ausên- cia de resposta da glândula tireóide, os níveis de TSH estarão elevados, devido à diminuição da retroalimentação negativa do hormônio tireoidiano. Se a adeno-hipófise for incapaz de pro- duzir TSH em resposta ao TRH, a administração farmacológica de TSH deve resultar na produção e liberação de hormônio tireoidiano. Por fim, se o distúrbio for de origem hipotalâmica (distúrbio endócrino terciário), a adição de TRH exógeno ou de TSH exógeno itá estimular o aumento dos níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano. Outros aspectos da farmacologia da glândula tireóide são discutidos no Cap. 26. Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Supra-Renal Os neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo sin- tetizam e secretam o hormônio de liberação da corticotropina (CRH). Após ser transportado pelo sistema porta hipotalâmico- hipofisário, o CRH liga-se a receptores de superfície celular localizados nos corticótrofos da adeno-hipófise. A ligação do CRH estimula a síntese e a liberação do hormônio adrenocor- ticotrópico (ACTH) pelos costicótrofos. O ACTH é sintetizado como parte da proopiomelanocortina (POMC), um polipeptí- dio precursor que é clivado em múltiplas moléculas efetoras. Além do ACTH, a clivagem da POMC produz o hormônio melanócito-estimulante (MSH), a lipotropina e a f-endor- fina. O MSH possui efeitos sobre a pigmentação da pele, o comportamento alimentar e o peso corporal. Devido a seme- lhanças estruturais entre o ACTH e o MSH, o ACTH em altas concentrações pode ligar-se aos receptores de MSH e ativá-los. Essa ação toma-se importante no hipoadrenalismo primário, em que a presença de níveis aumentados de ACTH resulta em aumento da pigmentação da pele. Uma vez secretado, o ACTH liga-se a receptores de ACTH localizados sobre células do cór- tex da supra-renal, particularmente na zona fasciculada e zona reticular do córtex. O ACTH estimula a síntese e a secreção de hormônios esteróides adrenocorticais, incluindo glicocor- ticóides, androgênios e mineralocorticóides. O efeito do ACTH sobre a secreção de mineralocorticóides é transitório (algumas vezes denominado fenômeno de “escape do ACTH”), porém o ACTH é necessário para a secreção de glicocorticóides e de androgênios supra-renais. O ACTH também possui um efeito trófico sobre a zona fasciculada e a zona reticular; a secreção excessiva de ACTH provoca hiperplasia supra-renal. O cortisol, o glicocorticóide supra-renal, constitui o principal inibidor de retroalimentação da liberação hipofisária de ACTH. O CRH é utilizado clinicamente para estabelecer se a secre- ção excessiva de cortisol resulta de adenoma hipofisário ou de tumor supra-renal (ectópico ou primário) (Fig. 25.4). Quando o hipercortisolismo deriva de um adenoma hipofisário, a admi- nistração de CRH aumenta habitualmente os níveis sangiiíneos de ACTH e de cortisol. Essa resposta não é observada no caso de um tumor ectópico, que secreta ACTH de modo antôno- mo e numa taxa constante. De forma semelhante, os níveis de ACTH não aumentam após a administração de CRH quando o paciente apresenta um tumor supra-tenal primário, visto que a secreção excessiva de cortisol suprime a resposta hipofisária do ACTH ao CRH. Pode-se utilizar uma forma sintética do ACTH, denomi- nada cosintropina, para estabelecer o diagnóstico de casos suspeitos de insuficiência supra-renal. A administração de cosintropina a um paciente com insuficiência supra-renal não consegue aumentar a concentração plasmática de cortisol. As afecções que necessitam de reposição fisiológica de glico- Farmacologia do Hipotálamo e daHipófise 1 441 O Eixo normal CRH (9 Tumor supra-renal primário Cortisol (9 Adenoma hipofisário (9 Tumor secretor de ACTH ectópico Fig. 25.4 Uso do CRH para estabelecer a causa da secreção excessiva de cortisol. A. No eixo hipotalâmico-hipofisário-supra-renal normal, a secreção hipotalâmica do hormônio de liberação da corticotropina (CRH) estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Por sua vez, o ACTH estimula a síntese e a secreção de cortisol pelo córtex da supra-renal. A seguir, o cortisol inibe a liberação adicional de CRH e de ACTH. B. Um tumor supra-renal primário produz cortisol de modo autônomo (linha espessa), independentemente da regulação pelo ACTH. A administração de CRH não irá aumentar os níveis de ACTH e de cortisol, visto que a produção excessiva de cortisol pelo tumor suprime a responsividade da adeno-hipófise 30 CRH (linha tracejada). €. Um adenoma (tumor) na adeno-hipófise secreta de modo autônomo níveis excessivos de ACTH (linha espessa), que estimulam a glândula supra-renal a produzir níveis aumentados de cortisol (inha espessa). Embora a secreção de ACTH pelo tumor possa não ser sensível à inibição do cortisol por retroalimentação, o adenoma hipofisário pode ser sensível à administração de CRH, Neste caso, a administração de CRH irá estimular uma elevação aguda nos níveis de ACTH e de cortisol. D. Um tumor secretor de ACTH ectópico (como carcinoma de células pequenas do pulmão) também estimula a glândula supra-renal a produzir níveis aumentados de cortisol. Todavia, neste caso, a produção de ACTH pela hipófise é suprimida pelos níveis elevados de cortisol, e a administração de CRH não irá aumentar os níveis de ACTH e de cortisol. corticóides são habitualmente tratadas com análogos sinté- ticos do cortisol, mais do que com ACTH, visto que o uso do hormônio-alvo geralmente permite um controle fisiológico mais preciso. A fisiologia e a farmacologia do cortisol são discutidas no Cap. 27. 442 | Capítulo Vinte e Cinco Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Sistema Reprodutor Entre as células da adeno-hipófise, os gonadótrofos são sin- gulares, uma vez que secretam dois hormônios glicoprotéicos: o LH eo FSH. Esses hormônios, em seu conjunto, são desig- nados como gonadotropinas. Tanto o LH quanto o FSH são heterodímeros compostos de subunidades a e B. O LH e o FSH compartilham a mesma subunidade a, porém possuem diferentes subunidades f. Os gonadótrofos regulam indepen- dentemente a secreção de FSHe de LH. Esse eixo está ilustrado na forma de diagrama na Fig. 25.5. Uma vez secretadas, as gonadotropinas controlam a pro- dução de hormônios pelas gônadas, promovendo a síntese de andro gênios e de estrogênios. A seguir, os gonadótrofos são ini- bidos através de retroalimentação pela testosterona e pelo estro gênio. Os efeitos dos estrogênios sobre a adeno-hipófise são complexos. Dependendo da taxa de alteração e da concentração absoluta de estrogênio, bem como a fase do ciclo menstrual, podem ser produzidos efeitos tanto inibitórios quanto excita- tórios. A inibina e a activina são dois hormônios secretados pelo ovário que parecem ter efeitos de inibição e liberação, GnRH (pulsátil) GnRH (contínuo) Estrogênio ou testosterona Ovários ou testículos , Fig. 25.5 Efeitos do GnRH sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário-sistema reprodutor. O hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) é secretado de modo pulsétil pelo hipotálamo, estimulando a secreção do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH) pelas células gonadotrópicas da adeno-hipófise. O LH e o FSH estimulam os ovários ou os testículos a produzir os hormônios sexuais estrogênio ou testosterona, respectivamente, que inibem a liberação adicional de LH e de FSH, O GnRH pulsátil exógeno é utilizado para induzir a ovulação em mulheres com infertilidade de origem hipotalâmica. Por outro lado, a administração contínua de GnRH suprime a resposta dos gonadótrofos ao GnRH endógeno e, portanto, provoca uma diminuição na produção de hormônios sexuais. Os análogos do GnRH com estabilidade metabólica aumentada e meias-vidas prolongadas tiram proveito desse efeito e são utilizados para suprimir a produção de hormônios sexuais em condições dínicas como a puberdade precoce e o câncer de próstata. respectivamente, sobre a secreção de FSH, mas não de LH. O controle endócrino do processo reprodutivo é disentido de modo mais pormenorizado no Cap. 28. Os análogos peptídicos do GnRH com meias-vidas curtas podem ser administrados de modo pulsátil para estimular a liberação padronizada de gonadotropinas, enquanto os análo- gos com meias-vidas mais longas são utilizados para suprimir a produção de hormônios sexuais através de dessensibilização da hipófise à atividade estimuladora do fator de liberação (Fig. 25.5). À principal diferença farmacológica entre os agonistas atualmente aprovados do GuRH é o método de administração. A leuprolida e a histrelina são injetadas uma vez ao dia; a nafarrelina é administrada na forma de spray nasal; e a goser- relina é uma injeção de depósito administrado uma vez por mês. Dispõe-se também de implantes de bombas osmóticas (ver Cap. 54) que liberam o acetato de leuprolida numa taxa controlada por um período de até 12 meses. Os agonistas de ação prolongada são utilizados terapenticamente para o tratamento de diversas condições dependentes de gonadotropinas, incluindo endome- triose, fibróides uterinos, puberdade precoce e câncer de prós- tata dependente de androgênios. A principal desvantagem é que a supressão dos gonadótrofos não ocorre imediatamente; com efeito, verifica-se um aumento (“exacerbação”) transitório (de vários dias) nos níveis de hormônios sexuais, seguido de supres- são duradoura da síntese e secreção hormonais. O FSH é utilizado clinicamente para estimular a ovulação para fertilização in vitro. Dispõe-se de duas formulações. A urofolitropina é o FSH purificado isolado da urina de mulheres pós-menopánsicas, enquanto a folitropina é uma forma recom- binante de FSH. Ambos os agentes estimulam efetivamente a ovulação, mas podem causar síndrome de hiperestimulação ovariana. É interessante mencionar uma forma rara da síndro- me de hiperestimulação ovariana que ocorre durante a gravidez (síndrome de hiperestimulação ovariana gestacional familiar), causada por uma mutação hereditária no receptor de FSH. Essa mutação faz com que a gonadotropina coriônica huma- na (hCG)—um hormônio presente em altas concentrações nos estágios iniciais da gravidez — possa ativar o receptor de FSH. Acredita-se que a conseqiiente hiperestimulação do receptor de FSH provoca aumento folicular e outras sequelas caracte- rísticas dessa síndrome, Uma área de pesquisa ativa tem por objetivo estabelecer se a ocorrência de mutações semelhantes no receptor de FSH poderia estar associada a casos de síndrome de hiperestimulação ovariana induzida por fármacos. Os antagonistas do GuRH, cetrorrelix e ganirrelix, são algumas vezes utilizados durante a estimulação ovariana con- trolada. A administração desses agentes na fase inicial ou na metade da fase folicular do ciclo menstrual suprime o surto precoce de LH, resultando em melhor taxa de implantação e gravidez (ver Cap. 28). Um terceiro antagonista do GnRH, o abarelix, foi aprovado para paliação do câncer de próstata metastático em pacientes que apresentam metástases extensas ou invasão da medula espinal pelo tumor. Nessa situação, um antagonista direto do GnRH tem a vantagem de evitar o surto inicial da testosterona observado com os agonistas do GuRH. O abarelix tem sido associado a um prolongamento do intervalo QT cardíaco, e deve-se ter cuidado para evitar a sua adminis- tração com outros agentes que predispõem ao prolongamento do intervalo QT (ver Cap. 18). NEURO-HIPÓFISE Em comparação com os numerosos hormônios da adeno-hipó- fise, a neuro-hipófise (lobo posterior da hipófise) secreta apenas dois hormônios: o hormônio antidiurético (ADH) e a ocitocina. O ADH é um importante regulador do volume e da osmolari- dade do plasma, enquanto a ocitocina exerce efeitos fisiológi- cos sobre a contração uterina e a lactação. Hormônio Antidiurético (ADH) O ADH é um hormônio peptídico produzido por células mag- nocelulares do hipotálamo. As células nessa região possuem osmorreceptores que têm a capacidade de perceber mudanças na osmolaridade extracelular. O aumento da osmolaridade estimula a secreção de ADH das terminações nervosas na neuro-hipófise. O ADH liga-se a dois tipos de receptores, V, e V;. Os receptores V.,, que se localizam nas arteríolas sistêmicas, medeiam a vaso- constrição. Essa propriedade deu ao ADH o seu nome alterna- tivo, vasopressina. Os receptores V,, que se localizam no néfron, estimulam a expressão de canais de água na superfície celular para aumentar a reabsorção de água no ducto coletor, conforme discutido no Cap. 20. Essas duas ações do ADH combinam-se para manter o tônus vascular através de: (1) elevação da pressão arterial; e (2) aumento da reabsorção de água. A mptura da homeostasia do ADH resulta em duas situa- ções fisiopatológicas importantes. A secreção excessiva de ADH provoca a síndrome de secreção inapropriada de ADH (SIADH). A secreção deficiente de ADH ou a resposta diminuí- da ao hormônio provoca diabetes insípido. Na SIADH, ocorre secreção de ADH, independentemente do estado do volume plasmático ou da osmolalidade. Uma das causas mais comuns de SIADH consiste na secreção ectópica de ADH por um car- cinoma de pulmão de células pequenas. Isso resulta em estimu- lação persistente dos receptores V, e V,, causando hipertensão e retenção excessiva de líquido. A retenção inapropriada de líquido pode resultar em edema significativo e em baixa con- centração extracelular de sódio. Se não for possível remover a fonte do excesso de ADH, a única terapia efetiva para a SIADH consiste em restrição da ingestão de líquidos ou administração de solução salina hipertônica. Na atualidade, não se dispõe de nenhum agente farmacológico para antagonizar especificamen- tea ação do ADH, e o desenvolvimento de um fármaco desse tipo poderá constituir uma terapia potencialmente valiosa para a SIADH. A demeclociclina (um antibiótico da tetraciclina: ver Cap. 32) e o lítio (que possivelmente atua sobre a aquaporina 2) são os dois tratamentos farmacológicos atualmente utiliza- dos para tratar a SIADH. Entretanto, seus mecanismos de ação não estão bem elucidados, e o uso desses fármacos é limitado pelas suas ações inespecíficas e pelo seu potencial de efeitos adversos. Por exemplo, o lítio apresenta um índice terapêutico estreito e pode cansar lesão renal irreversível (ver Cap. 13). Tanto o diabetes insípido quanto o diabetes melito carac- terizam-se por sintomas de sede, polidipsia e poliúria. Entre- tanto, apesar de suas semelhanças fenotípicas, as etiologias do diabetes melito e do diabetes insípido não estão relacionadas. O diabetes insípido é um distúrbio de secreção de vasopressi- na ou de resposta à vasopressina, enquanto o diabetes melito é causado pela produção deficiente de insulina ou por uma insensibilidade dos tecidos-alvo à insulina (ver Cap. 29). É preciso distinguir entre dois tipos de diabetes insípido. O dia- betes insípido neurogênico resulta de uma incapacidade dos nentônios hipotalâmicos de sintetizar ou secretar ADH (Fig. 25.6). O diabetes insípido nefrogênico resulta de uma inca- pacidade das células do ducto coletor renal de responder ao ADH. O diabetes insípido nefro gênico é habitualmente causa- do por uma mutação no receptor V,, de modo que o ADH é incapaz de ligar-se ao receptor ou de estimular a sinalização do receptor. O diabetes insípido nenrogênico pode ser trata- Farmacologia do Hipotálamo edaHipófise | 443 do com desmopressina, um análogo do ADH que estimula seletivamente os receptores V,. Como o fármaco exibe pouca reatividade cruzada com os receptores V,, ele não aumenta a pressão arterial, como a administração de ADH pode fazê-lo. A dosagem excessiva de desmopressina pode resultar em hipona- tremia, que é causada pela reabsorção excessiva de água pelo néfron. Na atualidade, não se dispõe de nenhum tratamento farmacológico específico para o diabetes insípido nefrogênico; tipicamente, os pacientes são tratados através de restrição do aporte de líquidos ou administração de diuréticos para evitar a diluição excessiva da urina. Uma terapia farmacológica hipo- tética para o diabetes insípido nefrogênico poderia consistir em um composto capaz de estimular diretamente a expressão dos canais de água no ducto coletor renal, transpondo, assim, o receptor V, não-funcional. Como a insuficiência cardíaca está freqiientemente associada a retenção hídrica, o desenvolvimento e o uso de antagonistas da vasopressina como adjuvantes do tratamento com bloqueadores P-adrenérgicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina e antagonistas da aldostero na estão sendo atualmente considera- dos (ver Cap. 24). Recentemente, o antagonista da vasopressina, a conivaptana, foi aprovado para o tratamento da hiponatremia envolêmica, e esse fármaco também está sendo considerado como tratamento para a hiponatremia associada à insuficiência cardíaca. Ocitocina A ocitocina é um hormônio peptídico produzido pelas células paraventriculares do hipotálamo. Muitas das funções fisiológi- cas conhecidas da ocitocina envolvem a contração muscular; dois desses efeitos consistem na liberação de leite durante a lac- tação e nas contrações uterinas. Na resposta de ejeção do leite, os estímulos para o hipotálamo provocam a liberação de oci- tocina das terminações nervosas para o sangue na nenro-hipó- fise. A ocitocina provoca contração das células mioepiteliais que circundam os alvéolos da glândula mamária, constituindo uma importante ação fisiológica durante a amamentação. Além disso, sabe-se há muito tempo que a administração de ocito- cina causa contração uterina. A liberação de ocitocina provavel- mente não é o estímulo fisiológico para o início do trabalho de parto durante a gravidez; entretanto, a ocitocina é utilizada farmacologicamente para indução artificial do parto. EH Conclusão e Perspectivas Futuras Os hormônios do hipotálamo e da hipófise podem ser utiliza- dos como agentes farmacológicos para modificar os respectivos eixos endócrinos de cada hormônio. Os hormônios hipotalâmi- cos podem ser utilizados para determinar as causas da patologia endócrina subjacente (CRH, GHRH, TRH) ou para suprimir um eixo (GuRH, somatostatina). Os hormônios da adeno hipófise podem ser administrados como terapia de reposição nos casos de deficiência (hormônio do crescimento) ou podem ser uti- lizados para fins dia gnósticos (ACTH, TSH). A neuro-hipófise produz dois hormônios, o ADH e a ocitocina, que podem ser utilizados no tratamento do diabetes insípido neuro gênico e na indução do trabalho de parto, respectivamente. As perspec- tivas futuras para a farmacologia do hipotálamo e da hipófise deverão incluir: o planejamento de novos sistemas de liberação de fármacos, como sprays nasais do secreta gogo do hormônio do crescimento; síntese de análogos não-peptídicos dos hor- mônios hipotalâmicos ativos por via oral; o desenvolvimento de antagonistas da grelina; e novas intervenções farmacológicas 444 | Capítulo Vinte e Cinco E qua e Hipófise : o Receptor Va ADH Po Célula do ducto coletor ADH Água —g — o Água —sã Receptor Va hqua sá Célula do ducto coletor N | Hipófise Água — Água sã
Peco a quem tiver o livro de Quimica farmaceutica clinica e basica - Katzung -12 ed, em Portugues
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