Farma skripta, Skripte' predlog Biomedicinski inženjering
Meris.Kajevic
Meris.Kajevic

Farma skripta, Skripte' predlog Biomedicinski inženjering

110 str.
6broj preuzimanja
1000+broj poseta
Opis
farma skripta
20 poeni
poeni preuzimanja potrebni da se preuzme
ovaj dokument
preuzmi dokument
pregled3 str. / 110
ovo je samo pregled
3 prikazano na 110 str.
ovo je samo pregled
3 prikazano na 110 str.
ovo je samo pregled
3 prikazano na 110 str.
ovo je samo pregled
3 prikazano na 110 str.
Skripta za ESEJ

1.Uvod u kliničku farmakologiju

Klinička farmakologija – predmet I značaj - Prema bivšem predsedniku britanskog farmakološkog društva, klinička farmakoologija predstavlja sve aspekte studija dejstva lekova kod ljudi. Ova definicija naglašava značaj studija bazične farmakologije za kliničku farmakologiju. Drugim rečima, klinička farmakolgija se bavi isteraživanjem dejstva lekova kod ljudi, uz istovremeno naglašavanje primene zasnovane na dokazima koja predstavlja racionalnu (optimalnu) farmakoterapiju. Ona se takođe bavi I greškama u lečenju, neželjenim dejstvima I interakcijama lekova, ekonomskim aspektima primene I potrošnje lekova (farmakoepidemiologija I farmakoekonomija).

Predkliničko ispitivanje lekova - procesu otkrića novih lekova predhodi: ideja, dizajniranje I sinteza supstance, pretkliničke studije (in vitro I in vivo), kliničke studije, dozvola za puštanje leka u promet I posmarketinške studije. Čitav process ima tri osnovne pstavke: otkriće, razvj I marketing.Pretklinički razvoj traje 1,5 godina I obuhvata studije u uslovima in vitro I in vivo. STUDIJE FARMAKODINAMIJE: Cilj ovih studija je otkriće mehanizma dejstva leka za predloženu indikaciju.Izvde se n molekulskom I ćelijskom nivou. Brojna su I sistemska ispitivanja n intaktnoj životinji. STUDIJE FARMAKOKINETIKE: treba da pokažu kako se lek resorbuje, raspoređuje, metaboliše I izlučuje iz oraganizma eksperimentalne životinje. TOKSIKOLOŠKE STUDIJE: moraju da pokažu kako određeni lek izaziva oštećenja in vitro I na intaktnim životinjama. One su dugotrajne, izvode se na velikom broju eksperimentalnih životinja( na najmanje tri vrste od kjih jedna ne sme biti glodar), primenjuju se vema velike doze, ne zapažaju se retka neželjena dejstva, veoma su skupe. Dele se na: Studije sa primenom jedne doze – akutna toksičnost ( single dose studies), studije sa ponvljenim dozama - subakutna, intermedijarna I hronična toksičnost ( repeated dose studies), Studije mutagenosti, Studije kancerogenosti, Reproduktivne studije, Studije lokalne podnošljivosti. Trajanje toksikoloških ispitivanja varira od 14-180 dana u zavisnosti od duzine primene leka kod ljudi ( 1-30 dana). Poželjna je primena tri dozna

1

nivoa, prvi, malo veći od terapijskih doza I najveći kji obavezno mora prouzrokovati uginuće eksperimentalnne životinje.

Kliničko ispitivanje lekova opšti principi – klinički razvoj traje 5-7 godina pri čemu se ispituje efikasnost odabrane supstance, neželjena dejstva I potencijalna opasnost od primene kod zdravih dobrovoljca I pacijenata. Obuhvata IV faze: I: farmakodinamika, farmakokinetika, podnošljivost leka I neželjena dejstva kod zdravih dobrovoljaca. II: mali broj pacijenata, efikasnst I doza, III: veliki broj bolesnika, IV: postmarketinško praćenje. Osnovni principi: Etičnost: 1. Poštovanje autonomije, 2. Činiti dobro, 3. Ne činiti štetu, 4. Pravednost u postupcima, Reprezentativnost uzorka, kontrolisanost ispitivanja, nepristrasnost. Vrste kliničkih ispitivanja: prospektivna I retrospektiva, na jednoj grupi bolesnika: jednostruko slepe, na vise grupa bolesnika: studije preseka, longitudinalni, paralelni I unakrsni tip studije.

I i II faza kliničkih ispitivanja lekova –rane faze kliničkih ispitivanja.

III faza: a) pre registracije leka, b) psle registracije leka

IV faza: deskriptivne studije, studije preseka, studije parova, kohortne studije.

Konfirmativne studije: definitivni dokaz o efikasnosti leka

Eksplorativne studije: prethode konfir. I omgućavaju postavljanje ciljeva I dizajna konf. Studija.

Prospektivne studije: prema unapred napravljenom planu ispitivanja

Osnvni dizajn kliničke studije: izbor ispitanika I kontrola, slepe metode, rndomizacija, placebo, mesto ispitivanja, vrsta studije, metoda procene, dokumentacija.

2

Faza Faza I Faza II Faza III Faz IV

Primena Prva primena kod ljudi

Primena kod pacijenata

Multicentrič na primena

Postmarketinš ko praćenje

Broj osoba

10-100 50-500 X stotina do x hiljada

Hiljade pacijenata

Karakteris tike

Zdravi dobrovoljci

Pacijenti – primaju lek

Pacijenti – primaju lek

Pacijenti – lečeni lekom

Metode otvorene Randomizir ane I kntrolisane I slepe

Randomizir ane kntrolisane I nekntrolisa ne, slepe

otvorene

Cilj Farmakokine tika, bezbednost, podnošljivost

Određivanj e doze, efikasnost, bezbednost , poređenje sa placebom

Potvrda efikasnosti, bezbednost , poređenje sa postojećim lekovima

Efikasnost, neželjena dejstva, komplijansa, interakcije sa lekovima, marketing, farmakoekono mske studije.

Trajanje Meseci do godinu dana

1-2 godine 3-5 godina -

3

2. Racionalna farmakoterapija

Racionalana farmakoterapija:

LEKAR – na osnovu znanja procenjuje odnos koristi I rizika od primene terapije, bira dokazano efikasan lek sa prihvtljivim neželjenim dejstvima.

BOLESNIK – anamneza, fizikalni nalaz, lab. Testovi, etilogija I patogeneza poremećaja I tok bolesti

LEK – farmakodinamika, farmakokinetika, neželjena dejstva, interakcije.

Wilcox: šta, koliko, kada, u kom obliku I koja su upozorenja

Pravi lek, pravom blesniku, u pravo vreme, u pravoj dozi na pravi način I dovoljno dugo.

Individualizacija terapije - Farmakokinetika (urodjene razlike, oboljenja jetre i

bubrega...); merenje koncentracije leka u krvi (veza

izmedju koncentracije leka u krvi i efekta; velike inter- i

male intraindividualne varijacije; teško merljiv efekt; mala

terapijska širina)

Farmakodinamija

Drugi faktori (starost - deca, stariji; pol; interakcije sa

drugim lekovima, sastojcima hrane i bolestima; placebo

efekt; tolerancija...)

Empirijska terapija – inicijalna th, sprovodi se odmah po otrivanju bolesti, nakon osnovne dijagnostike, bez poznatog izlovanog uzročnika. Izbor leka vrši se na osnovu očekivanog uzročnika ( prema

4

saznanjima od pre nekolik dana) I primejuju se AB kji na taj uzročnik najbolje deluju.

Kauzalna terapija – lečenje uzroka bolesti na osnovu dokazanog uzročnika.

Medicina zasnovana na dokazima - Konzistentna primena najboljih raspoloživih dokaza, proisteklih iz publikovanih kliničkih I epidemioložkih istraživanja u lečenju pacijenata, sa obraćanjem pažnje na ravnotežu između rizika I dobiti od dijgnostičkih testova I alternativnih terapijskih postupaka. Predstavlja savesno, eksplicitno I razložno krišćenje najbljih postojećih dokaza za donošenje odluka o terapiji pojedinačnih pacijenata. Integrisanje individualnog kliničkog iskustva sa rezultatima kliničkih studija.

Medikalizacija društva –lekovi doprinose smanjenju oboljevanja I smrtnosti, poboljšavaju kvalitet života, pružaju sigurnost lekaru I bolesniku I predstavljaju značajn izvor zarade za farmaceutsku industriju. Svako je bolestan na neki način I treba mu neki lek.

Sukob interesa – lekarima se nameće potreba da nađu racionalan pristup farmakoterapiji. Lekari koje finansira neka farmaceutska kuča “preporučuju” njihov lek.

Komplijansa – (pridržavanje) – stepen do koga bolesnici izvršavaju instrukcije lekara za terapiju. Nepridržavanje :

– bolesnik nije nabavio propisani lek

– ...nije uzimao lek kako je propisano

– ...prekinuo je korišćenje leka pre vremena

– ...nije koristio lek na odgovarajući način

Farmakodinamske osobine leka – farmakodinamika predstavlja dejstvo leka na organizam.To podrazumeva merljive promene u f-ji ćelija i organa koje nastaju usled međusobnog dejstva leka I određenih delova ćelija Ili oragana. Ta dejstva mogu biti lokalna ili

5

sistemska I primarna (manifestuje se samo na određenm tkivu ili organu) I sekundrana ( koja su posledica primarng dejstva).

Farmakokinetika leka -Farmakokinetika je nauka koja prati sudbinu leka u organizmu, tj. procese resorpcije, distribucije, metabolizma i ekskrecije lekova. Klinička farmakokinetika ima za cilj da prilagodi doziranje leka individualnim potrebama organizma. Ovo se zasniva na hipotezi da postoji odnos izmedju koncentracije leka u krvi i odgovora na lek, bilo da se radi o terapijskom ili toksičnom efektu. Resorpcija - Prolazak leka sa mesta aplikacije odredjuje količinu aktivne substancije koja dolazi u sistemsku cirkulaciju, kao i brzinu kojom se to postiže.Biološka iskoristljivost se definiše kao onaj deo leka, koji, posle unošenja, dospeva u sistemsku cirkulaciju. Ona zavisi od količine koja posle peroralne aplikacije prodje crevni zid, i od količine koja se metaboliše prilikom prvog prolaska kroz jetru.Bioekvivalenca - Kada dva galenska oblika (preparata) istog leka imaju istu biološku iskoristljivost , onda se ta dva preparata mogu smatrati bioekvivalentnim. Distribucija leka u organizmu zavisi uglavnom od njegovog afiniteta za proteine plazme i za tkiva. Metabolizam lekova - I faza -Oksidacija, redukcija, hidroliza, II faza reakcije konjugacije. Klirens označava kapacitet organizma da se oslobodi leka u jedinici vremena.

Neželjena dejstva leka -Neželjeni efekti javljaju se pri primeni lekova u preporučenoj, odnosno terapijskoj dozi, na preporučeni način i za preporučene indikacije. Bitna odrednica je da se javljaju pri datoj terapiji u lečenju, mada mogu da se jave i kada ih pacijent uzima po sopstvenom nahođenju. Ne postoji lek bez neželjenog dejstva. Ta neželjena dejstva razvrstavaju se u nekoliko grupa, ali su najvažnije dve – očekivana (posledica farmakodinamskih efekata, zavise od doze, blaga I prolazna, koriguju se redukcijom doze) I neočekivana (ne zavise od doze, samo kod nekih ljudi, alergije…). Faktor pacijent: starost, specifična stanja, disf-ja organa, alergijska predispozicija, genetksi poremećaj ezima, specifični habitus. Faktor lekar: nedovoljno poznavanje farmakoterapije, neadekvatan ili neprevilan izbor leka ili lekova, nekorektno doziranje,nekorektna dužina primene

6

leka, nepravilan način primene leka. Faktor lek: interakcije između lekova pri istovremenoj primeni više lekova, neodgovarajuća farmaceutska formulacija leka.

3. Parametri efikasnosti I bezbednosti lekova

Iv faza – započinje odmah posle registracije leka. Cilj je da se sazna vise o: mehanizmu delovanja, proveravanju sigurnosnog profila, uticaju datog leka na kvalitet života pacijenta I proučavanju nedoumica I pitanja iz II I III faze. Precizira mogućnost I način primene leka u određenim populacijama I u kombinacii s drugim lekovima, određuje aktivnost leka u poređenju sa dobro poznatim lekom I precizira doziranje, utvrđuje komplijansu I kvalitet života, evaluacija novih indikacija, potvrđivanje bezbednosti leka, retka I opasna neželjena dejstva, procenjuje odnos koristi I rizika.

Deskriptivne studije – upotrebljavaju se rutinski prikupljeni epidemiološki podaci I daju informacije o obrascu oboljenja prema dermografskim I prognostičkim faktorima.

Opsrevacione studije – beleže specifične događaje u definisanoj populaciji na koje ispitivač nema nikakvog uticaja. Cilj je dobijanje kvalitetnih zaključaka. Studije prevalence – analizira se odabrani statistički uzorak u okviru oddređene populacije. Podaci se klasifikuju prema ekspoziciji leku I ishodu lečenja. Studije pojedinačnih slučajeva – slučajevi su ispitanici oboleli od određene bolesti, a kontrole su zdarve osobe. Kohortne studije – velika grupa ljudi koja poseduje zajedničke karakteristike. Traže se razlike u frekvenci neke pojave ili ishodu lečenja između populacije koja je primila lek I kontrolne grupe ( zdarvi ispitanici). Radi se incidence oboljenja I ekspozicija leku. Mogu biti prospektivne, retrospektivne ili obe.

Kontrolisane kliničke studije –

Farmakoepidemiologija – disciplina koja proučava primenu I efekte primene lekova na velikom broju ljudi, u populaciji ili određenoj

7

populacionoj grupi.Na osnovu toga je moguće predvideti efekat leka kod bolesnika. Jedan od najznačjnijih aspekata je isteživanje bezbednosti leka, odnosno neželjenih efekata I interakcije lekova nakon stavljanja leka u promet. (postmarketinško praćenje lekova). Spadaju u grupu opservacionih studija u kojima nema stroge kontrole prametara. Mogu biti kohortne ili studije pojedinačnih slučajeva. Kohortne studije – bolesnici koji uzimaju lek prate se do postizanja određenog efekta ( terapijski ili neželjeni efekat). Kontrolna grupa se razlikuje samo po podatku o (ne)uzimanju leka. Studije pojedinačnih slučajeva – retrospektivne studije koje pozale od posledice I teku prema mogućem uzroku. Kontrolna grup se sstoji od pojedinaca bez ispitivanog efekta.Ova studija ne potvrđuje uzročnu povezanost već upozorava na takvu udruženost.

Prospektivne studije –

Retrospektivne studije –

Farmakovigilanca - nauka I skup aktivnosti koji su usmereni na otkrivnje, procenu, razumevanje I prevenciju neželjenih efekata I drugih problema vezanih za lekove. Obuhvata pretkliničku I kliničku fazu razvoja leka.

Efikasnost I bezbednost leka –

4.Izvori informacija o lekovima

Udzbenici – obično prvi izvori podataka o lekovima sa kojima se susrećemo. Omogućavaju upoznavanje sa opštim principima farmakokinetike I farmakodinamike, neželjenim dejstvima I interakcijama lekova I njihova upotraba je jednostavna I lako su dostupni. Nedostaci: brzo zastarevaju, nedostatak detaljnih informacija.

Monografije – naučna ili stručna, esejistička obrada jedne pojave ( jednog leka I jedne grupe lekova), obično ih pišu eksperti.Sadrže relevantne izvore informcija o lekovima.

8

Farmakopeje – predstavljaju službena izdanja kojima se utvrđuju propisi za izradu lekova, ispitivanje I potvrdu indentiteta supstanci koje se koriste za izradu lekova, ispitivanje kvaliteta lekova I njihovo čuvanje (skladištenje). Propisi I uputsva imaju snagu zakona. Jugoslovenska farmakopeja 2000 ima dva dela. Prvi opšti deo, obuhvata poglavlja o oblicima lekova, metodama analize supstnci, tehnološkim postupcima, izradi ambalaže. Drugi deo obuhvata monografije o lekovima po abecednom redu I sadrži sledeće podatke: strukturnu formula leka, definiciju, osobine, metode indentifikacije, metode ispitivanja, određivanja I čuvanja leka. Svi lekovi su oficinalni.

Registri lekova – izdaju se na godišnjem nivou I obuhvataju podatke o svim lekovim registrovanim u određenoj državi za datu godinu. Svi podaci o lekovima su sistematizovani u 4 celine: 1. Predstavlja podatke koji bliže određuju svaki lek, sistematizovani sup o abecednom redu zaštićenih imena lekova. 2. Abecedni spisak internacionalnih nezštićenih naziva lekova. 3. Po anatomsko- terapijsko- hemijskoj klasifikciji (ATC). 4. Lekovi su grupisani po proizvođačima. ATC klasifikacija – 7 brojčano slovnih znakova, 5 nivoa klasifikacije. 1. Veliko slovo, Anatomski nivo – organski sitem, 2. Glavn terapijska grupa 3. Terapijsk podgrupa, 4. Hemijsko- terapijska podgrupa, 5. Pojedinačna supstanca.

Naučni radovi – U cilju olakšavanja praćenja brojnih informacija koje se publikuju svakodnevno I sistematskog prikupljanja dokaza, prevođenje dokaza u preporuku I implementaciju preporuke u praksu, stručna tela u mnogim zemljama izdaju kliničke vodiče, smernice I algoritme. Cilj ovih publikacija je da lekarima u praksi omoguće da u dijagnostici I lečenju pacijenata primene najnovija, naučno dokazana saznanja, I da se u terapijskom procesu postigna maksimalno povoljni ishod uz minimalne troškove.

Elektronske baze podataka – pubmed, medline, embase…

5.Farmakovigilanca

9

Farmakovigilanca - nauka I skup aktivnosti koji su usmereni na otkrivnje, procenu, razumevanje I prevenciju neželjenih efekata I drugih problema vezanih za lekove. Obuhvata pretkliničku I kliničku fazu razvoja leka.

Zadaci farmakovigilance

• Indentifikacija I kvantitativna procena novih neželjenih r-ja na lekove (NRL)

• Indentifikacija podgrupa bolesnika za koje postoji poseban rizik od pojave NRL

• Kontinuirano praćenje bezbednosti preparata u cilju potvrde prihvatljivog odnosa rizika I koristi od njihove primene, uključujući I nove indikacije

• Poređenje profil bezbednosti preparata iz iste farmakoterapijske grupe

• Otkrivanje grešaka u propisivanju I primeni lekova

• Dalja (detljnija) procena farmakološko- toksikoloških svojstava preparata I mehanizama kojjim oni izazivaju NRL

• Otkrivanje značajnih interakcija među lekovima

• Pružanje odgovarajućij informacija o NRL zdravstvenim radnicima

• Prepoznavanje lažno pozitivnih signala o NRL

ALIMS I SZO – Svi zdravstveni rdnici, proizvođači lekova, sponzori kliničkih ispitivanja I drugi koji učestvuju u procesu lečenja prijavljuju neželjene događje koji prate primenu leka Agenciji za lekove I medicinska sredstva. Ukoliko se sumnja na neki lek ko uzročnik neželjenog događaja pokaže opravdanom, formira se signal koji se šalje u Svetsku zdravstvenu orgnizaciju, odnosno njen centar u Upsali (Švedska). SZO ima mandate da uspostavi međunarodne standrde vezane za lekove. Sistem farmakovigilance počinje od zdravstvenih radnika I samih

10

pacijenata I završava se u Upsali, gde se svi podaci analiziraju, a zatim signali distribuiraju nazad, do zdravstvenih radnika.

Neželjena reakcija -odgovor na lek koji je štetan I nenameravan I koji se javlja pri dozama koje se uobičajeno koriste kod ljudi u profilaksi, dg Ili th.

Ozbiljna neželjena reakcija – štetna I nenamerno izazvana r-ja na lek koja ima za posledicu smrt, neposrednu životnu ugroženost, invalidnost , bolničko lečenje ili kongenitalne anomalije, odnosno defekt otkriven rođenjem.

Neočekivana neželjena reakcija – ona r-ja na lek koja nije opisana u Sažetku karakteristika leka ili u Brošuri za istraživača, odnosno ne može se očekivati na osnovu osobina leka.

Neželjeni događaj/ neželjeno iskustvo - bilo koji nenameravani I neželjeni znak, lab. Nalaz, simptom ili bolest, vremenski povezan sa primenom leka koji se dogodio u period primene lekai za koji uzročna veza s primenom leka nije dokazna.

Ozbiljni neželjeni događaj - … za posledicu ima smrt, neposrednu životnu ugroženost….

Sistem spontanog prijavljivanja – podrazumeva prijavljivanje neželjenih r-ja na lekove ispoljenih u toku lečenja pacijenata sa jednim ili vise lekova I koje prijavljuju zdravstveni radnici ili pacijenti. Kod nas se prijavljuju: sve neželjene r-je na novi lek (<5 god) , sve ozbiljne neželjene r-je na stari lek (>5 god), neuobičajene I neočekivane r-je.

Podela neželjenih r-ja: prema intenzitetu ( blage, umerene, teške), prema posledicama ( teške I one koje to nisu), prema učestalosti ( veoma česte, česte, povremene, retke, veoma retke, nije poznato), prema mehnizmu nastanka Tip A, Tip B, Tip C.

Neželjene r-je Tipa A- 'dejstvo leka' (česte, > 1%; dozno-zavisne; jasna vremenska povezanost između uzimanja leka i pojave neželjene reakcije; mogu se potvrditi u in vitro ili in vivo

11

studijama - reproducibilne; farmakokinetički faktori: usporene elimincija leka ( bolesti jetre, bubrega I srca), starosni ekstremi, farmakogenerički činioci. Farmakodinamski faktori: povećana ostljivost ciljnih organa na lekove.

Neželjena r-ja Tipa B - Tip B - 'reakcije bolesnika' (alergijske i pseudoalergijske reakcije, idiosinkrazije, urođeni enzimski defekti; retke, < 1%; neočekivane; teško utvrditi uzročno-posledičnu vezu i

mehanizam; nema dozne zavisnosti; ne mogu se potvrditi u

in vitro ili in vivo studijama - nisu reproducibilne; često -

ozbiljne; jasna vremenska povezanost između uzimanja

leka i pojave neželjene reakcije; poremećaji koji se inače

retko se javljaju u populaciji bez uzimanja leka;

Neželjena r-ja Tipa C - Tip C - 'statistički efekti' (povećana učestalost 'spontanih oboljenja' u populaciji - česta i bez leka, poremećaji koji su manje tipični za neželjene reakcije; manje jasna vremenska povezanost između uzimanja leka i pojave neželjene

reakcije; često dug latentni period do pojave neželjene

reakcije; teško utvrditi mehanizam; ne mogu se potvrditi u

in vitro ili in vivo studijama - nisu reproducibilne;

otkrivanje - kohortne studije..

Nedovoljno prijavljivanje neželjenih r-ja –

Faktori bolesnika

– nema jasnih simptoma, odnosno tegoba (npr. kod hipertenzije)

ili promena ponašanja koje bi rodbina primetila

– ograničeni intelektualni kapaciteti, psihički poremećaji, slabo

pamćenje (ili retke posete lekaru) 12

– bolesnik ne vezuje neželjeni događaj za dejstvo leka

– bolesnik prepoznaje da je u pitanju neželjeni događaj, ali ne

prijavljuje ga pošto misli da bi to trebalo pretrpeti

– bolesnik se boji da informiše lekara o neželjenom događaju iz

straha da ne bude proglašen neurotičnim ili zbog toga što lekar

nije spreman da ga sasluša

Faktori lekara

– pasivnost ili nezainteresovanost lekara za problem neželjenih

efekata (ne daje bolesniku priliku da saopšti neželjeni događaj,

ne uzima u obzir mogućnost postojanja neželjenih događaja,

ignoriše njihov značaj, ne pregleda bolesnika kako bi trebalo

da bi ih otkrio ili je jednostavno "previše zauzet")

– namerno izbegavanje lekara da se suoči sa ovim problemom

(strah od pobijanja tvrdnji o neželjenim događajima od strane

drugih istraživača, osećaj krivice zbog nanošenja patnji

pacijentu)

Odnos rizik/korist – NNH- broj bolesnika koje trebe lečiti da bi se ispoljila jedna NRL, NNT – broj bolesnika koje treba lečiti da bi se sprečio jedan nepovoljni ishod. Procena koristi od leka predstavlja merenje njegove efikasnosti I to u odnosu na : odsustvo bilo kakve th, placebo, standardnu th. NaProcenu rizika od leka utiče da li je on: dobrovoljno preuzet, poznat, sa neposrednim ili odloženim posledicama, pretnja za pojedinca ili društvo u celini, akutnog ili hroničnog karaktera. Poseban problem u proceni odnosa koristi I rizika predstavlja činjenica da je u određenom uzorku pacijenata veća šansa da se utvrdi efikasnost nego bezbednost leka. (zbog manjeg

13

broja potrebnog za utvrđivanje). Relativni rizik – je verovatnća pojave nekog događajau grupi koja prima novi lek u poređenju sa verovatnoćom pojave istog događaja u kontrolnoj grupi. Apsolutni rizik – razlika između incidence kod pacijenata koji primaju novi lek I incidence kod pacijeata koji ne primaju novi lek.

Uprvljanje rizikom u farmakovigilanci - upravljanje procesima eznim za bezbednost lekova, uključuje: indentifikaciju, ispitivanje, procenu, delovanje I informaciju I čine lanac koji se zatvra povratnim dejstvom dobijene informacije na indentifikaciju NRL.

Uzročnost – utvrđivanje uzročno posledičnih veza između neželjenog događaja I leka odvija se vise nivoa: kada se primeti neželjeni događaj, odnosno kada se postavlja dg; kada se individualni slučajevi neželjenog događaja prvi put prijave agenciji za lekove; posle perioda dužeg praćenja bolesnika sa suspektnim neželjenim događajem, kada se stvara signal; kada se ispituje bezbednost. Metode za procenu uzročno posledičnih veza: 1. Globalna procena ( klinička evaluacija bez ograničenja), 2. Strukturisani algoritmi sa ili bez skorova, 3. Procena zasnovana na teoriji verovatnoće.Globalna procena se najčešće koristi. Algoritmipredstavljaju sistematizovane strategije odlučivanja u nejasnim slučajevima. Najvažnija svojstva su: određenost, reproducibilnost, jednostavnost, omogućavaju automatizaciju, poboljšavaju izveštavanje.

Bezbednost lekova u kliničkim ispitivanjima –ciljni parameter u svim fazma I vrstama kliničkih ispitivanja. U preregistracionim studijama I I IIa faze prate se neželjeni događaji, promene vrednosti lab. Testova, vitalni znaci I fizikalni nalaz pacijenta. Praćenje moze biti specifično I nespecifično. Ovde se obično detektuju NRL tipa A. u početku se prati podnošljivost kod dobrovoljca, a kasnije se utvrđuju faktori rizika za nastanak određenih NRL. U IIb I III fazi se bezbednost leka postvlja među sekundarne parametre. Praćenje bezbednosti leka u IV ( postregistracionoj) fazi traje sve dok je on na tržištu, pa I neko vreme posle toga. Za kvantifikovanje simptoma

14

neželjenih događaja koriste se : Deskriptivne skale I Vizuelne analogne skale.

6. Interakcije lekova

Polifarmacija – primena većeg broja lekova istovremeno.

Polipragmazija – nesvrsishodno propisivanje I korišćenje većeg broja lekova.

Interakcija lekova – pri kombinovanoj th jedan lek može promeniti intenzitet farmkološkog dejstva drugog leka.

Klinička posledica interakcije dva leka – antagonizam ( 1+1<2), sinergizam (1+1>2), idiosinkrazija ( dobijeni odgovor se ne očekuje prema farmakološkom profile svakog pojedinačnog leka u kombinaciji). Da li će dva leka stupiti u interakciju zavisi od: prisustva ili odsustva činilaca koji dovode do predispozicije za nastanak interakcija neželjebih dejstava I od svesti propisivača o mogućim interakcijama. Ispoljavanje interakcija zavisi od: bolesnika ( nasledni faktori, uzrast, oboljenje), leka ( doza, farmaceutski oblik, nčin primene, trajanje th), Lekara ( znanje, informisanost).

Glavni lekovi –lekovi male th širine, toksični efekti nastaju već pri malom povećaju doze, slobodne, farmakološki aktivne frakcije leka ( u plazmi). Mala promena doze dovodi do velike promene efikasnosti. (antiaritmici, antidijabetici, antihipertenzivi, antikogulansi, antikonvulzivi, MAO inhibitori, kardiotonički glikozidi…)

Lekovi izazivači interakcija – lekovi blagog dejstva ( antacid, anjonske smole, aspirin), sastojci hrane ( mleko I mlečni proizvodi, alcohol, sok od grejpfruta). Grupišu se u 4 kategorije:

1. Vezuju se proteine plazme, mogu potisnuti glavni lek sa proteina, povećati njegovu konc. U plazmi I pojačati njegovo dejstvo ( aspirin, sulfonamide, fenilbutazon)

2. Deluju na metabolizam drugih lekova u jetri, inhibišu mikrozomne enzime jetre CYP3A4 (cimetidine, antimikotici), usporavaju

15

metabolizam svih lekova I povećavaju njihovo farmakološko dejstvo I toksičnost. Indukuju mikrozomne enzime jetre (barbiturate, deksametazon, karbamazepin), ubrzavaju metabolizam svih lekova I smanjuju njihovo dejstvo.

3. Menjaju f-ju bubrega, smanjuju bubrežnu f-ju I klirense lekova, pojačavaju dejstvo glavnih lekova I njihovu toksičnost (amjodaron, nifedipin, verapamil – digoksin)

4. Oni koji deluju manje važnim mehanizmima.

Interakcije in vitro –( farmaceutske interakcije ili inkopatibilnosti). Odigravaju se u injekcionom špricu ili u boci z infuziju, a rezultat su različitih fizičkih ili hemijskih procesa između lekova. Mogu biti izbegnute na sledeći način: lek ne treba dodvati rastvorima za infuziju (osim NaCl ili glukoze), Nikad ne davati dva ili vise lekova u jednoj infuzionoj boci ( osim KCl I insulin), pažljivo pročitati uputsvo proizvođača, posle dodavanja leka boci sa infuzijom, dobro promešati infuzioni rastvor I proveriti…

Interakcije in vivo – odigravaju se u orgnizmu bolesnika I mogu biti: farmakokinetičke interakcije ( u fazi resorpcije, distribucije, biotransformacije, izlučivanja), farmakodinamske interakcije ( na mestu direktnog mesta dejstva leka na ciljne organe, tkiva ili ćelijske receptore). Prema ishodu, interakcije mogu dovesti do slabljenja ( antagonizam) ili pojačavanja (sinergizam) dejstva glavnog leka. Ishod inetrakcija lekova može biti klinički značajan ili ne. Prema kodu značajnosti podeljene sun a 4 koda: Kod 1. Klinički veoma značajne interkcije, mogu dovesti do teških poremećaja, predvidljive su, česte, dobro dokumentovane

Kod 2. Umereno značajne, oštećenja srednjeg intenziteta, manje predvidljive, manje česte, nepotpuno dokumentovane.

Kod 3. Minimalno značajne, ne izazivaju ozbiljna oštećenja, učestalost im je promenljiva ili zanemrljiva, slabo su dokumentovane.

16

Kod 4. Bez kliničkog značaja, posledice nemaju kl. Značaj, nisu praćene pojavom neželjenih efekata, dokumentovanost im je zasnovana isključivo na teorijskom razmatranju.

Prema modalitetu ( frekvenci ) ispoljavanja – mogu biti: lako predvidljive (očekivane), predvidljive ( verovetne ), nepredvidljive (povremene), neutvrđene (nedovoljno ispitane).

Klasifikacija interakcija po jačini: Velika jačina ( efekti su potencijalno fatalni I dovode do trajnog oštećenja f-ja), Umerena jačina ( mogu izazvati kliničko pogoršanje stanja bolesnika, potrebno produženo vreme boravka u bolnici), Mala jačina ( blagi efekti, bez značajnih posledica, nije potrebno dodatno lečenje).

Klasifikacija po dokumentovanosti interkcija – Utvrđena, verovatna, suspektna, moguća I malo verovatna.

Mikrozomni sistem jetre:

Lekovi koji inhibišu mikrozomne enzime jetre: CYP1A2 ( cimetidin), CYP2D6 ( hinidin), CYP2C9 ( flukonazol), CYP2C19 (omeprazol, flukonazol), CYP34 (cimetidine, eritromicin).

Lekovi koji indukuju mikrozomne enzime jetre: CYP1A2 ( barbiturate), CYP2D6 ( ?), CYP2C9 ( barbiturati), CYP2C19 (?), CYP2E1 ( etanol), CYP3A4 ( barbiturati, deksametazon).

Farmakokinetičke interakcije: mogu se odigrati pre unošenja leka u organizam I u samom organizmu pacijenta.1. Resorpcija - lek ima veliku površinu na koju se može apsorbovati drugi lek, lek vezuje ili helira druge supstance ili lekove, menja pH želudačnog soka, menja motilitet git-a, menja transport. Smanjenje brzine resorpcije retko kada ima klinički značaj. Smanjenje stepena resorpcije kao polsedicu ima subterapijske konc. Leka u krvi. Antacidi smanjuju stepen resorpcije: digoksina, ACEI, beta blokatora I dipiridamola. Manje količine etanola povećavaju resorpciju antikoagulantnih lekova iz git-a, dok dugotrajno uzimanje većih količina alkohola ubrzava biotransformaciju oralnih antokoagulantnih lekova u jetri I tako smanjuje njihovo dejstvo. 2. Distribucija – resorbovanilekovi se u

17

plazmi vezuju za proteine, albumin plazme. Najvažnija interakcija je između varfarina I sulfinpirazona, koji uklanja prethodno vazani varfarin sa proteina plazme, pa njegova koncentracija raste, a samim tim I antikoagulantno dejstvo. 3. Biotransformacija - glavni induktori mikrozomnih enzima jetre su barbiturati koji ubrzavaju metabolizam paralelno-istovremeno primenjenih KVS lekova (digoksina, hinidina, varfarina). Verapamil smanjuje metabolizam metoprolola, pa je povećan rizik od nastanka nodalne inhibicije I negativnog inotropnog dejstva. Verapamil povećava hipotenzivni efekat przosina. Verapamil povećava koncentraciju teofilina u krvi. Hipotenziju nastalu primenom imunosupresiva ciklosporina ne treba lečiti diltizenom I nikardipinom, jer oni inhibišu metabolizam ciklosporina u jetri, dovodeći do povećanja njegove koncentracije u krvi.4. Izlučivanje – resorpcija slabih baza se smanjuje acidifikacijom mokrće, pa se njihovo izlučivanje povećava ( antiaritmici, teofilin ). Alkalizacija mokraće povećava izlučivanje slabih kiselina (aspirin). Kompeticijom na nivou distalnog tubula, spiranolakton smanjuje izlučivanje digoksina. Kaptopril inhibiše izlučivanje furosemide putem bubrega.

Frmakodinamske interakcije – lekovi stupaju u interkcije na mestu dejstva ( direktne interakcije) ili na dva različita mesta ( indirektne interakcije). Direktne interakcije se odigravaju kada glavni lek I lek izazivač deluju na isti organ kao sinergisti ili antagonisti ( verapamil I beta bloktori mogu dovesti do dekompenzacije srca jer se sumiraju njihova kardiodepresivna dejstva; etanol I depresori CNS-a). indirektne interakcije – dešavaju se kada lek interaktant na posredn način menja dejstvo glavnog leka. Diuretici Henleove petlje izazivaju hipokalijemiju koja pojačava proaritmijsko dejstvo kardiotoničkih glikozida I samnjuje efekte nekih antiaritmika ( fenitoin, lidokain). Hiperkalcijemija izazvana primenom soli Ca takođe potpomaže proaritmijsko dejstvo digoksina. Hiperkalijemija koja nastaje posle primene diuretika koji štede K ( spiranolakton) suzbija kardiotoksičnost digoksin. NSAIL smanjuju hipertenzivno dejstvo beta blokatora, diuretika I ACEI u tolikoj meri da može nastti hpertenzivna kriza. ACEI indirektno izazivaju hiperkalijemiju, ne treba ih kombinovati sa diureticima koji štede K.

7. Propisivanje lekova kod posebnih grupa 18

Primena lekova van I bez upotrebne licence u pedijatrijskoj populaciji

Licenca za lek podrazumeva dokazanu efikasnost, betbednost I kvalitet leka. Propisivanje leka van tog uputstva, podrazumeva da terapija nije bazirana na dokazima, već na oseećaju, iskustvu I ekstrapolciji. Primena lekova van I bez upotrebne licence je široko rasprostranjen fenomen karakterističan za novorođenčadi, dece I trudnica ( zbog nedosttka dekvatnih kliničkih ispitivanja lekova za primenu kod istih). Direktna posledica strogih etičkih zakona. Osnovna karakteristika savremene primene lekova u pedijatriji I neonatologiji je nedostatak ili odsustvo lekova čija je efikasnost I bezbednost potvrđena kod dece.

Reproduktivna I razvojna toksikologija – ispitivanje toksičosti

Istraživanja o mogućim teratogenim, mutagenim I kancerogenim dejstvima lekova tokom trudnoće – nakon posledica teratogenog dejstva sulfanilamide, hloramfenikola, talidomida. Ispitivanje toksičnosti na process reprodukcije kod životinja daje orijentaciono podatke o mogućim neželjenim dejstvima leka na trudnoću I fetus. Reproduktivna toksičnost podrazumeva uticaj leka na gametogenezu, fertilitet, intrauterine rast embriona I fetusa, tok porođaja, postnatalni razvoj (sisanje, laktcija), kasni razvoj (fizički rast, ponašanje, intelekulne f-je, potomstvo I njihova plodnost) I efekte na drugu generaciju. Ispitivanja se izvode na bar dve zivotinjske vrste. Sposobnost za izazivanje genskih mutacija izvode se na pojedinim sojevima bakterija (Ames-ov test) ili kulturama ćelija. Kancerogenost se ispituje dve godine na dve životinjske vrste. Od 1960. Godine, niz etičkih I zakonskih regulative onemogućio je sprovođenje kliničkih studija kod trudnica, novorođenčadi I dece. Odluka o primeni nekog leka prepušta se znanju, iskustvu I savestu lekara.

Prolazak lekova kroz placentu

Lekovi koji ne prolaze placentarnu barijeru su lekovi prvog izbora u th tokom trudnoće. Najveći broj lekova sa Mm <1000 može proći placenta.

19

Izuzetak su konjugovani steroidi I peptidni hormoni (insulin ii hormone rasta). Transport lekova kroz placenta znači prolaz kroz krv majke, citoplazmu trofoblasta I krv fetusa. (pasivna difuzija, aktivni transport) Stepen difuzije zavisi od koncentracije leka na svakoj strain membrane, I od rastvorljivosti leka u mastima. F-ja placente je modifikovana promenama u protoku krvi tako da lekovi koji smnjuju protok mogu smanjiti telesnu masu deteta na rođenju (atenolol). Fenobarbiton se primenjuje kod majki pre prevremenog porođaja u cilju smanjenja intrakranijalnog krvarenja, a kao inductor enzima jetre se daje pred porođaj u cilju smanjenja pojave žutice kod novorođene dece.

Fiziološke promene u normalnoj trudnoći koje utiču na farmakokinetiku lekova

Tokom normalne trudnoće brojne promene u organizmu trudnice mogu uticati na farmakokinetiku lekova. KVS (povećanje: minutnog volumena, udrnog volumena, srčane frekvence, venskog pritiska I volume plazme, smanjenje: dijastolnog pritiska I perifernog otpora), RES (povećana: kapilarna dilatacija, disajni volume, potrošnja kiseonika), GIT ( desni sklone krvrenju, gorušica; smanjena: ezofagealna peristltik, želudačna sekrecija, intestinalni motilitet, pražnjenje žučne kese), Urinarni (povećan: volume rezidualnog urina I kapacitet bešike – rizik od infekcija, glomerularna filtrcija, klirens kretinina, nivo renina I aldosterone – retencij soli I vode), Hemat. ( povećan: broj belih I crvenih krvnih zrnca, nivo fibrinogena, faktora zgrušavanja krvi, serumska lkln fosftaza, smanjen: nivo hemoglobin, aktivnost proteina C I S), Hormoni ( smnjen: FSH/LH, jod, povećan: ACTH, TSH, T3, T4, aktivnost system renin-angiotenzin; insulinska rezistencija – dijabetes).

Faktori koji utiču na kinetiku lekova u trudnoći

Resorpcija – povećanje progesterone u plazmi – povećano vreme pražnjenja želuca I creva, smanjenje želudačne kis – povećanje želudačne pH

Distribucija – ukupno srednje povećanje vode u telu majke je 8l

20

Vezivanje za protein plazme - smanjen broj raspoloživih receptora I vezivanje proteina

Eliminacija – povećana/smanjena elimincija lekova putem jetre, povećana bubrećna eliminacija leka

Faktori koji utiču na kinetiku lekova kod fetusa

Resorpcija – samo slobodni (nevezani) lekovi mogu proći placentnu barijeru

Distribucija – polovina fetalne cirkulacije (v. umbilikalis) direktno snabdeva srce I mozak zaobilazeći jetru

Vezivanje za proteine plazme – afinitet lekova za fetalne protein: smanjen (ampicillin), povećan (salicilati) u odnosu na protein majke.

Eliminacija –eliminacija lekova kod fetusa pordazumeva povratak leka difuzijom u cirkulaciju majke. Većina lekova se eliminiše u amnionsku tečnost.

Dejstvo lekova na fetus

Dejstvo lekova na fetus zavisi pre svega od stadijuma razvoja fetusa, specifičnih farmakodinamskih I farmakokinetičkih karakteristika leka, doze I dužine ekspozicije leka. Razvoj fetusa se deli na 4 faze: 1. Fertilizacija I implantacija (<17 dana), 2. Organogeneza/embrionska faza (17-57 dana), 3. Fetogenetička faza, 4. Porođaj. Lekovi koji se primene do 17. Dana od začeća deluju po principu sve ili ništa: ili unište plod ili ne utiču na njega. U ovoj fazi nije primećeno teratogeno dejstvo. Najkritičniji period za teratogenezu je period organogeneze (3.-8. Nedelje). Lekovi koji u th dozama ispoljavaju teratogeno dejstvo: varfarin, litijum, talidomid, retinoidi, androgeni… lekovi koji se primenjuju nakon oraganogeneze (2. I 3. Trimestar) najverovtnije ne deluju teratogeno, ali mogu uticati na rast I f-ju normalno formiranih organa I tkiva fetusa:

ACEI I blokatori angiotenziskih receptora izazivaju fetalnu I neonatalnu renalnu disf-ju.

21

Lekovi korišćeni za lečenje hipertireoidizma kod majke mogu izazvati hipotireoidizam kod fetusa I novorođenčeta

Tetraciklini sprečavaju razvoj kostiju fetusa I dovode do Sy sivih zuba

Aminoglikozidi oštećuju n. vestibulocochlearis kod fetusa

Opioidi I kokain mogu dovesti do zavisnosti fetusa od droge

Varfarin može izazvati intracerebralno krvarenje kod fetusa

Indometacin jedino pod nadzorom specijaliste (za zatvaranje ductusa arteroizusa kod prevremeno rođene dece)

Neki hormoni mogu izazvati neprikladnu virilizaciju ili feminizaciju

Antikonvulzivni lekovi mogu izazvati mentalnu zaostalost (valproična kiselina)

Citotoksični lekovi mogu prouzrokovati razvojnu retardciju intrauterine I mrtvorođenu decu

Lekovi propisani u kasnoj trudnoći ili tokom porođaja mogu izazvati različite komplikacije:

Petidin – apneja kod fetusa

Anestetički agensi mogu privremeno umrtviti neurološku, respiratornu I muskulaturnu f-ju

Varfarin – promena hemostaze, izliv krvi u mozak u toku porođja

Grizeofulvin nakon tretman, 6 meseci se muškarcima ne preporučuje da začnu decu

Finsterid (za lečenje benigne hiperplazije prostate) izlučuje se u spermu I može biti teratogen za fetuse muškog pola.

FDA klasifikacija lekova (food and drug administration)

FDA kategorizacija lekova bazir se na proceni rizika I koristi za lek koji se primenjuje tokom trudnoće.

22

A – lekovi bezbedni u trudnoći, čak I u prvom trimestru, jer postoje dokazi iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja na trudnicama (folna kis <0.5mg/dan)

B – lekovi bezbedni kod životinja, ali nema kontrolisanih studija na trudnicama. Rizik je mali, a korist velika.

C – lekovi teratogeni za životinje, ali nema podataka na trudnicama. Rizik se ne može isključiti, ali je korist od leka veća od potencijalnog rizika.

D – lekovi teratogeni za životinje, a ima podataka o rizicim za fetus. Ipak, lek se može primeniti ako je potencijalna korit veća od očekivanog rizik.

X – lek je kontraindikovan u trudnoći. Podaci iz animalnih studija I kliničke prakse ukazuju da je rizik od oštećenja ploda jasno veći od bilo kakve koristi koju majka može imati od primene leka.

Uticaj uzrasta I razvoja na farmakokinetiku lekova kod dece

Doziranje pedijatrijskih lekova mora biti bazirano na osnovu fizioloških karakteristika deteta I farmakokinetičkih parametera leka dobijenih tokom kliničkih ispitivanja na deci.

Sistem Farmakokinetičke implikacije

Kliničke implikacije

GIT Nepravilna peristaltika, smanjen pH, pojačan motilitet

Brža resorp. Penicillina G I eritromicina, smanjen resorpcija fenobarbitona

Odloženo dejtvo nakon p.o. , smanjenje biološke rasp. Nakon rektalne primene

Koža Tanji str. Corneum, veća perfuzija I hidracija

Povišena brzina I obim resorpcije

Do 2. Meseca života opasno je aplikovati lek lokalno!

Prostorni odeljci tela Smanjen sadržaj masnog tkiva I mišićna masa, a povećan % vode

Povišen vol distribucije (gentamicin), smanjen vol distribucije ( vankomicin, diazepam)

Povećati dozu do postizanja th koncentracija leka u plazmi

23

Uticaj farmkogenetike na farmakokinetiku lekova primenjenih kod Dece

Farmakogenetika predstvlja granuu farmakologije posvećenu proučavanju genetskih faktora koji regulišu individualnu r-ju na lekove. Genetske varijacij mogu uticati na farmakokinetiku (polimorfizam u genima koji kodiraju citohrom P450) I farmakodinamiku (genski polimorfizm ciljnih receptora I enzima) lekova primenjenih kod dece. N-acetiltransferaza čiji je supstrat isoniazid, kontrolisana je genima čije su vrijacije (u NAT2 lokusu) odgovorne za podelu populacije na “spore “ I “brze” acetilatore. Kod sporih acetilatora polimorfizam gena utiče na smanjenu produkciju enzima. Veći procenat sporih acetilatora kod dece mlađe od 2 godine, proporcija brzih acetilatora raste sa uzrastom I dostiže max oko 4. Godine.

Letalna nekonjugovana hiperbilirubinemija (Crigler-Najjar Sy) – smanjenje aktivnosti uridin difosfst glukuroniltransferaze.

Neželjena dejstva lekova karkteristična z dečiji uzrast

Mišićno tkivo Smanjen protok krvi

Slaba perfuzija, depo efekat

Izbegavati i.m. primenu kod novorođ. , amikacin kod odojčadi efikasniji i.m.

Vezivanje za protein plazme Smanjena koncentracija albumina

Povećana slobodna frakcija leka, moguće toksično dejstvo

Prilagoditi dozu

Metabolička enzimska aktivnost leka Aktivnost se postiže tek nakon puberteta

Novorođ. - Smanjen klirens, odojčad – povećan klirens

Korigovati dozni interval leka

Izlučivanje leka putem bubrega Smanjen stepen GF do 24. meseca

Akumulacija lekova I smanjenje klirensa plazme

Povećanje doznog interval ili smanjenje doze održavanja

24

Profil neželjenih dejstava je sličan kao kod odraslih. Pojedini lekovi ispoljavaju neželjena dejstva karakteristična samo za dečiji uzrast. Lekovi koji nisu evaluirani imaju potenijalnu opsnost da ispolje neželjeno dejtvo (mala th širina, eliminacija putem bubreg kod novorođ.), potrebno je pratiti konc. Leka u krvi. Rejov Sy – acetilsalicilna kiselina, Fluorohinoloni – artropatija, Tetraciklini- obojenost zuba, dentalna hipoplazija I deformiteti kostiju, Hloramfenikol – Sy sive bebe.

Farmakokinetika lekova kod starijih osoba

Resorpcija

Povišena želudačna pH, smanjen resorpciona površina, smanjen protok krvi, smanjen GIT motilitet I smanjena površina tela utiču na resorpciju leka.

Distribucija

Starenje je povezno sa gubitkom mišićne mase I povečanim odnosom masti u odnosu na mišiće I telesne tečnosti. Time je uvećan obim distribuije lekova rastvorljivih u mastima (diazepam, lidokain), dok je distribucija polarnih lekova (digoksin) smanjena u poređenju sa mlađim odrasli osobama. Promene u koncentraciji proteina plazme takođe prate starenje. Varfarin u terapijskim dozama za odrasle, primenjenkod starijih odraslih osoba često ispoljava toksične efekte tj. krvarenje.Sa starenjem opada efikasnost krvno-moždane barijere pa je ponekad potrebno povećati dozu leka da bi se postigao pun terapijski efekat.

Metabolizam lekova u jetri

Efiksanost metabolizma lekova u jetri kod starijih odraslih osoba mogu smanjiti

sledeće fiziološke promene vezane za proces starenja:

• Broj metabolički aktivnih hepatocita može biti smanjen i do 50%.

Nestabilna srčana frekvenca utiče na nestabilnost protoka krvi kroz jetru.

Kod pojedinih lekova smanjen je hepatički klirens lekova. 25

nema postavljenih komentara
ovo je samo pregled
3 prikazano na 110 str.