3DOZIRANI OBLICI ZA REKTALNU, VAGINALNU, URETRALNU I DRUG, Formulari od Hemija

Preuzmite 3DOZIRANI OBLICI ZA REKTALNU, VAGINALNU, URETRALNU I DRUG i više Formulari u PDF od Hemija samo na Docsity! 3 DOZIRANI OBLICI ZA REKTALNU, VAGINALNU, URETRALNU I DRUGU PRIMJENU Za postizanje lokalnog ili sistemskog djelovanja aktivne supstance, formulišu se farmaceutski oblici koji se apliciraju u pojedine otvore tijela(Ph.Eur.) :  Rektalni preparati  Vaginalni preparati  Štapići  Ljekoviti tamponi  Preparati za irigaciju  Preparati za uši  Preparati za nos REKTALNI PREPARATI Ph.Eur. propisuje nekoliko vrsta rektalnih preparata :  Ljekovite čepiće  Rektalne kapsule  Rektalne otopine, emilzije i suspenzije  Praške i tablete za rektalne otopine i suspenzije  Polučvrste preparate za rektalnu primjenu  Rektalne pjene  Rektalne tampone Rektalni preparati su namijenjeni za rektalnu aplikaciju sa ciljem postizanja :  Sistemskog dijelovanja aktivne supstance (analgetici, antireumatici, sedativi, antipiretici, antiastmatici, ekspektoransi, bronholitici, kardiotonici, spazmolitici i dr.) – spd  Lokalnog dijelovanja ili se koriste (anestetici, antiseptici, adstrigensi, antihelmintici, laksativi, antiinflamatorna sredstva i dr. za liječenje anorektalnih oboljenja) – srednja koncentracija U dijagnostičke svrhe (oko 98 % supp.) Prednosti rektalne aplikacije aktivne supstance nad peroralnim/parenteralnom aplikacijom lijeka su :  Nemogućnost primjene supstance peroralnim putem (GI poremećaji, mučnina, povračanje, smetnja/nemogučnost gutanja npr. kod oboljenja ždrijela, jednjaka ili u pedijatriji – kod novorođenčadi, kod znatne fizičke iscrpljenosti  Kada aktivne supstance iritiraju sluzokožu želuca  Kada je aktivna supstanca nestabilna (mogučnost degaradacije u pojedinim dijelovima GIT-a) u prisutstvu digestivnih sokova, enzima Prednosti rektalne aplikacije aktivne supstance :  Kada se želi zaobići portalni krvotok (prvi prolaz kroz jetru)  Kada se želi izbjeći sistemska distribucija API-lokalno dijelovanje  Kada je potrebno izazvati pražnjenje crijeva  Kod postoperativnih stanja  Kada je pacijent bez svijesti ili pod narkozom (nemogucnost parenteralne primjene)  Neke aktivne supstance imaju bržu rektalnu bioraspoloživost od oralne (morfin, metoklopramid, propranolol, lidokain, hloralhidrat, salicilamid) Nedostatci rektalne aplikacije aktivne supstance :  Neprihvatljivost od strane nekih pacijenata ili kultura (nekomfor korisnika) – nelagodnost koju izaziva ovaj način aplikacije  Nemogučnost samostalne aplikacije kod pacijenata sa artritisom ili nekim drugim fizičkim poteškoćama  Moguća iritacija rektalne sluzokože  Varijacije u bioraspoloživosti nekih aktivnih supstanci – terapijski efekt  Relativno skupa proizvodnja  Kraći rok upotrebe i zahtijevniji uslovi čuvanja – stabilnost Rektalne kapsule  Su čvrsti dozirani preparati, slični mekim želatinskim kapsulama, osim što mogu da budu prevučene slojem lubrikansa  Pune se otopljenom (uljane otopine) ili suspendovanom aktivnom supstancom  Glatke su površine  Izduženog oblika  Oblika torpeda ili duplog konusa, volumena 0.6 – 1.8 mL  Pogodne su za aplikaciju aktivnih supstanci sa sistemskim djelovanjem  Tačno su dozirani i stabilni preparati  Mogu se koristiti u tropskim predjelima  Mogu biti obojene Rektalne otopine, emulzije i suspenzije – enemata, klizme  Tečni ljekoviti preparati  Namijenjeni su za rektalnu aplikaciju sa ciljem da se postigne sistemski ili lokalni efekat API ili se primjenjuju u dijagnostičke svrhe  Jednodozni su preparati  Sadrže jednu ili više otopljenih ili dispergovanih aktivnih supstanci  Otapalo: voda, glicerol ili makrogoli  Pomoćne supstance: za podešavanje viskoziteta, za podešavanje pH vrijednosti, solubilizatori, stabilizatori  Izdaju se u volumenu od 2,5 do 2000 mL, specijalno oblikovane za primjenu u rektumu ili uz dodatak pogodnog aplikatora  Prvo se vrši parcijalno punjenje kalupa – prvi sloj, ostavi da očvrsne  Zatim se sipa pripremljena masa za drugi sloj (za inkopatibilne supstance)  Supozitorije se mogu oblagati – potapanjem u otopinu ( PEG – i, cetil alkohol, polivinil alkohol, TWEEN – ovi) – dobivanje odgovarajuče debljine sloja, sprječavanje lijepljenja Šuplje supozitorije  Sadrže aktivnu supstancu u šupljini supozitorije  Otopljena podloga sipa se u otvore kalupa sa adapterom – omogućava da supozitorija ostane u sredini šuplja  Masa u otvoru kalupa ocvrsne, adapter se izvadi  U šupljinu se sipa određena količina aktivne supstance  Svaka supozitorija se naknadno zatvara otopljenom podlogom  Bioraspoloživost aktivne supstance je veća iz ovakvih supozitorija u odnosu na konvencionalno izrađene supozitorije Vaginalni preparati Fiziološki aspekti vaginalne sluznice  Rodnica je mišićno-membranski organ u sastavu porođajnog kanala  Štiti gornje dijelove spolnog sistema od infekcija (i oticanje menstruacijske krvi, cervikalne sluzi)  Građena je od tri neoštro ograničena sloja : 1. Sluznice 2. Mišićnog sloja 3. Adventicije (vezivno tkivo) koji su uloženi u tkivo zdjelice  Bogato je opskrbljena krvnim sudovima (venama), nervima i limfnim sudovima  Hemijski sastav vaginalnog sekreta uključuje smjesu ugljikohidrata, aminokiselina, alifatskih kiselina, proteina, imunoglobulina  Vaginalni sekret uključuje bakterije iz roda Lactobacillus, Bacteroides, Staphilococcus epidermidis i potencijalno patogeni aerobi – mikroflora  Sadrži i enzime : betaglukuronidazu, kiselu fosfatazu, alfa-naftil esterazu, difosforidin- nukleotid diaforezu, fosfoamidazu, sukcin dehidrogenazu  Vaginalno primjenjene aktivne supstance (peptidnog i proteinskog karaktera) mogu biti destabilizirani  pH vrijednost vaginalnog sekreta je 3,5-4,5 koji potiče od metabolizma glikogena u mliječnu kiselinu (laktobacili) Anatomija i fiziologija vaginalne sluznice  Sluznica rodnice nabrana je u poprečnom smijeru (rugae vaginales)  Sastoji se od epitelnog sloja i lamine proprije  Debljina epitela 150-200 microm (ovisno o estrogenima i progesteronu)  Pod uticajem progesterona izgrađuje se epitel do intermedijalnog sloja  Estrogeni omogućuju daljnju diferencijaciju ćelija i stvaranje glikogena POGLEDATI POPREČNI PRESIJEK VAGINALNOG ZIDA Faktori koji utiču na djelovanje aktivne supstance preko vaginalne sluzokože  Životni ciklus : 1. Dob (pubertet, reproduktivna dob, menopauza) 2. Menstrualni ciklus 3. Trudnoća  Fiziološki parametri : 1. Debljina epitela 2. Vaginalna prokrvljenost 3. Vaginalna sekrecija, cervikalan sluz (volumen, viskozitet, pH) 4. Vaginalna mikroflora  Farmakološki parametri : hotmonalna nadomjesna terapija  Fizičko-hemijska svojstva aktivne supstance : molekulska masa, lipofilnost, jonizacija Vaginalni put primjene aktivne supstance  Lokalna terapija : infektivna oboljenja (antiprotozoici, antifungici, antibiotici, antiviralni lijekovi), primjena spermicida i steroidnih hormona, kontraceptivna sredstva  Sistemska intravaginalna primjena (iz grupe petida i proteina) 1. Prostaglandin, estrogen Indikacija : hormonska nadomjesna terapija, kontracepcija 2. Prostaglandini Indikacija : cervikalna dilatacija 3. Oksitocin Indikacija : stimulacija laktacije 4. Kalcitonin Indikacija : osteoporoza Razlog sistemske intravaginalne primjene preparata  Velika površina sluzokože, dobre prokrvljenosti – dobra apsorpcija aktivne supstance  Zaobilaženje prvog prolaska kroz jetru – onemogučen gubitak terapijskog efekta aktivne supstance  Izbjegavanje GIT smetnji (npr. Bromokriptin – hiperprolaktemija)  Smanjene štetne nuspojave aktivnih supstanci  Bezbolna i jednostavna primjena Vaginalni preparati – vaginalia  Tečni, polučvrsti ili čvrsti preparati namijenjeni za aplikaciju u vaginu  Sadrže jednu ili više aktivnih supstanci otopljenih ili dispergovanih u odgovarajućoj podlozi  Cilj je da ostvari lokalni ili sistemski efekat aktivne supstance ( Ph. Eur.)  Ph. Eur. klasificira vaginalne preparate na : pesare (izlivene vagitorije), vaginalne tablete, vaginalne kapsule, vaginalne otopine, emulzije i sispenzije, tablete za vaginalne otopine i suspenzije, polučvrsti vaginalni preparati, vaginalne pjene, vaginalni ljekoviti tamponi Pesari – izlivene vagitorije  Čvrsti dozirani prpearati (na sobnoj temp.)  Najčešče ovalnog oblika (okruglog, jajastog ili koničnog oblika)  Veličine i konzistencije pogodne za vaginalnu primjenu  Izrađuju se na isti način i sa istim pomočnim supstancama kao izlivene supozitorije (ili metodom kompresije)  Aktivne supstance (antimikotici, antibiotici, antiflogistici, kontraceptivi, supstance za regulaciju mikroflore – mliječna kiselina) disperguju se ili otope u jednokomponentnoj ili složenoj podlozi Povečanje čvrstoće – bijeli vosak Povečanje elastičnosti – maslinovo ili drugo ulje Izrada ljekovitih štapića  Ako nije drugačije propisano izrađuju se prema propisu za izradu ljekovitih čepića  Dužina i promjer štapića zavisi od mjesta aplikacije („Magistralna receptura“, autor Ivo Corubol)  Količina osnovne mase za određeni broj štapića može se izračunati prema formuli: X = (d/2)2 πρlnln X – količina osnovne mase za n štapića d – promjer štapića ρln – relativna gustina odabrane podloge l – dužina lanca n – broj štapića  Pri proizvodnji, pakovanju, čuvanju i distribuciji štapića, moraju da se preduzmu odgovarajuće mjere u cilju obezbjeđivanja njihovne mikrobiološke čistoće. Preporuke su date u dijelu Mikrobiološki kvalitet farmaceutskih preparata  Uretralni štapići, štapići za unošenje u rane, cervikalni štapići moraju da budu sterilni  Uretralni štapići i drugi sterilni štapići izrađuju se primjenom materijala i metoda koje obezbjeđuju sterilnost; preporuke su date u odjeljku Metode za izradu sterilnih preparata Ljekoviti štapići se dijele u više grupa ovisno o mjestu aplikacije:  Bacilli urethrales – uretralni štapići o Namijenjeni su za lokalno liječenje mokraćnog kanala o Ukoliko su namijenjeni za muškarce – 4 g, 14 cm, 3 mm o Za žene – 2 g, 7 cm, 3 mm  Bacilli nasales – štapići za nos o Mase 1 g, dužine 9 – 10 cm, većeg promjera od uretralnih štapića o Kao podloga uglavnom se koristi glicerol – želatinska masa  Bacilli otales – štapići za uši o Primjenjuju se u spoljašnji ušni kanal, sa kakaovim uljem kao podlogom  Bacilli dentales – štapići za zube o Koriste se u stomatologiji za aplikaciju API u šupljine zuba o Koriste se u profilaksi ili liječenju oboljelog zuba  Ceroli – štapići za rane o 5 cm, 3 mm, 0,35 g o Mogu biti okruglastog ili štapićastog oblika, na jednom kraju zašiljeni Styli caustici - kaustični štapići su okrugli ili cilindrični; 4-5 cm, 4-5 mm, dobijaju se brušenjem većih kristala ili izlijevanjem rastopljene mase u specijalne kalupe. Obično se izdaju u odgovarajućem cilindru s poklopcem (slično ruževima za usne). Upotrebljavaju se za odstranjivanje patoloških izraslina sa kože, za zaustavljanje krvarenja i brže zarastanje rana (sa srebro nitratom- lapis infernalis i lapis mitigatus). Styli laminariae - bacilli cervicales su osušeni i uglačani komadi talusa droge laminaria promjera 2-9 mm, dužine 8-9 cm i koriste se za proširivanje cerviksa. Na mjestu aplikacije jako bubre tako da šire cerviks, istovremeno upijaju sekrete. Moraju biti sterilni. Ispitivanja štapića  variranja mase  ispitivanje ujednačenosti sadržaja aktivne supstance  sterilnost, urertalni štapići, štapiči za unošenje u rane, za unošenje u cerviks moraju da odgovaraju ispitivanju na sterilnost. Označavanje Na signaturi mora da se naznači:  količina aktivne supstance(i) po pojedinačnom štapiću  za uretralne štapiće, štapiće koji se unose u rane, cerviks, mora se naglasiti da je preparat sterilan. VRSTE PODLOGA ZA IZRADU LJEKOVITIH ČEPIĆA I VAGITORIJA Specifikacija za podloge za supozitorije i vagitorije obuhvaka slijedeće podatke: porijeklo i hemijski sastav podloga, topivost, temperaturu topljenja i očvrščavanja, kiselinski broj, hidroksilni broj, saponifikacioni broj, jodni broj, vodeni broj, peroksidni broj, neosapunjene materije, stepen čistoće, indeks refrakcije, prosječnu relativnu molekulsku masu, reološka svojstva. Porijeklo i hemijski sastav podloga o Prirodne, sintetske ili modifikovane prirodne podloge o Podloge tačno definisanog hemijskog sastava o Češće - smjese više komponenti (navesti - procentualni sastav pojedinih komponenti jasno definisane hemijske strukture) o Mogu da sadrže i: konzervanse, antioksidanse, PAM i dr. (secifikacija sadrži podatke o količini i vrsti prisutnih aditiva) Topivost o podloga u različitim otapalima Temperatura topljenja i temperatura očvršćavanja o temperatura topljenja - pri kojoj se podoga počinje topiti i temperatura na kojoj je cjelokupna podloga rastopljena o podloge su kompleksne smjese o nemaju oštre tačke topljenja - raspon temperatura, npr. tT od 29oC do 42oC o temperatura očvršćavanja - temperatura pri kojoj tečna i rastopljena podloga očvrsne (početak očvršćavanja - potpuno očvršćavanje) o za nekoliko stepeni je niža od temperature topljenja o podloge sa malom razlikom između temp. topljenja i temp. očvršćavanja - pogodne za proizvodnju preparata metodom izlijevanja u kalup Kiselinski broj o mg KOH potrebni za neutralizaciju slobodnih kiselina u 1 g podloge (preparata) o prisustvo slobodnih masnih kiselina u podlozi može prouzrokovati iritaciju sluzokože po aplikaciji preparata o veći sadržaj slobodnih masnih kiselina reaguju sa supstancama u gotovom ljekovitom obliku o dobra podloga treba da ima što manji kiselinski broj  Prečišćeno masno ulje dobiveno toplim presovanjem prženog i oljuštenog sjemena biljke Teobroma Cacao.  Koristi se u magistralnoj praksi.  tT - 30-35oC (25oC) - topi se na tjelesnoj temperaturi (! toplija klimatska područja).  Kiselinski broj - najviše 2.  Saponifikacioni broj - 190-200.  Jodni broj - 33-40.  Peroksidni broj najviše 10.  Fiziološki je indiferentan  Ne iritira sluzokožu rektuma, vaginalnu sluzokožu  Hemijski je kompatibilan sa gotovo svim aktivnim supstancama (fizička nestabilnost: snižavaju tačku topljenja: hloralhidrat, mentol, kamfor, ricinusovo ulje - eutektičke smjese - izbjegavanje poteškoće dodatkom: 4% bijelog voska ili 25% cetaceuma ili podloga sa tT - 40 - 42oC).  Dužim stajanjem podliježe oksidacijskoj degradaciji (posljedica hemijskog sastava) - dodatak antioksidansa  Neke aktivne supstance se nedovoljno oslobađaju iz Cacao oleum-a.  Slabo emulguju vodu: 20-30g vode/100g (dodati emulgator tipa V/U, npr. Tween 61 HLB 9,6 dodaje se 5-10% - poboljšavaju oslobađanja aktivne supstance)  Lijepi se za otvore kalupa (metoda izlijevanja u kalup: ____________ kontrakcija volumena podloge - podmzivanje kalupa)  Najznačajniji nedostatak kakaovog ulja - POLIMORFIZAM Polimorfizam Cacao oleum - smjesa triglicerida palmitinske (30%), stearinske (30%), oleinske (37%) i linoleinske kiseline (3%) Grafik - Tačke topljenja polimorfnih oblika kakaovog ulja/ na apscisi nanijeti polimofrni oblici (α, β, β',γ), a na ordinati tačke topljenja.), a na ordinati tačke topljenja. Adeps solidus - Čvrsta mast (Adeps neutralis, Hard fat) Smjesa triglicerida, diglicerida i monoglicerida, dobivenih esterifikacijom masnih kiselina prirodnog porijekla glicerolom ili transesterifikacijom masnoća (Ph.Eur.). Čvrste masti se dobijaju iz prečišćenih i specijalno odabranih ulja. Ulje masne kiseline + glicerol Smjese masnih kiselina (frakciona destilacija) Niskomolekularne masne kiseline preostale masne kiseline hidroliza __(?)_____ kiseline (odvajanje) __(?)____ masnih kiselina esterifikacija sa glicerolom Preovladava laurinska kiselina (ostale kiseline: palimitinska, miristinska, stearinska). Di i monogliceridi značajni za sposobnost emulgovanja vode, tečnih komponenti. Ako sadrže aditive označavaju se slovima ili brojevima. Witepsol podloge serije H (oznaka H = hard - tvrd, čvrst)  Niska vrijednost hidroksilnog broja (3,5,15).  Nizak sadržaj mono i diglicerida (male mogućnost emulgiranja tečnosti).  Pogodne za izradu preparata koje sadrže veliku količinu praškastih komponenti (podloge niske viskoznosti, nizak hidroksilni broj).  Pogodne za oblikovanje supuzitorija sa supstancama podlozinim hidrolizi (npr. acetilsalicilna kiselina, paracetamol, teofilin, antibiotici).  Pogodne za vitamine A i D (nizak hidroksilni broj).  Pogodne za inkorporiranje termolabilnih supstanci (zbog niske tačke topljenja).  Vrijeme očvršćavanja im je kratko (razlika između tačke topljenja i očvršćavanja je mala) - oznaka H.  Spriječena sedimentacija dispergovanih čvrstih supstanci.  Imaju pogodnu kontrakciju volumena.  Ekstremni uslovi hlađenja (na ledu) - dozvoljeni, ali nije neophodno.  Stabilne su, daju supozitorije lijepog izgleda. Witepsol podloge serije W (oznaka W = weich - mek) (tabela - ne vide se brojevi; slajd 82)  Hidroksilnog broja 20-50.  Sa većim sadržajem mono i diglicerida.  Pogodne su ako je potrebno inkorporirati tečne komponente.  Ne mogu se koristiti kao podloge za supstance koje reaguju sa slobodnim hidroksilnim grupama.  Pogodne za inkorporiranje većih količina čvrstih supstanci.  Elastične su (oznaka W - mek).  Vrijeme očvršćavanja im je duže (razlika u temp. topljenja i očvršćavanja - veća).  Ekstremni uslovi hlađenja - dozvoljeni. Witepsol podloge serije S (tabela - slajd 84)  Imaju visok hidroksilni broj (50-70).  Sadrže velik udio mono i diglicerida - veći viskozitet podloge.  Emulguju vodu, tečne supstance i preparate, tjelesnu tečnost.  Povećavaju disperzitet čvrstim supstancama u preparatu sluzokoži rektuma i vaginalnoj sluzokoži (visok hidroksilni broj).  Aktivne supstance velike gustine lako se disperguju u podloge serije. Serija A (A i AB) o Pogodne su za industrijsku proizvodnju. o Imaju dobra elastična svojstva i poslije naglog hlađenja (nisu krte). Serija B (B, BB, BC, BCF, BD) o Za očvršćavanje je potrebno samo blago hlađenje. o Sadrži sredstvo za zaštitu sluzokože (npr. pantotenska kiselina) - grubi kristali API (iritiraju sluznicu rektuma, vaginalnu sluznicu). o 1% - moguća inkorporacija i do 50% glicerola. Serija E (E) o Pogodne za inkorporiranje supstanci koje se teško disperguju. o Viskozne su (spriječena sedimentacija supstance) - nije se vidjelo baš najbolje, mislim da to piše o Pogodne za sastojke formulacije velike gustine. o Pogodne za inkorporaciju tečnih komponenti. o Koristi se kada aktivna supstanca snižava tačku topljenja podloge. o Potrebno hlađenje preparata (nema opasnosti od lomljenja, pukotina). Serija C i D o Brzo očvrsnu, bez nastajanja pukotina - izuzetna plastičnost u toku hlađenja (temperatura topljenja - temperatura očvršćavanja). Specijalna serija (299) o Niska hidroksilna vrijednost (niska viskoznost). o Pogodna za supstance koje reaguju sa slobodnim hidroksilnim grupama. NOVATA PODLOGE Su smjese mono, di i triglicerida zasićenih masnih kiselina C12 - C18. Međusobno se razlikuju u tački topljenja i hidroksilnoj vrijednosti.  Kiselinski broj - 0,3-1,0  Saponifikacioni broj - 215 do 250  Jodni broj - do 3  Hidroksilni broj - 20-60 Primjena Novata podloga A: o pogodna za različite proizvodne procese i formulacije o može se primjeniti brzo hlađenje o podloge imaju emulgirajuća svojstva AB: o niska tačka topljenja o u toku proizvodnog procea može se primijeniti brzo hlađenje (ovaj slajd se ne vidi dobro!) E: o koristi se za supozitorije tipa emulzija uz brzo hlađenje o može da emulguje do 30% vode, do 20% alkohola ili 40-50% glicerola 299: o može se koristiti u industrijskoj proizvodnji, pri čemu se mora primjeniti ubrzano hlađenje (znatno niska hidroksilna vrijednost) PK, PKS 37, PKS 39: o imaju nisku hidroksilnu vrijednost o razlikuju se u temperaturi topljenja SUPPOCIRE PODLOGE Smjese glicerida i to uglavnom laurinske kiseline. Podloge standardnog kvaliteta - S  Dobijaju se iz transesterifikovanih hidrogenizovanih biljnih ulja.  Posjeduju dobru rektalnu podnošljivost.  Zbog prisustva srednjelančanih dolazi do sporijeg očvršćavanja supozitorija u toku hlađenja.  Pokazuju i lubrikantska svojstva.  Tempertura topljenja - 33-45oC  Kiselinski broj - 0,2-0,5  Hidroksilni broj - 6- ne vidi se!  Saponifikacioni broj - ne vidi se! Podloga N kvaliteta  supozitorije pokazuju dobra mehanička svojstva  temperatura topljenja - 33,5-45oC  kiselinski broj - 0,5-1,0  saponifikacioni broj - 215-245  hidroksilni broj - 3-40 POLIETILENGLIKOLNE PODLOGE (PEG) (Makrogoli, Carbowaxi, Supponal)  Predstavljaju polimerizacione proizvode etilenoksida.  Hemijski stabilne.  U prometu se nalaze u različtim agregatnim stanjima.  Označeni su saglasno prosječnoj relativnoj molekulskoj masi. HO - CH2 -(CH2 -O- CH2)n - CH2 - OH n je prosječan broj oksietilenskih grupa u polimeru.