Sindromes tóxicas, Notas de estudo de Biologia
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Hematotoxicidade

Nivaldo Francisco da Silvca Filho

nivaldof@gmail.com

Principais Síndromes Tóxicas

Hipóxicas Anticolinérgica Colinérgica Simpaticomimética Extrapiramidal: neurolépticos

(fenotiazinas) Depressora do SNC

Asfixiantes Simples

Substância que ocupa o espaço do OXIGÊNIO na árvore brônquica Gases nobres; CO2; metano, butano,

propano (GLP) Químicos

Impedem a utilização bioquímica do O2 Atuam no transporte de O2 pela Hb

CO e metahemoglobinizantes Impedem o uso tecidual do O2

Cianeto e H2S

MONÓXIDO DE CARBONO LIGADO À HEMOGLOBINA

I I I

Monóxido da carbono causa asfixia química;

É uma das principais causas de morbimortalidade nos EUA;

O monóxido de carbono é um gás incolor, sem odor, não irritante, e letal;

Sua densidade o permite difundir-se homogeneamente em um determinado ambiente;

MONÓXIDO DE CARBONO LIGADO À HEMOGLOBINA

I I I

O monóxido de carbono se liga à Hb (carboxiHb), mioglobina e ao sistema citocromo oxidase, traduzindo-se por uma incapacidade no suprimento de O2 para os tecidos; Tem uma afinidade pela Hb cerca de 200 a 250 vezes maior do que o oxigênio; A curva de dissociação da oxihemoglobina é desviada para a esquerda, refletindo o fato de que a ligação do oxigênio à Hb é mais estável, deprimindo mais o suprimento tecidual; A ligação do CO ao Sistema citocromo oxidase deprime a respiração celular, exacerbando a hipóxia;

MONÓXIDO DE CARBONO LIGADO À HEMOGLOBINA

I I I

Níveis de COHb:

Neonatos: 3-7% Não-fumantes: 1-2% Fumantes: 5-10% Nível de Ação: >10%

Relação entre a concentração de CO na atmosfera, formação de COHb e

efeitos

 

 

Concentração de CO

% COHb Efeitos

0,3-0,7 Valores normais, nenhum efeito aparente

20 2-3 Aumento do fluxo sanguíneo p/ os órgãos vitais buscando compensar a

redução no transporte de O2

50 5-9 Alterações neurológicas, tais como diminuição da percepção visual e

temporal

100 16-20 Alterações cardíacas e funcionais, cefaléia

250-500 20-40 Cefaléia, náuseas, vômitos, diminuição na destreza manual

1000 50-70 Síncope, convulsões, coma e morte

Manejo da Exposição ao Monóxido de Carbono

Administrar O2 a 100% por máscara ou TOT Dosar nível de COHb

Considerar: acesso venoso, monitor cardíaco, ECG, eletrólitos, RX tórax

Na presença de um dos sintomas: (1) Síncope, (2) Coma, convulsão ou Glasgow <15,

(3) Isquemia cardíaca ou arritmia ventricular

Não

Não

Não

Sim

Sim

Sim

OHBOHB

OHBOHB

OHBOHB

O paciente tem uma COHb25%? O paciente tem uma COHb15%?

O paciente tem anormaildades neuropsiquiátricas?

Continuar o tratamento com O2 a 100%

Se o paciente tem persistência de qualquer dos sintomas

Alta quando COHb< 10% e o ambiente seja seguro.

Exposição Aguda com SintomasExposição Aguda com Sintomas

 

 

Indicações para OHB:

  Síncope Alteração neurológica: Coma, confusão, déficit cognitivo Convulsão Déficit neurológico focal Qualquer anormalidade na escala de Glasgow Distúrbio visual Achados neurológicos persistentes (cefaléia, vertigens, ataxia, confusão, teste psicométrico anormal ) após horas de oxigenioterapia Sinais e sintomas de isquemia miocárdica Arritmias cardíacas   Critérios para consideração:

Critérios geralmente aceitos:

  COHb25% Gestação, especialmente se sintomático ou COHb15% Anormalidade neuropsiquiátrica Acidose Metabólica  

Níveis de Metahemoglobina:

Normal: 1-2% Ação: 10-20%

HbFe2+ + O2 -------> HbFe3+O2

MetaHb = HbFe3+ sem O2

METAHEMOGLOBINEMIAS

O aumento da concentração de MHb acima dos níveis normais pode resultar de:

Uma estrutura anormal da Hb resultante da substituição de vários AA da cadeia da Hb mais susceptíveis à oxidação ou inadequado para a redução;

Deficiências hereditárias de várias MHb redutases (responsáveis pela redução enzimática da Hb oxidada ); Exposição a um stress oxidante por várias drogas ou

químicos que aumentam o percentual de oxidação da Hb acima da capacidade redutora dos eritrócitos; 

Adquirida  

Medicamentosa Benzocaína Dapsona Lidocaína

Nitrito Nitroglicerina Nitroprussiato

Prilocaína (anestésico local) Quinonas (cloroquina, primaquine)

Sulfonamidas (sulfonamida, sulfadiazina, sulfapiridina, sulfametoxazol) Agentes Químicos Anilina e derivados Nitritos e nitratos

Naftaleno Nitrofenol

Gases nitrosos ( arco de solda ) Nitrato de prata Trinitrotolueno

Água de poço ( nitratos )  

 

Etiologias da Metahemoglobinemia

Hereditária  

Hemoglobina M Defiência de NADH metahemoglobina redutase ( homo e heterozigótica )

Pediátrico  

Redução da atividade da NADH metahemoglobina redutase  Fonte: Price, 1994

O papel da Glicólise na redução da Metahemoglobina

Glicose

Gliceraldeído - 3 - Fosfatoli l

Gliceraldeído Dehidrogenase

li l i

MHb ( Hb Fe+++ )

Hb Fe++

1-3 Difosfogliceratoi li

NAD

NADH

NADH MHb redutase

O papel da Hexose monofosfato na Redução da Metahemoglobina

NADPH MHb redutase

Glicoseli

Glicose-6-Fosfatoli

G6PD

6-Fosfogluconatol

NADP

NADPH

Azul de Metileno reduzido

Azul de Metileno oxidado

MHb (Hb Fe++

+)

Hb (Hb Fe++)

Sinais e Sintomas Associados à Concentração de Metahemoglobina, em Pacientes com Concentração de Hb Normal:

Concentração de MHb (%) Sinais e Sintomas

0-3 Nível normal

3-15 Nenhum Coloração acinzentada na pele

15-20 Cianose Sangue marrom achocolatado

50-70 Taquipnéia Acidose metabólica

Arritmias Convulsão

Depressão SNC, Coma

20-50 Dispnéia Intolerância aos esforços

Cefaléia Fadiga,Vertigem, síncope

Fraqueza

>70 Sintomas hipóxicos graves Morte

Avaliação Toxicológica do Paciente Cianótico

Cianose

Alto fluxo de O2 , Gasometria arterial Descontaminação

Alto fluxo de O2 - Considerar entubação Descontaminação - Gaso - Oxímetro

Dosagemde MHb Etiologia cardiovascular ou pulmonar Coloração do sangue

Oligo ou assintomático Observação

Descontaminação Transfusão de troca (?)

Observação Não usar A.Met.

Descontaminação

Azul de Metileno 1mg/kg

Diagnóstico Clínico de Metahemoglobinemia

Dosagem do nível de MHb

Tratamento: Presuntivamente com Azul de Metileno

Observação Repetir Azul de Metileno

Considerar: Dose inadequada de A.Metileno Descontaminação inadequada

Deficiência de NADPH MHb redutase Hemoglobina M, Sulfahemoglobinemia

Deficiência de G-6-P-D

Observação Repetir Azul de Metileno

estável instável

Sem resposta Com resposta

Com resposta Sem resposta

+MHb (+) Hist. Defic. G6PD +MHb

(-) Hist. Defic. G6PD

Sintomático MHb>20%Assintomático

MHb<20%

Com resposta

Sem resposta

Coloração chocolate Oxímetro com pa O2 N. baixa

Sem resposta

Com resposta

Anticolinérgica

Mecanismos de ação

Inibição da liberação de acetilcolina

Antagonismo competitivo dos efeitos da ACh nos receptores muscarínicos e centrais. Nicotínicos: alguns agentes - bloqueadores

neuromusculares, como pancurônio, succinilcolina

Síndrome Anticolinérgica por Inibição da Liberação da Acetilcolina

Sinais e Sintomas: Boca seca Visão turva e midríase Pele seca e hiperemiada Hipertermia Delírio e alucinações Convulsões e coma

Taquicardia e hipertensão Arritmias Cardíacas Dificuldade de deglutição Paralisia muscular

progressiva com paralisia da musculatura respiratória

Síndrome Anticolinérgica por Inibição da Liberação da

Acetilcolina

Principais agentes causadores

Toxicina Botulínica: proteína produzida pelo Clostridium botulinum

 -bungarotoxina: proteína contida na peçonha de serpentes da família das najas

Síndrome Anticolinérgica por Inibição dos Receptores Muscarínicos

Mecanismo de ação

Bloqueiam a ligação da acetilcolina nos receptores colinérgicos muscarínicos dos locais neuroefetores do músculo liso, músculo cardíaco e glândulas

Causam pouquíssimo efeito nos receptores nicotínicos. A atropina causa apenas bloqueio parcial em doses muito altas

Síndrome Anticolinérgica por Inibição dos Receptores

Muscarínicos

Sinais e Sintomas

Midríase Agitação, delírio Taquicardia e hipertensão Pele ruborizada, seca e quente Diminuiçao da peristalse intestinal Retenção urinária Hipertermia Movimentos coreoatetóicos

Síndrome Anticolinérgica por Inibição dos Receptores

Muscarínicos

Principais agentes

Atropina, escopolamina, benzitropina, homatropina e outros alcalóides derivados da beladona

Muitos agentes bloqueadores dos receptores histamínicos H1, fenotiazinas e antidepressivos tricíclicos têm atividade bloqueadora muscarínica

Plantas das famílias das solanáceas Nome comum Nome científico

Trombeta de anjo, trombeteira, lírio

Brugmansia arbórea, B. sanguinea, B. suaveolens, B. versicolor, B. vulcaniola

Datura, saia- branca

Datura innoxia, D. metel, D. stramonium

Beladona Atropa belladonna

Mandrágora Mandragora officinarum

Meimendro negroHyoscyamus niger

Anticolinérgicos

Trombetas ou Lírio

                                                                                                            

Saia-branca, Datura

Datura

Datura

                           

Beladona

                           

Mandrágora, Beladona e Meimendro Negro

Diagnóstico

História de exposição; Sinais clínicos; Análise toxicológica: geralmente não

disponível - urina

Diagnóstico Diferencial  Envenenamento adrenérgico (cocaína,

anfetamina, teofilina, etc);  Síndrome Neuroléptica Maligna;  Tireotoxicose;  Sepsis;  Alucinógenos;  Infecção SNC;  Doença psiquiátrica, etc.

Síndrome Anticolinérgica por Inibição dos Receptores

Muscarínicos

Tratamento Manutenção dos sinais vitais e

tratamento de suporte: tratar hipertermia e convulsões

Descontaminação: LG e CA Antídoto: fisostigmina – 0,5-1 mg IV em

adultos em intoxicação severa. A fisostigmina pode causar BAV,

assistolia e convulsões Depuração extra-renal e CA em doses

repetidas não são eficazes

Síndrome Colinérgica

Síndrome Colinérgica Nicotínica: Agonistas dos receptores nicotínicos e inibidores da enzima acetilcolinesterase

Síndrome Colinérgica Muscarínica: Agonistas muscarínicos e inibidores da enzima acetilcolinesterase

Síndrome Colinérgica Nicotínica

Principais agentes

Nicotina (tabaco, pesticida com nicotina) Succinilcolina: bloqueador neuromuscular

despolarizante que age sobre os receptores nicotínicos do músculo esquelético

Sinais e Sintomas São imprevisíveis porque a estimulação dos

receptores nicotínicos dos gânglios do SNA ativa ambos os sistemas, Parassimpático e Simpático

                                                              

Síndrome Colinérgica Nicotínica

Sinais e Sintomas Vertigem Náuseas e vômitos Palidez e sudorese Dor abdominal Diarréia Sialorréia Lacrimejamento Miose ou midríase

Taquicardia e hipertensão seguida de bradicardia e hipotensão Confusão mental,

agitação, letargia e convulsões Fraqueza da musculatura

respiratória com falência respiratória

Síndrome Colinérgica Muscarínica

Principais agentes

Agonistas dos receptores muscarínicos:

Alcalóides colinérgicos naturais derivados de plantas e cogumelos Pilocarpina: plantas do gênero Pilocarpus

Muscarina: cogumelos das espécies Amanita, Inocybe e Clitocybe

                                                        Os cogumelos do gênero Amanita, em especial o Amanita muscaria, são os mais conhecidos. Eles possuem um aspecto colorido e psicodélico bastante característico. É o mais relacionado aos cogumelos alucinógenos pelo público em geral.

Síndrome Colinérgica Muscarínica Principais agentes

Agonistas dos receptores muscarínicos:

Psilocibina: cogumelos das espécies Psilocybe e Panaeolus

Arecolina: amêndoas Areca catechu Outros

                                       

                                                                                                                                                                 

Os cogumelos do gênero Psilocibe. As propriedades alucinógenas do cogumelo Psilocibe mexicana [primeiro à esquerda] eram conhecidas pelos maias e astecas há pelo menos 3000 anos. Eles eram considerados sagrados e chamados de pequenas flores dos deuses. Há psilocibes em diversos países, inclusive no Brasil. O princípio ativo desses cogumelos é a psilocibina, um alcalóide cuja molécula é bastante semelhante ao LSD.

Síndrome Colinérgica Muscarínica

Principais Agentes

Inibidores da Acetilcolinesterase Fisostigmina: reversível Inseticidadas Carbamatos Inseticidas Organofosforados

Chumbinho

Síndrome Simpaticomimética

Síndrome alfa-adrenérgica: agonistas “seletivos” dos receptores alfa-adrenérgicos

Síndrome beta-adrenérgica: agonistas “seletivos” dos receptores beta-adrenérgicos

Síndrome alfa- e beta-adrenérgica (mista): agonistas de ambos os receptores

Síndrome alfa-adrenérgica

Principais agentes

Fenilpropanolamina Fenilefrina Metoxamina Nafazolina

Síndrome beta-adrenérgica Principais agentes

Terbutalina Metaproterenol Isoproterenol Teofilina (aumenta a liberação de

catecolaminas ) Cafeína (aumenta a liberação de

catecolaminas)

Síndrome alfa- e beta-adrenérgica (mista)

Principais agentes

Cocaína

A cocaína é extraída das folhas da coca A coca (Erythroxylon coca), um arbusto que cresce nas encostas dos Andes e de cujas

folhas onde se extrai a cocaína.

Síndrome alfa- e beta-adrenérgica (mista)

Principais agentes

Cocaína

Síndrome alfa- e beta-adrenérgica (mista)

Principais agentes

Crack

Síndrome alfa- e beta-adrenérgica (mista)

Principais agentes

Dopamina

Metilenodioximetanfetamina (MDMA, ecstasy)

Síndrome alfa- e beta-adrenérgica (mista)

Principais agentes

Síndrome alfa- e beta-adrenérgica (mista)

Principais agentes

Síndrome alfa- e beta-adrenérgica (mista)

Sinais e sintomas

SNC Euforia, liberação da fala, ansiedade, insônia, agitação, convulsões e coma.

ACV Taquicardia, hipertensão, isquemia miocárdica e IAM

Outros Midríase, sudorese, tremores, miofasciculações, hiperreflexia

Síndrome alfa- e beta-adrenérgica (mista)

Tratamento

Manutenção dos sinais vitais e tratamento de suporte

Antídoto e drogas específicas Hipertensão: fentolamina ou

nitroprussiato Taquiarritmias: propranolol Isquemia miocárdica: isossorbida SL

ou nifedipina Descontaminação: LV + CA

Extrapiramidal - Neurolépticos

Mecanismo de Ação

Bloqueio de receptores D2 da dopamina

Antagonismo receptores dopaminérgicos

Exemplos de Agentes Antipsicóticos Fenotiazínicos Clorpromazina – Amplictil Levopromazina – Neozime Butirofenonas Haloperidol – Haldol, Haloperidol Droperidol – Droperidol Tioxantenos Tiotixeno - Navane

Síndrome Extrapiramidal  Resulta de um bloqueio dos receptores D2 dos

gânglios basais.  Caracteriza-se por:  Parksonismo: rigidez muscular, bradicinesia e

tremores;  Reações distônicas e discinesias:

contrações involuntárias dos músculos - crises oculógiras com desvio do olhar conjugado, torcicolo, trismo, distorções faciais, opistótono;

Acatisia: ansiedade e agitação motora.

Tratamento  Descontaminação – LG + CA  Hidratação  Medicamentos:

Difenidramina BiperidenoDiazepam Fenergan

Síndrome Neuroléptica Maligna Caracterizada por:

Hipertermia (TAX 38 C); Rigidez muscular; Alteração de consciência; Arritmia, incontinência urinária, sialorréia,

taquicardia, hiper ou hipotensão; Elevação de CPK (3x); Dispnéia, hipoxemia, leucocitose; Mioglobinúria, rabdomiólise, insuficiência

renal.

Tratamento Sintomático e suporte; Ventilação; Hidratação; Redução da temperatura; Tratar complicações metabólicas,

renais e cardiopulmonares; Antibioticoterapia – dificuldade no

diferencial.

Tratamento

Dantrolene – geralmente para tratar a hipertermia e rigidez;

Bromocriptina – efeitos agonistas dopaminérgicos;

Benzodiazepínicos.

SNM - Diagnóstico

Descartar outras etiologias, pp/ infecção SNC;

História de exposição; Quadro clínico; Laboratório.

 Ação em SNC e SNP:  bloqueia os sítios receptores de dopamina;  inibe a recaptura de norepinefrina e serotonina.

 Altas concentrações: bloqueio dos canais de sódio, interferindo na condução nervosa.

 Causas freqüentes de óbito: complicações cardíacas:  diminuição na condução elétrica cardíaca;  bloqueio dos receptores muscarínicos;  bloqueio dos receptores α1-adrenérgicos.

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Manifestações Clínicas: SISTEMA EFEITO

Cardiovascular

Taquicardia, arritmias, hipotensão, choque, edema pulmonar

ECG - taquicardia sinusal com prolongamento dos intervalos PR, QRS e QT.

Sistema Nervoso Central

Midríase, delírio, convulsões, coma.

Gerais Hipertermia, retenção urinária, mucosas

secas, diminuição ou ausência de peristalse intestinal.

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Tratamento Medidas de suporte Descontaminação: êmese, lavagem gástrica e carvão ativado Drogas específicas Alterações cardiovasculares:

Taquicardia sinusal: em geral não é necessário; –Taqui-supraventricular: alcalinização, betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio; –Distúrbios de condução: alcalinização,marca-passo; –Arritmia ventricular: alcalinização, lidocaína, isoproterenol (torsades des pointes); –Hipotensão: Trendelemburg, cristalóides e aminas vasoativas.

Medidas dialisadoras

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Depressora do SNC Principais Agentes

Sedativos/hipnóticos: Benzodiazepínicos, Barbitúricos e outros

Depressora do SNC: sedativos/hipnóticos

Sinais e sintomas

Miose inicialmente, seguida de midríase Sonolência ao coma Hiporreflexia Depressão respiratória Hipotensão Hipotermia

BARBITÚRICOS Fármaco T ½ (h)

Duração do efeito (h)

Dose hipnótica adultos (mg)

Nível tóxico mínimo (mg/L)

metohexital 1 - 2 < 0,5 50 - 120 > 5 tiopental 6 - 46 < 0,5 50 - 75 > 5

pentobarbital 15 - 48 > 3 - 4 100 - 200 > 10 secobarbital 15 - 40 > 3 - 4 100 - 200 > 10

amobarbital 8 - 42 > 4 - 6 65 - 200 > 10 aprobarbital 14 - 34 > 4 - 6 40 - 160 > 10 butabarbital 34 - 42 > 4 - 6 50 - 100 > 10

mefobarbital 11 - 67 > 6 - 12 50 - 100 > 30 fenobarbital 80 - 120 > 6 - 12 100 - 320 > 30

Ação ultra-curta

Ação curta

Ação intermediária

Ação longa

TOXICODINÂMICA

Mecanismo de ação: inibição em sinapses onde a neurotransmissão é mediada por GABA e em outros sistemas.

Ap. Respiratório: depressão respiratória, respiração de Cheyne Stokes, hipóxia, acidose respiratória;

Ap. Cardiovascular: hipotensão, bradicardia, depressão direta da contratilidade cardíaca, choque;

Ap. Gastrointestinal: diminuição do tônus da musculatura gastrointestinal;

Fígado: efeito sobre o sistema microssomal hepático - interferem com a biotransformação, icterícia

Manifestações Clínicas:

FENOBARBITAL

FENOBARBITAL Manifestações Clínicas:

Hematológica: anemia megaloblástica, agranulocitose, trombocitopenia;

Rins: isquemia, oligúria, anúria; Olhos: inicialmente miose fotorreagente e

posteriormente midríase Temperatura: hipotermia; Pele: dermatite esfoliativa, Síndrome de Stevens

Johnson, eritema nodoso, erupções e outros; SNC: sonolência, letargia, ataxia, coma

Dieta Zero; Lavagem Gástrica; Carvão Ativado; Catártico Salino; Diurese Forçada - volume / Furosemida; Alcalinização Urinária - Bicarbonato; Naloxone; Hemodiálise ou Hemoperfusão; Monitorização; Sintomático e Suporte.

Tratamento FENOBARBITAL

Aumenta a ação inibitória do GABA e outros sistemas inibitórios.

Mecanismo de Açãoi

BENZODIAZEPÍNICOS

Sedação; Sonolência; Letargia; Diplopia; Disartria; Ataxia;

Confusão mental;

Depressão respiratória;

Hipotensão arterial;

Coma.

BENZODIAZEPÍNICOS Manifestações Clínicas:

 Lavagem Gástrica;  Carvão Ativado;  Catártico Salino;  Flumazenil:

 Dose inicial - 0,2 a 0,3 mg, EV. Repete-se a dose de 0,1 mg em intervalos curtos, até 2 mg.

INDICAÇÕES RESTRITAS.  Sintomático e Suporte.

BENZODIAZEPÍNICOS Tratamentor t t

N1: liberação de DOPA N2: dif. Neurotransm.

N3: c/ recept DOPA

(+)

Depressora do SNC: Opióides Sinais e sintomas

Miose puntiforme Sonolência ao coma Hiporreflexia Depressão respiratória Hipotensão Bradicardia Hipotermia

Depressora do SNC Tratamento

Manutenção dos sinais vitais e tratamento de suporte

Antídotos Benzodiazepínicos: Flumazenil: adulto: 0,2

mg/dose, IV (máximo: 3mg); criança: 0,01 mg/Kg/ dose (máximo: 1 mg) - INDICAÇÕES RESTRITAS EM URGÊNCIA

Opióides: Naloxone:0,4-2 mg/dose Descontaminação: LG + CA Depuração extra-renal: barbitúrico Diurese forçada/alcalinização: barbitúrico Sintomático e suporte

Nivaldo Francisco da Silva Filho CENTRO DE CONTROLE DE INTOXICAÇÕES

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO ANTÔNIO PEDRO UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

nivaldof@gmail.com

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