Preuzmite 3DOZIRANI OBLICI ZA REKTALNU, VAGINALNU, URETRALNU I DRUG i više Formulari u PDF od Hemija samo na Docsity! 3 DOZIRANI OBLICI ZA REKTALNU, VAGINALNU, URETRALNU I DRUGU PRIMJENU Za postizanje lokalnog ili sistemskog djelovanja aktivne supstance, formulišu se farmaceutski oblici koji se apliciraju u pojedine otvore tijela(Ph.Eur.) : Rektalni preparati Vaginalni preparati Štapići Ljekoviti tamponi Preparati za irigaciju Preparati za uši Preparati za nos REKTALNI PREPARATI Ph.Eur. propisuje nekoliko vrsta rektalnih preparata : Ljekovite čepiće Rektalne kapsule Rektalne otopine, emilzije i suspenzije Praške i tablete za rektalne otopine i suspenzije Polučvrste preparate za rektalnu primjenu Rektalne pjene Rektalne tampone Rektalni preparati su namijenjeni za rektalnu aplikaciju sa ciljem postizanja : Sistemskog dijelovanja aktivne supstance (analgetici, antireumatici, sedativi, antipiretici, antiastmatici, ekspektoransi, bronholitici, kardiotonici, spazmolitici i dr.) – spd Lokalnog dijelovanja ili se koriste (anestetici, antiseptici, adstrigensi, antihelmintici, laksativi, antiinflamatorna sredstva i dr. za liječenje anorektalnih oboljenja) – srednja koncentracija U dijagnostičke svrhe (oko 98 % supp.) Prednosti rektalne aplikacije aktivne supstance nad peroralnim/parenteralnom aplikacijom lijeka su : Nemogućnost primjene supstance peroralnim putem (GI poremećaji, mučnina, povračanje, smetnja/nemogučnost gutanja npr. kod oboljenja ždrijela, jednjaka ili u pedijatriji – kod novorođenčadi, kod znatne fizičke iscrpljenosti Kada aktivne supstance iritiraju sluzokožu želuca Kada je aktivna supstanca nestabilna (mogučnost degaradacije u pojedinim dijelovima GIT-a) u prisutstvu digestivnih sokova, enzima Prednosti rektalne aplikacije aktivne supstance : Kada se želi zaobići portalni krvotok (prvi prolaz kroz jetru) Kada se želi izbjeći sistemska distribucija API-lokalno dijelovanje Kada je potrebno izazvati pražnjenje crijeva Kod postoperativnih stanja Kada je pacijent bez svijesti ili pod narkozom (nemogucnost parenteralne primjene) Neke aktivne supstance imaju bržu rektalnu bioraspoloživost od oralne (morfin, metoklopramid, propranolol, lidokain, hloralhidrat, salicilamid) Nedostatci rektalne aplikacije aktivne supstance : Neprihvatljivost od strane nekih pacijenata ili kultura (nekomfor korisnika) – nelagodnost koju izaziva ovaj način aplikacije Nemogučnost samostalne aplikacije kod pacijenata sa artritisom ili nekim drugim fizičkim poteškoćama Moguća iritacija rektalne sluzokože Varijacije u bioraspoloživosti nekih aktivnih supstanci – terapijski efekt Relativno skupa proizvodnja Kraći rok upotrebe i zahtijevniji uslovi čuvanja – stabilnost Rektalne kapsule Su čvrsti dozirani preparati, slični mekim želatinskim kapsulama, osim što mogu da budu prevučene slojem lubrikansa Pune se otopljenom (uljane otopine) ili suspendovanom aktivnom supstancom Glatke su površine Izduženog oblika Oblika torpeda ili duplog konusa, volumena 0.6 – 1.8 mL Pogodne su za aplikaciju aktivnih supstanci sa sistemskim djelovanjem Tačno su dozirani i stabilni preparati Mogu se koristiti u tropskim predjelima Mogu biti obojene Rektalne otopine, emulzije i suspenzije – enemata, klizme Tečni ljekoviti preparati Namijenjeni su za rektalnu aplikaciju sa ciljem da se postigne sistemski ili lokalni efekat API ili se primjenjuju u dijagnostičke svrhe Jednodozni su preparati Sadrže jednu ili više otopljenih ili dispergovanih aktivnih supstanci Otapalo: voda, glicerol ili makrogoli Pomoćne supstance: za podešavanje viskoziteta, za podešavanje pH vrijednosti, solubilizatori, stabilizatori Izdaju se u volumenu od 2,5 do 2000 mL, specijalno oblikovane za primjenu u rektumu ili uz dodatak pogodnog aplikatora Prvo se vrši parcijalno punjenje kalupa – prvi sloj, ostavi da očvrsne Zatim se sipa pripremljena masa za drugi sloj (za inkopatibilne supstance) Supozitorije se mogu oblagati – potapanjem u otopinu ( PEG – i, cetil alkohol, polivinil alkohol, TWEEN – ovi) – dobivanje odgovarajuče debljine sloja, sprječavanje lijepljenja Šuplje supozitorije Sadrže aktivnu supstancu u šupljini supozitorije Otopljena podloga sipa se u otvore kalupa sa adapterom – omogućava da supozitorija ostane u sredini šuplja Masa u otvoru kalupa ocvrsne, adapter se izvadi U šupljinu se sipa određena količina aktivne supstance Svaka supozitorija se naknadno zatvara otopljenom podlogom Bioraspoloživost aktivne supstance je veća iz ovakvih supozitorija u odnosu na konvencionalno izrađene supozitorije Vaginalni preparati Fiziološki aspekti vaginalne sluznice Rodnica je mišićno-membranski organ u sastavu porođajnog kanala Štiti gornje dijelove spolnog sistema od infekcija (i oticanje menstruacijske krvi, cervikalne sluzi) Građena je od tri neoštro ograničena sloja : 1. Sluznice 2. Mišićnog sloja 3. Adventicije (vezivno tkivo) koji su uloženi u tkivo zdjelice Bogato je opskrbljena krvnim sudovima (venama), nervima i limfnim sudovima Hemijski sastav vaginalnog sekreta uključuje smjesu ugljikohidrata, aminokiselina, alifatskih kiselina, proteina, imunoglobulina Vaginalni sekret uključuje bakterije iz roda Lactobacillus, Bacteroides, Staphilococcus epidermidis i potencijalno patogeni aerobi – mikroflora Sadrži i enzime : betaglukuronidazu, kiselu fosfatazu, alfa-naftil esterazu, difosforidin- nukleotid diaforezu, fosfoamidazu, sukcin dehidrogenazu Vaginalno primjenjene aktivne supstance (peptidnog i proteinskog karaktera) mogu biti destabilizirani pH vrijednost vaginalnog sekreta je 3,5-4,5 koji potiče od metabolizma glikogena u mliječnu kiselinu (laktobacili) Anatomija i fiziologija vaginalne sluznice Sluznica rodnice nabrana je u poprečnom smijeru (rugae vaginales) Sastoji se od epitelnog sloja i lamine proprije Debljina epitela 150-200 microm (ovisno o estrogenima i progesteronu) Pod uticajem progesterona izgrađuje se epitel do intermedijalnog sloja Estrogeni omogućuju daljnju diferencijaciju ćelija i stvaranje glikogena POGLEDATI POPREČNI PRESIJEK VAGINALNOG ZIDA Faktori koji utiču na djelovanje aktivne supstance preko vaginalne sluzokože Životni ciklus : 1. Dob (pubertet, reproduktivna dob, menopauza) 2. Menstrualni ciklus 3. Trudnoća Fiziološki parametri : 1. Debljina epitela 2. Vaginalna prokrvljenost 3. Vaginalna sekrecija, cervikalan sluz (volumen, viskozitet, pH) 4. Vaginalna mikroflora Farmakološki parametri : hotmonalna nadomjesna terapija Fizičko-hemijska svojstva aktivne supstance : molekulska masa, lipofilnost, jonizacija Vaginalni put primjene aktivne supstance Lokalna terapija : infektivna oboljenja (antiprotozoici, antifungici, antibiotici, antiviralni lijekovi), primjena spermicida i steroidnih hormona, kontraceptivna sredstva Sistemska intravaginalna primjena (iz grupe petida i proteina) 1. Prostaglandin, estrogen Indikacija : hormonska nadomjesna terapija, kontracepcija 2. Prostaglandini Indikacija : cervikalna dilatacija 3. Oksitocin Indikacija : stimulacija laktacije 4. Kalcitonin Indikacija : osteoporoza Razlog sistemske intravaginalne primjene preparata Velika površina sluzokože, dobre prokrvljenosti – dobra apsorpcija aktivne supstance Zaobilaženje prvog prolaska kroz jetru – onemogučen gubitak terapijskog efekta aktivne supstance Izbjegavanje GIT smetnji (npr. Bromokriptin – hiperprolaktemija) Smanjene štetne nuspojave aktivnih supstanci Bezbolna i jednostavna primjena Vaginalni preparati – vaginalia Tečni, polučvrsti ili čvrsti preparati namijenjeni za aplikaciju u vaginu Sadrže jednu ili više aktivnih supstanci otopljenih ili dispergovanih u odgovarajućoj podlozi Cilj je da ostvari lokalni ili sistemski efekat aktivne supstance ( Ph. Eur.) Ph. Eur. klasificira vaginalne preparate na : pesare (izlivene vagitorije), vaginalne tablete, vaginalne kapsule, vaginalne otopine, emulzije i sispenzije, tablete za vaginalne otopine i suspenzije, polučvrsti vaginalni preparati, vaginalne pjene, vaginalni ljekoviti tamponi Pesari – izlivene vagitorije Čvrsti dozirani prpearati (na sobnoj temp.) Najčešče ovalnog oblika (okruglog, jajastog ili koničnog oblika) Veličine i konzistencije pogodne za vaginalnu primjenu Izrađuju se na isti način i sa istim pomočnim supstancama kao izlivene supozitorije (ili metodom kompresije) Aktivne supstance (antimikotici, antibiotici, antiflogistici, kontraceptivi, supstance za regulaciju mikroflore – mliječna kiselina) disperguju se ili otope u jednokomponentnoj ili složenoj podlozi Povečanje čvrstoće – bijeli vosak Povečanje elastičnosti – maslinovo ili drugo ulje Izrada ljekovitih štapića Ako nije drugačije propisano izrađuju se prema propisu za izradu ljekovitih čepića Dužina i promjer štapića zavisi od mjesta aplikacije („Magistralna receptura“, autor Ivo Corubol) Količina osnovne mase za određeni broj štapića može se izračunati prema formuli: X = (d/2)2 πρlnln X – količina osnovne mase za n štapića d – promjer štapića ρln – relativna gustina odabrane podloge l – dužina lanca n – broj štapića Pri proizvodnji, pakovanju, čuvanju i distribuciji štapića, moraju da se preduzmu odgovarajuće mjere u cilju obezbjeđivanja njihovne mikrobiološke čistoće. Preporuke su date u dijelu Mikrobiološki kvalitet farmaceutskih preparata Uretralni štapići, štapići za unošenje u rane, cervikalni štapići moraju da budu sterilni Uretralni štapići i drugi sterilni štapići izrađuju se primjenom materijala i metoda koje obezbjeđuju sterilnost; preporuke su date u odjeljku Metode za izradu sterilnih preparata Ljekoviti štapići se dijele u više grupa ovisno o mjestu aplikacije: Bacilli urethrales – uretralni štapići o Namijenjeni su za lokalno liječenje mokraćnog kanala o Ukoliko su namijenjeni za muškarce – 4 g, 14 cm, 3 mm o Za žene – 2 g, 7 cm, 3 mm Bacilli nasales – štapići za nos o Mase 1 g, dužine 9 – 10 cm, većeg promjera od uretralnih štapića o Kao podloga uglavnom se koristi glicerol – želatinska masa Bacilli otales – štapići za uši o Primjenjuju se u spoljašnji ušni kanal, sa kakaovim uljem kao podlogom Bacilli dentales – štapići za zube o Koriste se u stomatologiji za aplikaciju API u šupljine zuba o Koriste se u profilaksi ili liječenju oboljelog zuba Ceroli – štapići za rane o 5 cm, 3 mm, 0,35 g o Mogu biti okruglastog ili štapićastog oblika, na jednom kraju zašiljeni Styli caustici - kaustični štapići su okrugli ili cilindrični; 4-5 cm, 4-5 mm, dobijaju se brušenjem većih kristala ili izlijevanjem rastopljene mase u specijalne kalupe. Obično se izdaju u odgovarajućem cilindru s poklopcem (slično ruževima za usne). Upotrebljavaju se za odstranjivanje patoloških izraslina sa kože, za zaustavljanje krvarenja i brže zarastanje rana (sa srebro nitratom- lapis infernalis i lapis mitigatus). Styli laminariae - bacilli cervicales su osušeni i uglačani komadi talusa droge laminaria promjera 2-9 mm, dužine 8-9 cm i koriste se za proširivanje cerviksa. Na mjestu aplikacije jako bubre tako da šire cerviks, istovremeno upijaju sekrete. Moraju biti sterilni. Ispitivanja štapića variranja mase ispitivanje ujednačenosti sadržaja aktivne supstance sterilnost, urertalni štapići, štapiči za unošenje u rane, za unošenje u cerviks moraju da odgovaraju ispitivanju na sterilnost. Označavanje Na signaturi mora da se naznači: količina aktivne supstance(i) po pojedinačnom štapiću za uretralne štapiće, štapiće koji se unose u rane, cerviks, mora se naglasiti da je preparat sterilan. VRSTE PODLOGA ZA IZRADU LJEKOVITIH ČEPIĆA I VAGITORIJA Specifikacija za podloge za supozitorije i vagitorije obuhvaka slijedeće podatke: porijeklo i hemijski sastav podloga, topivost, temperaturu topljenja i očvrščavanja, kiselinski broj, hidroksilni broj, saponifikacioni broj, jodni broj, vodeni broj, peroksidni broj, neosapunjene materije, stepen čistoće, indeks refrakcije, prosječnu relativnu molekulsku masu, reološka svojstva. Porijeklo i hemijski sastav podloga o Prirodne, sintetske ili modifikovane prirodne podloge o Podloge tačno definisanog hemijskog sastava o Češće - smjese više komponenti (navesti - procentualni sastav pojedinih komponenti jasno definisane hemijske strukture) o Mogu da sadrže i: konzervanse, antioksidanse, PAM i dr. (secifikacija sadrži podatke o količini i vrsti prisutnih aditiva) Topivost o podloga u različitim otapalima Temperatura topljenja i temperatura očvršćavanja o temperatura topljenja - pri kojoj se podoga počinje topiti i temperatura na kojoj je cjelokupna podloga rastopljena o podloge su kompleksne smjese o nemaju oštre tačke topljenja - raspon temperatura, npr. tT od 29oC do 42oC o temperatura očvršćavanja - temperatura pri kojoj tečna i rastopljena podloga očvrsne (početak očvršćavanja - potpuno očvršćavanje) o za nekoliko stepeni je niža od temperature topljenja o podloge sa malom razlikom između temp. topljenja i temp. očvršćavanja - pogodne za proizvodnju preparata metodom izlijevanja u kalup Kiselinski broj o mg KOH potrebni za neutralizaciju slobodnih kiselina u 1 g podloge (preparata) o prisustvo slobodnih masnih kiselina u podlozi može prouzrokovati iritaciju sluzokože po aplikaciji preparata o veći sadržaj slobodnih masnih kiselina reaguju sa supstancama u gotovom ljekovitom obliku o dobra podloga treba da ima što manji kiselinski broj Prečišćeno masno ulje dobiveno toplim presovanjem prženog i oljuštenog sjemena biljke Teobroma Cacao. Koristi se u magistralnoj praksi. tT - 30-35oC (25oC) - topi se na tjelesnoj temperaturi (! toplija klimatska područja). Kiselinski broj - najviše 2. Saponifikacioni broj - 190-200. Jodni broj - 33-40. Peroksidni broj najviše 10. Fiziološki je indiferentan Ne iritira sluzokožu rektuma, vaginalnu sluzokožu Hemijski je kompatibilan sa gotovo svim aktivnim supstancama (fizička nestabilnost: snižavaju tačku topljenja: hloralhidrat, mentol, kamfor, ricinusovo ulje - eutektičke smjese - izbjegavanje poteškoće dodatkom: 4% bijelog voska ili 25% cetaceuma ili podloga sa tT - 40 - 42oC). Dužim stajanjem podliježe oksidacijskoj degradaciji (posljedica hemijskog sastava) - dodatak antioksidansa Neke aktivne supstance se nedovoljno oslobađaju iz Cacao oleum-a. Slabo emulguju vodu: 20-30g vode/100g (dodati emulgator tipa V/U, npr. Tween 61 HLB 9,6 dodaje se 5-10% - poboljšavaju oslobađanja aktivne supstance) Lijepi se za otvore kalupa (metoda izlijevanja u kalup: ____________ kontrakcija volumena podloge - podmzivanje kalupa) Najznačajniji nedostatak kakaovog ulja - POLIMORFIZAM Polimorfizam Cacao oleum - smjesa triglicerida palmitinske (30%), stearinske (30%), oleinske (37%) i linoleinske kiseline (3%) Grafik - Tačke topljenja polimorfnih oblika kakaovog ulja/ na apscisi nanijeti polimofrni oblici (α, β, β',γ), a na ordinati tačke topljenja.), a na ordinati tačke topljenja. Adeps solidus - Čvrsta mast (Adeps neutralis, Hard fat) Smjesa triglicerida, diglicerida i monoglicerida, dobivenih esterifikacijom masnih kiselina prirodnog porijekla glicerolom ili transesterifikacijom masnoća (Ph.Eur.). Čvrste masti se dobijaju iz prečišćenih i specijalno odabranih ulja. Ulje masne kiseline + glicerol Smjese masnih kiselina (frakciona destilacija) Niskomolekularne masne kiseline preostale masne kiseline hidroliza __(?)_____ kiseline (odvajanje) __(?)____ masnih kiselina esterifikacija sa glicerolom Preovladava laurinska kiselina (ostale kiseline: palimitinska, miristinska, stearinska). Di i monogliceridi značajni za sposobnost emulgovanja vode, tečnih komponenti. Ako sadrže aditive označavaju se slovima ili brojevima. Witepsol podloge serije H (oznaka H = hard - tvrd, čvrst) Niska vrijednost hidroksilnog broja (3,5,15). Nizak sadržaj mono i diglicerida (male mogućnost emulgiranja tečnosti). Pogodne za izradu preparata koje sadrže veliku količinu praškastih komponenti (podloge niske viskoznosti, nizak hidroksilni broj). Pogodne za oblikovanje supuzitorija sa supstancama podlozinim hidrolizi (npr. acetilsalicilna kiselina, paracetamol, teofilin, antibiotici). Pogodne za vitamine A i D (nizak hidroksilni broj). Pogodne za inkorporiranje termolabilnih supstanci (zbog niske tačke topljenja). Vrijeme očvršćavanja im je kratko (razlika između tačke topljenja i očvršćavanja je mala) - oznaka H. Spriječena sedimentacija dispergovanih čvrstih supstanci. Imaju pogodnu kontrakciju volumena. Ekstremni uslovi hlađenja (na ledu) - dozvoljeni, ali nije neophodno. Stabilne su, daju supozitorije lijepog izgleda. Witepsol podloge serije W (oznaka W = weich - mek) (tabela - ne vide se brojevi; slajd 82) Hidroksilnog broja 20-50. Sa većim sadržajem mono i diglicerida. Pogodne su ako je potrebno inkorporirati tečne komponente. Ne mogu se koristiti kao podloge za supstance koje reaguju sa slobodnim hidroksilnim grupama. Pogodne za inkorporiranje većih količina čvrstih supstanci. Elastične su (oznaka W - mek). Vrijeme očvršćavanja im je duže (razlika u temp. topljenja i očvršćavanja - veća). Ekstremni uslovi hlađenja - dozvoljeni. Witepsol podloge serije S (tabela - slajd 84) Imaju visok hidroksilni broj (50-70). Sadrže velik udio mono i diglicerida - veći viskozitet podloge. Emulguju vodu, tečne supstance i preparate, tjelesnu tečnost. Povećavaju disperzitet čvrstim supstancama u preparatu sluzokoži rektuma i vaginalnoj sluzokoži (visok hidroksilni broj). Aktivne supstance velike gustine lako se disperguju u podloge serije. Serija A (A i AB) o Pogodne su za industrijsku proizvodnju. o Imaju dobra elastična svojstva i poslije naglog hlađenja (nisu krte). Serija B (B, BB, BC, BCF, BD) o Za očvršćavanje je potrebno samo blago hlađenje. o Sadrži sredstvo za zaštitu sluzokože (npr. pantotenska kiselina) - grubi kristali API (iritiraju sluznicu rektuma, vaginalnu sluznicu). o 1% - moguća inkorporacija i do 50% glicerola. Serija E (E) o Pogodne za inkorporiranje supstanci koje se teško disperguju. o Viskozne su (spriječena sedimentacija supstance) - nije se vidjelo baš najbolje, mislim da to piše o Pogodne za sastojke formulacije velike gustine. o Pogodne za inkorporaciju tečnih komponenti. o Koristi se kada aktivna supstanca snižava tačku topljenja podloge. o Potrebno hlađenje preparata (nema opasnosti od lomljenja, pukotina). Serija C i D o Brzo očvrsnu, bez nastajanja pukotina - izuzetna plastičnost u toku hlađenja (temperatura topljenja - temperatura očvršćavanja). Specijalna serija (299) o Niska hidroksilna vrijednost (niska viskoznost). o Pogodna za supstance koje reaguju sa slobodnim hidroksilnim grupama. NOVATA PODLOGE Su smjese mono, di i triglicerida zasićenih masnih kiselina C12 - C18. Međusobno se razlikuju u tački topljenja i hidroksilnoj vrijednosti. Kiselinski broj - 0,3-1,0 Saponifikacioni broj - 215 do 250 Jodni broj - do 3 Hidroksilni broj - 20-60 Primjena Novata podloga A: o pogodna za različite proizvodne procese i formulacije o može se primjeniti brzo hlađenje o podloge imaju emulgirajuća svojstva AB: o niska tačka topljenja o u toku proizvodnog procea može se primijeniti brzo hlađenje (ovaj slajd se ne vidi dobro!) E: o koristi se za supozitorije tipa emulzija uz brzo hlađenje o može da emulguje do 30% vode, do 20% alkohola ili 40-50% glicerola 299: o može se koristiti u industrijskoj proizvodnji, pri čemu se mora primjeniti ubrzano hlađenje (znatno niska hidroksilna vrijednost) PK, PKS 37, PKS 39: o imaju nisku hidroksilnu vrijednost o razlikuju se u temperaturi topljenja SUPPOCIRE PODLOGE Smjese glicerida i to uglavnom laurinske kiseline. Podloge standardnog kvaliteta - S Dobijaju se iz transesterifikovanih hidrogenizovanih biljnih ulja. Posjeduju dobru rektalnu podnošljivost. Zbog prisustva srednjelančanih dolazi do sporijeg očvršćavanja supozitorija u toku hlađenja. Pokazuju i lubrikantska svojstva. Tempertura topljenja - 33-45oC Kiselinski broj - 0,2-0,5 Hidroksilni broj - 6- ne vidi se! Saponifikacioni broj - ne vidi se! Podloga N kvaliteta supozitorije pokazuju dobra mehanička svojstva temperatura topljenja - 33,5-45oC kiselinski broj - 0,5-1,0 saponifikacioni broj - 215-245 hidroksilni broj - 3-40 POLIETILENGLIKOLNE PODLOGE (PEG) (Makrogoli, Carbowaxi, Supponal) Predstavljaju polimerizacione proizvode etilenoksida. Hemijski stabilne. U prometu se nalaze u različtim agregatnim stanjima. Označeni su saglasno prosječnoj relativnoj molekulskoj masi. HO - CH2 -(CH2 -O- CH2)n - CH2 - OH n je prosječan broj oksietilenskih grupa u polimeru.