Peptidni kozmeceutici, Beleške' predlog Farmacija. Evropski Univerzitet (EU)
GordanaSP
GordanaSP

Peptidni kozmeceutici, Beleške' predlog Farmacija. Evropski Univerzitet (EU)

72 str.
27broj poseta
Opis
eksperimentalni rad analize peptidni kozmeutika
20 poeni
poeni preuzimanja potrebni da se preuzme
ovaj dokument
preuzmi dokument
pregled3 str. / 72
ovo je samo pregled
3 prikazano na 72 str.
preuzmi dokument
ovo je samo pregled
3 prikazano na 72 str.
preuzmi dokument
ovo je samo pregled
3 prikazano na 72 str.
preuzmi dokument
ovo je samo pregled
3 prikazano na 72 str.
preuzmi dokument

Katarina Janječić

Peptidni kozmeceutici

DIPLOMSKI RAD

Predan Sveučilištu u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu

Zagreb, 2016.

Ovaj diplomski rad je prijavljen na kolegiju Kozmetologija Sveučilišta u Zagrebu

Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta i izrađen u Zavodu za farmaceutsku tehnologiju pod

stručnim vodstvom doc. dr. sc. Ivana Pepića.

Zahvaljujem svom mentoru doc. dr. sc. Ivanu Pepiću na stručnom vodstvu te nesebičnom

angažmanu kojim je uvelike pridonio nastanku ovog rada.

Zahvaljujem svojoj obitelji na bezuvjetnoj podršci i strpljenju ukazanima tijekom studija.

SADRŽAJ

1. UVOD ................................................................................................................................. 1

1.1. BARIJERE PRI DERMALNOJ APSORPCIJI BIOLOŠKI AKTIVNIH TVARI ...... 1

1.1.1. BARIJERA POVRŠINE KOŽE........................................................................... 1

1.1.2. ROŽNATI SLOJ KOŽE – GLAVNA BARIJERA DERMALNOJ APSORPCIJI

BIOLOŠKI AKTIVNIH TVARI ......................................................................... 3

1.1.3. BARIJERA ŽIVIH SLOJEVA EPIDERMISA.................................................... 6

1.1.4. DERMIS ............................................................................................................... 7

1.1.5. FOLIKULI DLAKE ............................................................................................. 7

1.2. KOZMECEUTICI – BIOLOŠKI AKTIVNE TVARI U KOZMETIČKIM

PRIPRAVCIMA .......................................................................................................... 8

1.2.1. ANTIOKSIDANSI ............................................................................................... 8

1.2.1.1. VITAMIN A ................................................................................................. 8

1.2.1.2. VITAMIN B3 ................................................................................................ 9

1.2.1.3. VITAMIN C ................................................................................................ 10

1.2.1.4. VITAMIN E ................................................................................................ 11

1.2.1.5. PANTENOL (PROVITAMIN B5) ............................................................. 11

1.2.1.6. ΑLFA-LIPOIČNA KISELINA ................................................................... 12

1.2.1.7. UBIKINON ILI KOENZIM Q10 ............................................................... 12

1.2.1.8. KINETIN .................................................................................................... 12

1.2.2. BILJNE TVARI I PRIPRAVCI ......................................................................... 13

1.2.2.1. EKSTRAKT ZELENOG ČAJA ................................................................. 13

1.2.2.2. SOJINI IZOFLAVONI ............................................................................... 13

1.2.3. HIPOPIGMENTIRAJUĆE TVARI ................................................................... 13

1.2.3.1. HIDROKINON ........................................................................................... 13

1.2.3.2. ALOESIN ................................................................................................... 14

1.2.3.3. KOJIČNA KISELINA ................................................................................ 14

1.2.4. DRUGI ZNAČAJNI KOZMECEUTICI ............................................................ 14

1.2.4.1. HIDROKSILNE KISELINE ....................................................................... 14

1.2.4.2. PEPTIDI ...................................................................................................... 15

1.2.4.3. ŠEĆERNI AMINI ....................................................................................... 16

1.2.4.4. CERAMIDI ................................................................................................. 17

1.2.4.5. METALI ..................................................................................................... 17

1.2.3.6. ČIMBENICI RASTA .................................................................................. 18

1.3. KOZMECEUTICI – SADAŠNJI TREND I ANALIZA TRŽIŠTA ......................... 18

1.3.1. OSNOVNE PODLOGE ZA OBLIKOVANJE KOZMETIČKIH

PRIPRAVAKA .................................................................................................. 20

1.3.2. PROCJENA SIGURNOSTI KOZMETIČKIH PROIZVODA .......................... 21

1.3.3. UČINKOVITOST I SIGURNOST PRIMJENE KOZMECEUTIKA ............... 24

1.3.3.1. TVARI ZA IZBJELJIVANJE I/ILI DEPIGMENTACIJU KOŽE ............. 24

1.3.3.2. TVARI ZA OVLAŽIVANJE KOŽE .......................................................... 27

1.3.3.3. TVARI PROTIV BORA ............................................................................. 28

1.3.3.4. ANTIOKSIDANSI ..................................................................................... 29

1.3.3.5. TVARI ZA ZAŠTITU OD SUNČEVOG ULTRALJUBIČASTOG

ZRAČENJA I PROTIV FOTOSTARENJA KOŽE ................................... 31

2. OBRAZLOŽENJE TEME ................................................................................................ 34

3. MATERIJALI I METODE ............................................................................................... 35

4. REZULTATI I RASPRAVA ............................................................................................ 36

4.1. BIOLOŠKA ULOGA KONSTITUTIVNIH PEPTIDA KOŽE ................................ 36

4.1.1. ANTIMIKROBNI PEPTIDI .............................................................................. 36

4.1.1.1. KATELICIDINI .......................................................................................... 36

4.1.1.2. DEFENZINI ................................................................................................ 37

4.1.1.3. GRANULIZIN ............................................................................................ 39

4.1.1.4. PSORIAZIN ................................................................................................ 39

4.1.1.5. RNAZA 7 .................................................................................................... 40

4.1.1.6. ADRENOMEDULIN ................................................................................. 40

4.1.1.7. ANTILEUKOPROTEAZE ......................................................................... 40

4.1.1.8. DERMICIDIN 1L ....................................................................................... 40

4.1.2. PEPTIDI ZNAČAJNI ZA CIJELJENJE RANE ................................................ 41

4.1.2.1. ČIMBENIK RASTA ................................................................................... 41

4.1.2.2. RGD PEPTIDI ............................................................................................ 41

4.1.2.3. PEPTIDI BAKRA ....................................................................................... 42

4.1.2.4. INTERLEUKINI ......................................................................................... 42

4.1.3. HORMON RASTA I SRODNI PEPTIDI .......................................................... 42

4.1.4. TRANSFORMIRAJUĆI ČIMBENIK RASTA-ΒETA ..................................... 43

4.1.5. PROTUUPALNI PEPTIDI ................................................................................ 43

4.1.7. ELAFIN .............................................................................................................. 44

4.2. ULOGA PEPTIDA U RAZLIČITIM BOLESTIMA KOŽE .................................... 44

4.2.1. ATOPIJSKI DERMATITIS ............................................................................... 44

4.2.2. PSORIJAZA ....................................................................................................... 45

4.2.3. CIJELJENJE RANE ........................................................................................... 46

4.2.4. VIRUSNE BOLESTI ......................................................................................... 47

4.2.5 KARCINOM EPITELNIH STANICA KOŽE ................................................... 47

4.3. PEPTIDI KAO KOZMECEUTICI ............................................................................ 47

4.3.1. PEPTIDI KOJI MODULIRAJU SIGNALNE PUTEVE ................................... 47

4.3.2. PEPTIDI KOJI MODULIRAJU NEUROTRANSMITORE ............................. 49

4.3.3. PEPTIDI KOJI MODULIRAJU PRIJENOSNE NOSAČE ............................... 50

4.4. KOZMETOLOŠKO-TEHNOLOŠKI PRISTUPI OBLIKOVANJA I

POBOLJŠANJA DERMALNE BIORASPOLOŽIVOSTI PEPTIDNIH

KOZMECEUTIKA ................................................................................................... 52

4.4.1. OBLIKOVANJE KOZMETIČKIH PRIPRAVAKA S DODATKOM

POJAČIVAČA DERMALNE APSORPCIJE .................................................... 52

4.4.2. UKLAPANJE PEPTIDNIH KOZMECEUTIKA U NANOTEHNOLOŠKE

NOSAČE ............................................................................................................ 53

4.4.2.1. VEZIKULARNI NANONOSAČI .............................................................. 54

4.4.2.2. MIKRO- I NANOČESTICE ....................................................................... 55

4.4.2.3. POVEĆANJE LIPOFILNOSTI PEPTIDNIH KOZMECEUTIKA

PRIPRAVOM KONJUGATA S MASNIM KISELINAMA ..................... 56

5. ZAKLJUČCI ..................................................................................................................... 58

6. LITERATURA ................................................................................................................. 59

7. SAŽETAK ........................................................................................................................ 61

TEMELJNA DOKUMENTACIJSKA KARTICA / BASIC DOCUMENTATION CARD

1

1. UVOD

1.1. BARIJERE PRI DERMALNOJ APSORPCIJI BIOLOŠKI AKTIVNIH TVARI

Trenutno je na tržištu dostupan mali broj lijekova koji se može primjeniti transdermalno bez

obzira na potencijalne prednosti tog načina primjene lijekova. Idealne karakteristike za

uspješnu transdermalnu primjenu lijeka su: niska relativna molekulska masa (<500 Da) i točka

taljenja (<200 °C), umjerena lipofilnost (log P 1-3) i topljivost u vodi (>1 mg/mL) te visoka

farmakološka potentnost. Penetrant primjenjen na površinu kože ima tri potencijalna puta

prijenosa: kroz folikule dlaka i lojne žlijezde - pilosebacealno; kroz žlijezde znojnice -

transsudoriferalno; ili direktno kroz epidermis – transepidermalno (Slika 1). Frakcijska

površina privjesaka kože iznosi svega 0,1% stoga ovaj put čini zanemariv doprinos u prijenosu

djelatne tvari u i kroz kožu. Međutim, ovaj put može pridonijeti u ranoj fazi primjene lijeka i

prijenosu djelatne tvari te može biti važan put za velike polarne molekule, polimere i koloidne

čestice koje ne mogu odmah difundirati kroz rožnati sloj (lat. stratum corneum). Iako je rožnati

sloj sastavljen od svega 10-15 slojeva keratinocita on čini učinkovitu barijeru za penetraciju.

Sliči strukturi „cigle i žbuke“. Keratinociti ("cigle") su ispunjeni keratinom, između se nalazi

međustanični prostor ("žbuka"), koji se uglavnom sastoji od dugolančanih ceramida, slobodnih

masnih kiselina, triglicerida, kolesterola, kolesterol sulfata i sterol/voštanih estera. Općenito je

prihvaćeno da je međustanični lipidni prostor glavni put penetracije kroz rožnati sloj za većinu

molekula. Unutar epidermisa (pokoža) i dermisa (koža) brojne proteaze mogu uzrokovati

enzimsku razgradnju peptida i proteina. Međutim proteolitička aktivnost enzima u koži je

znatno manja od one u probavnom sustavu ili enzimskog metabolizma u jetri pa su

transdermalnim putem primjene peptidi izloženi manjim promjenama. Potencijalnu

metaboličku aktivnost u koži svakako treba uzeti u obzir kod dizajniranja lijekova za

transdermalnu primjenu i određivanja doze aktivnog peptida koja mora biti isporučena do ciljne

stanice (Benson i Namjoshi, 2008).

1.1.1. BARIJERA POVRŠINE KOŽE

Jedna od glavnih uloga kože je da čini učinkovitu i selektivnu barijeru koja štiti ljude ili

životinje od izloženosti različitim tvarima. Posebno, vanjski sloj epiderme, rožnati sloj, pruža

znatnu prepreku transdermalnoj apsorpciji koja određuje brzinu penetracije kroz kožu. Brojni

2

drugi čimbenici kao što su kontaktna površina (mjesto i veličina), trajanje izloženosti,

lipofilnost, molekularna masa, koncentracija, integritet rožnatog sloja, čvrstoća epidermisa, te

smjesa u kojoj se kemikalija nalazi, također utječu na propusnost tvari kroz kožu. Rožnati sloj

različit je od ostatka epidermisa jer je građen od mrtvih rožnatih stanica (korneocita) i

intracelularnog lipidnog matriksa. Pokazalo se da sastav podloge može utjecati na

permeabilnost kroz kožu raznim mehanizmima uključujući delipidizaciju, hidrataciju,

fluidizaciju i poremećaj dezmosoma u rožnatom sloju. Ti procesi mogu mjenjati polarnost

pripravka što utječe na topljivost pa se stoga mijenja i termodinamička aktivnost penetranta.

Posljedično, to utječe na raspodjelu pentranta iz podloga u rožnati sloj. Hidrofilna svojstva kože

rastu prema dubljim slojevima kože. Žive slojeve epidermisa čine zrnasti sloj (lat. stratum

granulosum), trnasti ili nazubljeni sloj (lat. stratum spinosum) i bazalni sloj (lat. stratum

basale), a svaki od njih je značajno hidrofilan. Dermis je također hidrofilan što pogoduje unosu

hidrofilnih supstanci (Karadzovska i sur., 2013).

Slika 1. Mogući putevi prijenosa aktivne tvari preko barijere kože (Benson i Namjoshi,

2008).

3

1.1.2. ROŽNATI SLOJ KOŽE – GLAVNA BARIJERA DERMALNOJ APSORPCIJI

BIOLOŠKI AKTIVNIH TVARI

Rožnati sloj je vanjski sloj epidermisa. U procesu ljuštenja kože koji traje oko dva tjedna stanice

migriraju iz dermalno-epidermalnog sloja preko bazalnog sloj do rožnatog sloja. Posljednja

faza deskvamacije je diferencijacija epidermalnih keratinocita u plosnate, gusto pakirane

rožnate stanice (korneocite) koje su uklopljene u dobro organiziran, lipidni matriks. Korneociti

su građeni od: guste mreže keratina koja održava njihov oblik; smjese humektansa koji se

zajedničkim imenom nazivaju prirodni čimbenici hidratacije (engl. Natural Moisturizing

Factor; NMF), a pomažu održati rožnati sloj hidratiziranim tj. omogućavaju vezanje vode; te u

vodi netopljive stanične stijenke koja je građena od visoko umreženih proteina, uključujući

lorikrin, involukrin i filagrin. Međustanični lipidni matriks uglavnom sadrži smjesu ceramida,

kolesterola, triglicerida i masnih kiselina raspoređenih u lipidnim lamelama. Relativni omjer i

točna struktura tih spojeva još uvijek su predmetom istraživanja. Niži slojevi epidermisa su

vijabilni i predstavljaju živi sloj pokože, dok stanice rožnatog sloja nisu vijabilne i odljušćuju

se tijekom difernecijacije. Struktura rožnatog sloja nalik „cigli i žbuci“ je prvenstveno

odgovorna za njegovu učinkovitu fizikalno-kemijsku barijeru kako protiv penetracije

egzogenih tvari u kožu tako i protiv izlaska endogenih tvari iz kože. Valja napomenuti kako

nedostaci u strukturi rožnatog sloja (npr. struktura stanica) vjerojatno utječu na značajke

prijenosa tvari, iako nije točno poznato u kojoj mjeri (Jepps i sur., 2013). Moguće su i

interakcije između sirovina (primjerice, oleinska kiselina, etanol) i elemenata rožnatog sloja.

Takve komponente mogu utjecati na propusnost tvari u međustanične lipide rožnatog sloja.

Nekoliko recentnih publikacija procjenjuje učinke kemijskih pojačivača na penetraciju i bilo bi

dobro da se uzmu u obzir zbog dodatnih informacija. Podloge (vehikli) koje ostaju na površini

kože također mogu vezati lipide rožnatog sloja i tako mijenjati propusnost tvari. Tvari se vežu

i na razne druge sastojke rožnatog sloja i tako tvore depoee (Karadzovska i sur., 2013). Kako

smo već vidjeli, rožnati sloj predstavlja glavnu fizičku barijeru, tako da za permeaciju tvari kroz

kožu i difuziju istih predstavlja ograničavajući korak. Nasuprot tome, on također predstavlja i

glavnu barijeru za gubitak vode iz kože. Stanice rožnatog sloja (korneociti) su bez staničnih

elemenata (organela), spljoštene, a sastoje se od amorfnog proteinskog matriksa okruženog

gustom tvari, koja je bogata sumporom, potom je sve obavijeno višeslojnom staničnom

membranom. Korneociti su povezani dezmosomima, koji tvore intercelularne mostove i tako

omogućavaju kontakt među stanicama te održavaju njihov oblik, a time i tvrdi vanjski sloj. Ako

se zbog nekog razloga razore takvi mostovi, dolazi do deskvamacije rožnatog sloja i do znatno

veće propusnosti kože. Prijenos tvari kroz rožnati sloj uglavnom se odvija pasivnom difuzijom

4

te se temelji na njegovoj strukturi. Površina rožnatog sloja je tanka (0,4-10 µm), sastoji se od

nepravilnih i nepovezanih stanica, sebuma koji luče žlijezde lojnice, znoja, bakterija i mrtvih

stanica. Smatra se da taj sloj čini neznatnu barijeru za permeaciju tvari kroz rožnati sloj. Većina

penetranata preferira intercelularni put prijenosa. Male molekule se mogu slobodno gibati

unutar međustaničnog prostora, a brzina difuzije uvelike ovisi o njihovoj lipofilnosti, ali i o

fizikalno-kemijskim svojstvima kao što su molekularna masa ili volumen, topljivost te

sposobnost stvaranja vodikovih veza. Međutim, slobodno gibanje makromolekula ili čestica

unutar lipidnih kanala je fizički ograničeno promjerom pora (19-75 nm). To ukazuje da za takve

tvari rožnati sloj predstavlja dodatnu barijeru, dok za male molekule rožnati sloj ne predstavlja

nikakvu barijeru. Stanice na površini rožnatog sloja nisu povezane (lat. stratum corneum

disjunctum) pa one podliježu deskvamaciji, te na taj način dopuštaju da novostvorene stanice

iz germinativne zone dođu na površinu kože (engl. turnover) u periodu od 14 dana, a ovisno o

anatomskoj građi i dobi. Stoga takve stanice smatramo stalno obnovljivom barijerom koja

inherentnim mehanizmom sprječava penetraciju stranih tvari u kožu. Kontinuirana migracija i

klizanje korneocita s površine može pomoći u eliminaciji raznih patogena, kancerogenih stanica

ili čvrstih čestica. Smatra se da polarne i nepolarne tvari permeiraju kroz rožnati sloj različitim

putevima. Polarne tvari putuju transcelularnim putem, a nepolarne tvari više preferiraju

intercelularni put. Poteškoće u raspodijeli tvari između lipofilnih i hidrofilnih odjeljaka

rožnatog sloja rezultiraju činjenicom da se ovaj put smatra neuspješnim u većini slučajeva. To

je potkrijepljeno histokemijskim i teorijskim dokazima koji pokazuju da je difuzija kroz

intercelularne lipide bolji odabir za većinu otopljenih tvari. Bez obzira na nedavnu reafirmaciju

važnosti transcelularnog puta čak i za lipofilne tvari, transcelularni put i dalje je predmetom

diskusije. Najveći fokus je stavljen na folikule dlaka pa se isporuka lijeka ili čestica putem

privjesaka smatra realnim alternativnim putem isporuke kroz rožnati sloj. Folikuli dopiru

duboko u kožu, a debljina rožnatog sloja se postupno smanjuje prema unutrašnjosti kože, koja

je ujedno i bogata kapilarama koje mogu prenijeti otopljene tvari iz folikula. Postoji značajan

interes za ciljanu folikularnu isporuku prilagođenih oblika lijekova ili nanočestica. Također,

postoje i prijedlozi da se raspodjela lijeka unutar sebuma uzme kao potencijalni put isporuke

lijeka. Prije sedamdeset godina provedeno je mjerenje na ljudima i zaključeno je da je površina

kože kisela, tj. da pH površine kože iznosi od 4,2-5,6. Takva kiselost površine kože, nazvana je

kiseli plašt. pH površine kože ovisi o spolu i položaju na kojem se mjeri, prisutnosti znoja,

sebuma i hidrataciji. Definiran je i precizan gradijent kroz rožnati sloj pa se već u višim

slojevima zrnastog sloja pH približava neutralnom. Koristeći dvofotonski fluorescencijski

prikaz apliciran je pH ovisan fluorofor na površinu rožnatog sloja ćelavog miša i utvrđeno je

5

da postoje kisele mikrodomene u izvanstaničnom matriksu, koje su sve rjeđe prema živim

slojevima epidermisa. Kiseli plašt ima brojne funkcije. Pruža antimikrobnu barijeru, održava

permeabilnost barijere učincima na organizaciju izvanstaničnih lipida i njihovom obradom,

čuva optimalni integritet i povezanost korneocita, inhibira oslobađanje proupalnih citokina

reguliranjem pH osjetljivih proteolitičkih enzima i ograničavanjem upale. Postoji jasna veza

između povišenog pH kože i bolesti, kao što je atopijski dermatitis, sa značajnim pH razlikama

između zahvaćenog i nezahvaćenog područja kože bolesnika. U nekim slučajevima, kiseli pH

površine kože može pružati barijeru i prema prodiranju nanočestica. Karboksilirane se

nanočestice stiropora agregiraju zbog smanjenja elektrostatskih sila kada se pH otopine smanji,

a agregati u manjoj mjeri mogu penetrirati u rožnati sloj. S druge pak strane, održavanjem

integriteta i povezanosti rožnatog sloja uklopljene čestice će manje odumirati tijekom procesa

deskvamacije. Nadalje, za neke nanočestice, kao što je cinkov oksid, kiseli pH može znatno

utjecati na njihovu agregaciju i kinetiku otapanja, a to uvodi zbrku u istraživanja penetracije

tvari u kožu (Prow i sur., 2011).

6

1.1.3. BARIJERA ŽIVIH SLOJEVA EPIDERMISA

Živi slojevi epidermisa su avaskularni, sastoje se uglavnom od keratinocita koji sadrže otprilike

40% proteina, 40% vode i 15-20% lipida. Žive slojeve epidermisa čine zrnasti sloj, trnasti ili

nazubljeni sloj i bazalni sloj, a svaki od njih je značajno hidrofilan. Epidermis je povezan s

dermisom bazalnom membranom (epidermokutana veza). To je vrlo složena struktura, koja

prati valovitu papilarnu liniju, a građena je od trilamelarnih membrana bazalnih keratinocita i

kolagenih fibrila koje usidruju epidermis o dermis. Stanice u bazalnom sloju epidermisa tvore

najvažniju strukturnu i funkcionalnu vezu iznad dermisa. Stanice epidermisa podvrgnute su

kontinuiranoj migraciji u procesu deskvamacije. Difuzija lijekova u živim slojevima epidermisa

može se smatrati difuzijom kroz vodeni medij, a otežana je značajnom prisutnošću proteina i

isprekidanim prijelazima staničnih membrana. Veliki udio vode u živim slojevima epidermisa

predstavlja učinkovitiju barijeru lipofilnim spojevima koji imaju veći afinitet prema nepolarnim

sredinama. Dokazano je da živi slojevi epidermisa pružaju značajnu prepreku prodiranju

nesteroidnih protuupalnih lijekova iz lipofilnih podloga. Dokaze temelje na korelaciji između

permeabilnosti kože i koeficijenta razdjeljenja između oktanol i PBS podloge. Drugi procesi u

živim slojevima epidermisa koji utječu na penetraciju i raspodjelu lijeka u kožu uključuju

vezanje i sekvestraciju lijeka unutar živih slojeva epidermisa, metabolizam lijeka i aktivni

prijenos. Detaljan utjecaj vezanja lijeka, sekvestracije i metabolizma lijeka na njihovu

penetraciju i raspodjelu nije uvijek dobro poznat, iako se općenito misli da oni mogu ograničiti

prostor u kojem je lijek dostupan za permeaciju u niže slojeve. Eksperimentalni dokazi ukazuju

da se epidermalni metabolizam odvija u bazalnom sloju i da taj metabolizam može odigrati

veliku ulogu u sekvestraciji lijekova u živim slojevima epidermisa. Nedavno je uočeno da

prisutnost keratina u živim slojevima epidermisa može utjecati na difuziju u žive slojeve

epidermisa i/ili raspodjelu lijeka iz rožnatog sloja u žive slojeve epidermisa (Jepps i sur., 2013).

Postojanje čvrste funkcionalne veze pokazano je na zrnastom sloju kože sisavaca, iako su mnogi

konstitutivni proteini čvrstih veza identificirani i u drugim epitelnim slojevima, kao i u

folikulima dlaka. Čvrsta veza se smatra važnim elementom epidermalne barijere. Pokazalo se

da se lokalizacija i ekspresija proteina čvrste veze mijenja u bolestima koje su karakterizirane

oštećenom kožnom barijerom, kao što je psorijaza (Prow i sur., 2011). Fizičku barijeru kože

čini funkcija živih slojeva epidermisa kao kemijske i metaboličke barijere, s enzimima

lokaliziranim u bazalnom sloju, te ekstracelularni prostor rožnatog sloja i privjesci kože u

dermisu (Karadzovska i sur., 2013).

7

1.1.4. DERMIS

Odmah ispod epidermisa nalazi se dermis. To je ujedno i najdeblja komponenta kože. Dijeli se

na gornji papilarni (lat. stratum papillare) i donji retikularni dio (lat. stratum reticulare).

Papilarni sloj je utisnut u epidermis i sastoji se od snopova kolagena, elastičnih vlakana,

fibrocita i uglavnom sadrži vodu, elektrolite, plazmatske proteine te polisaharidne i

polipeptidne komplekse. Sadrži i krvne kapilare, završetke živaca i osjetna tjelešca za dodir

(Meissnerova tjelešca). U retikularnom sloju nalaze se gusti snopovi kolagena upleteni u mrežu

elastičnih vlakana zatim krvne i limfne žile, živci, receptori za hladnoću (Krauseovi klipovi),

žlijezde lojnice i mišić koji podiže dlaku (m. arrector pili). Ovaj sloj osigurava koži čvrstoću i

žilavost (Čajkovac, 2002).

Slično kao i kod živih slojeva epidermisa, difuzija lijekova kroz dermis također je difuzija u

vodenom mediju. No svejedno postoje važne razlike između ta dva sloja: vaskularizacija i

limfni sustav dermisa značajno pridonose prijenosu lijekova i njihovoj raspodjeli u kožu;

dermis je uglavnom bez stanica; i dermis pruža mnoge mogućnosti za vezanje i sekvestraciju

lijekova (Jepps i sur., 2013).

U ovom sloju kemijske komponente mogu direktno ili indirektno mijenjati vaskularni unos

penetranata, što također može utjecati na dubinu i opseg penetracije u temeljna tkiva

(Karadzovska i sur., 2013).

1.1.5. FOLIKULI DLAKE

Folikule dlaka se smatralo beznačajnim putem dostave lijekova jer prekrivaju svega 0,1%

površine kože. Međutim njihova izuzetna vaskularizacija i duboka invaginacija u kožu dovela

je do preispitivanja takve tvrdnje. U tu svrhu je napravljen rad o procjeni doprinosa folikularnog

puta penetracije lijekova, kao ciljne isporuke lijeka. Folikularna penetracija otopljenih čestica,

pokazana je na liposomima s minoksidilom i florescentnim nanočesticama polistirena. Uočeno

je da čestice od 300-600 nm penetriraju najbolje kroz folikule masažom. Zbog udaljenosti

između ljusaka dlaka, objašnjava da pomicanje kose (masaža) djeluje kao usmjerena pumpa

koja gura čestice u folikule. Nakon što je prethodno dokazano da titan dioksid ne može

penetrirati kroz folikule dlaka i da će biti eliminiran protokom sebuma, on smatra folikule dlaka

dobrim spremnikom za isporuku nanočestica lijekova. Moguće je i da će neki folikuli dlaka biti

blokirani ili zatvoreni sebumom te će otežati penetraciju čestica. Značajna penetracija

8

nanočestica veličine 40 nm kroz folikule dlaka u epidermalne stanice moguća je jedino kad je

omotač dlake uklonjen (Prow i sur., 2011).

1.2. KOZMECEUTICI – BIOLOŠKI AKTIVNE TVARI U KOZMETIČKIM

PRIPRAVCIMA

1.2.1. ANTIOKSIDANSI

1.2.1.1. VITAMIN A

Oblici vitamina A koje se najčešće koriste u kozmetičke svrhe su: retinol, esteri retinola (acetat,

propionat, palmitat) i retinalaldehid. Djelovanjem endogenih enzima u organizmu svi prelaze u

trans-retinoičnu kiselinu koja ujedno predstavlja i aktivni oblik vitamina A. Objavljeni

literaturni podaci koji pokazuju mehanizam djelovanja trans-retinoične kiseline temelje se

prvenstveno na in vitro eksperimentima. Interakcija trans-retinoične kiseline s proteinima

nuklearnih receptora vodi do interakcije sa specifičnim sekvencama DNA te utječe na

transkripciju što rezultira povećanjem ili smanjenjem ekspresije određenih proteina/enzima.

Među brojnim promjenama ekspresije gena koje uzrokuju retinoidi, samo neke od njih imaju

značajan učinak na sprječavanje starenja kože. Takve promjene su: povećanje epidermalne

proliferacije i diferencijacije (povećanje epidermalne debljine), povećanje produkcije

epidermalnih tvari (glikozaminoglikana koji vežu vodu i tako povećavaju debljinu i hidrataciju

epidermisa), povećanje produkcije komponenti izvanstaničnog dermalnog matriksa kao što je

kolagen (povećanje debljine dermisa). Uslijed takvih promjena dolazi do smanjenja finih linija

i bora. Osim stimulacijskih učinaka, retinoidi također imaju i inhibitorne učinke. Reduciraju

produkciju kolagenaza, inhibiraju proizvodnju viška tvari koje uzrokuju fotostarenje kože.

Retinoidi također smanjuju ekspresiju tirozinaze, ključnog enzima u pretvorbi tirozina u

melanin. Topikalno primjenjeni retinoidi (npr. trans-retinoična kiselina) pokazuju vrlo brzo

učinke na epidermis, stoga se i smanjenje finih linija očekuje već nakon par dana od primjene

proizvoda. Učinci na dermis javljaju se tek za nekoliko tjedana pa čak i mjeseci pa se i

smanjenje dubokih bora očekuje u tom periodu. Većina istraživanja se temelji na učinkovitosti

topikalne primjene retinoične kiseline u smanjenju bora. Međutim, istraženi su i drugi oblici

vitamina A poput retinola i retinil-palmitata. Općenito, retinoidi su vrlo potentne tvari, pa je za

topikalnu primjenu doza manja od 1% dovoljna da bi se ostvarili značajni učinci. Niske doze

korištenog retinola i retinil-palmitata u kliničkom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana dale su

značajne rezultate na smanjenje facijalnih bora i hiperpigmentacije. Rad s retinoidima ima dva

9

temeljna problema. Prvi problem je njihova tedencija izazivanja iritacije kože, a drugi problem

leži u njihovoj nestabilnosti, pogotovo uz prisutnost kisika i svjetlosti. Na smanjenje prvog

problema možemo utjecati odabirom retinoida. Koža bolje podnosi retinol od trans-retinoične

kiseline, retinalaldehid uzrokuje iritaciju slično kao i retinol, dok se esteri retinola podnose bolje

od samog retinola. Iritacija može biti ublažena i oblicima koji kontroliraju isporuku ili

uključivanjem drugih sastojaka u oblikovanje, kao što su protuupalna sredstva. Da bi riješili

drugi problem, konačni proizvod mora biti idealno oblikovan i zapakiran da je što manje izložen

kisiku i svjetlosti (Bissett, 2009).

1.2.1.2. VITAMIN B3

Osnovni oblici vitamina B3 koji se koriste u kozmetičkim proizvodima su niacinamid

(nikotinamid), nikotinska kiselina i esteri nikotina. Vitamin B3 je esencijalni vitamin. Prekursor

je endogenih enzimskih kofaktora, nikotinamid-adenin-dinukleotida (NAD), njegovog

fosforiliranog derivata NAD(P) te njihovih reduciranih formi NAD(H) i NAD(PH), koji imaju

svojstva antioksidansa. Ovi kofaktori sudjeluju u mnogim enzimskim reakcijama i tako utječu

na mnoge procese u koži. Upravo takva raznolikost procesa u kojima sudjeluju odgovorna je za

razne učinke lokalno primijenjenih proizvoda. Međutim, treba imati u vidu da se neki

mehanizmi niacinamida temelje isključivo na in vitro istraživanjima, pa tako njihov učinak nije

u potpunosti razjašnjen. Nikotinska kiselina i njeni esteri također su prekursori NAD(P) pa

imaju i slične učinke na kožu. Topikalna primjena niacinamida značajno poboljšava boju kože,

tj. smanjuje pojavu hiperpigmentnih mrlja i crvenila. Učinci koji se javljaju nakon duže

primjene su poboljšanje kožne barijere, smanjenje osjetljivosti kože na razne tvari iz okoliša,

kao što su npr. tenzidi. Za ostavrivanje takvih učinaka korištene su prilično visoke doze

vitamina B3 (2-5%). Tako visoke doze se mogu koristiti zahvaljujući visokoj toleranciji kože

na niacinamid, pa čak i kod dugoročne primjene. Najveći izazov u radu s niacinamidom i

esterima nikotinske kiseline je kako izbjeći njihovu hidrolizu do nikotinske kiseline. Nikotinska

kiselina, čak i u malim dozama, može izazvati intenzivno crvenilo kože. Da bi se izbjegla

hidroliza preporuča se da pH proizvoda bude od 4 do 9. Zbog toga, proizvodi koji imaju oboje

i niacinamid i kiselinu (npr. salicilna kiselina) ili bazu (cinkov oksid) su problematični (Bissett,

2009).

10

1.2.1.3. VITAMIN C

Mnogo je oblika vitamina C, a najčešće korišteni oblici su askorbinska kiselina, askorbil fosfat,

askorbil palmitat i askorbil glukozid. Zbog svog antioksidativnog djelovanja i inhibicije

tirozinaze, vitamin C je često korišten kao tvar za osvjetljivanje (osvježenje) kože. Zbog toga

što smanjuje pojavu eritema nakon primjene lasera, poznat je i kao protuupalno sredstvo.

Askorbinska kiselina je i bitan kofaktor za lizil- i prolil-hidroksilaze, enzime koji su potrebni u

procesima posttranslacije biosinteze kolagena. Sudjelovanjem u ovim biosintetskim koracima,

askorbinska kiselina ima veliki značaj u proizvodnji kolagena, koji onda posljedično smanjuje

bore. U nekoliko kozmetičkih ispitivanja, dokazano je da spojevi askorbata imaju učinak na

starenje kože. U ispitivanjima su korištene doze vitamina C u rasponu od 3% do 17%. Jedno

istraživanje je pokazalo da topikalna primjena 3% askorbinske kiseline kroz 1 tjedan na ljudskoj

koži značajno smanjuje oksidaciju stanica uzrokovanu UVA zračenjem, dok je smanjenje

oksidacije s 3% natrij askorbil fosfatom bilo znatno manje. Kliničko ispitivanje provedeno kroz

12 tjedana, pokazalo je da koža dobro podnosi dozu od 3% askorbinske kiseline, primijenjene

topikalno i da ta doza smanjuje bore na licu. Drugo istraživanje je pokazalo, da primjena visokih

doza askorbinske kiseline (5-17%) u periodu od 12 tjedana do 6 mjeseci smanjuje fotostarenje

kože, poboljšava teksturu kože te povećava količinu kolagena i elastina u koži. Glavni problem

u radu s vitaminom C i njegovim derivatima je njihova stabilnost tj. osjetljivost na kisik. Na

ovaj problem nastojalo se odgovoriti raznim pokušajima stabilizacije kao što je potpuna

odsustnost kisika tijekom oblikovanja, ambalažom koja ne propušta kisik, uklapanjem, niskim

pH, minimalizacijom vode u pripravku, te uključivanjem drugih antioksidansa. Bez obzira na

takve strategije, stabilnost vitamina C i dalje predstavlja probleme u oblikovanju proizvoda, a

neki pokušaji, kao što je niski pH, čak mogu dovesti do neželjenih estetskih učinaka. Askorbil

glukozid ima dokazanu stabilnost pa on može doprinijeti lakšem oblikovanju proizvoda,

međutim njegov je problem cijena jer je značajno skuplji od askorbinske kiseline. Problem

predstavlja i isporuka vitamina C u kožu. Penetracija askorbinske kiseline je slaba, uglavnom

manje od 1% topikalno primjenjene doze penetrira u kožu pa je iz tog razloga nužan pristup i u

poboljšanju penetracije vitamina C (Bissett, 2009).

11

1.2.1.4. VITAMIN E

U kozmetičke svrhe, oblici vitamina E koji se uglavnom koriste su tokoferol, tokoferil acetat,

te nekoliko estera npr. sukcinat, nikotinat, fosfat. Prirodni tokoferol ima nekoliko izomera (alfa,

beta, gama i delta) koji se razlikuju u nekoliko bočnih lanaca te time imaju i različite

potencijalne učinke. Najviše isplativ oblik je sintetski proizveden alfa-tokoferol. Vitamin E je

antioksidans koji je topljiv u mastima. Vitamin E sprječava i poboljšava kožne probleme,

akutne i kronične, koji su uzrokovani slobodnim kisikovim radikalima. Tako pozitivno djeluje

na probleme koje uzrokuje izloženost UV zračenjem, kao što su opekline, bore i

hiperpigmentacija. Topikalno pimijenjena doza od 2% vitamina E učinkovita je u ukljanjanju

crvenila izazvanog UV-zračenjem. Doza od 5% topikalno primijenjenog vitamina E ima

zaštitni faktor. Istraživanje provedeno kroz 4 mjeseca s 5% topikalno primijenjenog vitamina

E pokazalo je učinkovitost na bore u području oka. Sukladno tome, zaključeno je da visoke

doze vitamina E imaju značajne učinke na kožu. S obzirom da su tokoferol i tokoferil acetat

topljivi u lipidima, glavni izazov u oblikovanju je kako napraviti nemasan oblik (Bissett, 2009).

1.2.1.5. PANTENOL (PROVITAMIN B5)

Deksapantenol je D izomer pantenola i predstavlja prekursor pantotenske kiseline (vitamin B5).

S obzirom da je pantenol prekursor pantotenske kiseline, njegovi učinci na kožu proizlaze

upravo iz te uloge. Pantotenska kiselina je sastavnio dio koenzima A koji ima značajnu ulogu

u staničnom metabolizmu, uključujući prijenos acilne grupe u biosintezi masnih kiselina i

glukoneogenezi. Povećanjem sinteze lipida rožnatog sloja, poboljšava se njegova barijerna

uloga. Također potiče i proliferaciju fibroblasta i epidermalnu reepitelizaciju u in vitro

uvjetima, a koji bi mogli pomoći u zacjeljivanju rana. S obzirom da je topljiv u vodi i

higroskopan ima veliki potencijal vlaženja kože, pogotovo u kombinaciji s glicerolom. S

obzirom da koža dobro podnosi pantenol i da topikalna primjena ne izaziva nikakve iritacije

kože (crvenilo, suhoća, svrbež) primijenjuje se često u lokalnoj upotrebi i pokazuje brojne

učinke na kožu. Neki od učinaka su vlaženje ili hidratacija rožnatog sloja te smnanjenje

hrapavosti i poboljšanje epidermalne elastičnosti. Sprječava iritacije i oštećenja površine kože

izazvane natrij-lauril sulfatom te na taj način pridonosi učinkovitosti barijere kože. Djeluje

protuupalno i antipruritički te umiruje kožu (npr. smanjuje eriteme izazvane UV-zračenjem).

Također smanjuje i nuspojave izazvane retinoidima. Učinak na hidrataciju doveo je i do njegove

primjene u njezi kose i to do poboljšanja elastičnosti kose, njenog omekšavanja i lakšeg

12

raščešljavanja. Neki potrošači pokazuju osjetljivost na određene konzervanse, mirise i filtre u

proizvodima za zaštitu od sunca, a pantenol uklopljen u takve proizvode smanjuje takvu

osjetljivost. Mehanizam kojim će točno djelovati nije poznat, ali se pripisuje njegovom

protuupalnom učinku. Kod oblikovanja proizvoda s pantenolom treba paziti na temperaturu jer

visoke temperature mogu dovesti do konverzije D-pantenola u L-pantenol čime se gubi njegova

aktivnost. Ako se koriste velike količine pantenola treba paziti na ljepljivost proizvoda (Bissett,

2009).

1.2.1.6. ΑLFA-LIPOIČNA KISELINA

Alfa-lipoična kiselina snažan je antioksidans koji je topljiv i u lipidima i u vodi te uništava

djelovanje svih vrsta slobodnih kisikovih radikala. Topikalna primjena kreme s 5% lipoične

kiseline procjenjivana je kliničkim ispitivanjima na uzorku od 33 žene. Žene su kremu koristile

dva puta dnevno kroz 12 tjedana te je uočeno da značajno smanjuje hrapavost kože i fine bore

(P<0,001) (Dahiya i Romano, 2006).

1.2.1.7. UBIKINON ILI KOENZIM Q10

Ubikinon ili koenzim Q10 je antioksidans prisutan u svim stanicama koje sudjeluju u

pretvaranju energije. Topikalno primijenjen ubikinon može prodrijeti kroz žive slojeve

epidermisa i smanjiti dubinu bora. Također je djelotvoran protiv UVA-posredovanog

oksidativnog stresa keratinocita te može značajno smanjiti ekspresiju kolagenaze u dermalnim

fibroblastima nakon UV-zračenja. Uporaba kreme s 0,3% ubikinona jednom dnevno kroz 6

mjeseci rezultirala je smanjenjem dubine bora za 27% (Dahiya i Romano, 2006).

1.2.1.8. KINETIN

Kinetin ili N6-furfuriladenin je biljni čimbenik rasta koji ima značajna antioksidativna svojstva.

Dodatak kinetina u kulturu fibroblasta odgađa nastup i umanjuje obim mnogih karakterističnih

promjena uzrokovanih starenjem u kulturi fibroblasta. Inicijalna ispitivanja daju naslutiti da

korištenje losiona s kinetinom dva puta dnevno kroz 24 tjedna može smanjiti hrapavost kože,

hiperpigmentaciju i bore na licu (Dahiya i Romano, 2006).

13

1.2.2. BILJNE TVARI I PRIPRAVCI

1.2.2.1. EKSTRAKT ZELENOG ČAJA

Polifenoli zelenog čaja imaju antioksidativna i protuupalna svojstva. Iako je na miševima

pokazano kako zeleni čaj štiti od karcinogeneze izazvane UV zračenjem, postoji mali broj

ispitivanja koja proučavaju njegovo djelovanje na ljudskoj koži. U kliničkom istraživanju na

uzorku od 40 žena s umjerenom izraženosti fotostarenja kože, kombinacijom korištenja kreme

s 10% zelenog čaja i uzimanjem dva puta dnevno oralne suplementacije zelenog čaja (300 mg)

kroz 8 tjedana rezultiralo je poboljšanjem u sastavu elastičnog tkiva u odnosu na placebo, iako

nikakve kliničke promjene nisu uočene. Potrebna su daljnja istraživanja prije nego se utvrdi da

zeleni čaj djeluje kao inhibitor fotooštećenja na ljudskoj koži (Dahiya i Romano, 2006).

1.2.2.2. SOJINI IZOFLAVONI

Genistein, izoflavon izoliran iz soje, još je jedan koristan antioksidans. Istraživanja na

životinjama pokazala su antikancerogeno djelovanje oralno primijenjenog genisteina, a što se

može povezati s inhibicijom tirozin kinaze. Topikalno primijenjen genistein kod miševa

inhibirao je tumore kože izazvane UVB-zračenjem te je blokirao akutne kožne opekline i bore

izazvane UVB-zračenjem. Također, topikalna primjena genisteina na ljudskoj koži može

smanjiti eriteme izazvane UVB-zračenjem (Dahiya i Romano, 2006).

1.2.3. HIPOPIGMENTIRAJUĆE TVARI

1.2.3.1. HIDROKINON

Hidrokinon, inhibitor aktivnosti tirozinaze, najčešće je korištena hipopigmentirajuća tvar.

Najviša koncentracija koju je odobrila FDA za upotrebu u kozmetici je 2%, a veće doze su

dostupne uz recept. Ovaj fenolni spoj u prirodi se može naći u mnogim biljkama kao i u kavi,

čaju, pivi i vinu. Problem kod upotrebe hidrokinona je što može izazvati kontaktni dermatitis

te rjeđe ohronozu, rezultirajući hiperpigmentacijom na tretiranom području koju je poslije teško

izliječiti (Dahiya i Romano, 2006).

14

1.2.3.2. ALOESIN

Aloesin je prirodni derivat aloe vere koji inhibira aktivnost tirozinaze te se istražuje kao

alternativa hidrokinonu (Dahiya i Romano, 2006).

1.2.3.3. KOJIČNA KISELINA

Kojična kiselina je u prirodi dostupna, dikarboksilna kiselina izolirana iz gljive Pityrosporum

ovale. Inhibira aktivnost tirozinaze, mitohondrijske oksidoreduktaze te sintezu DNA. U svrhu

poboljšanja hiperpigmentacije, kojična kiselina koristi se topikalno dva puta dnevno u razdoblju

od 3 do 12 mjeseci te u jačini od 15% ili 20%. Neka istraživanja pokazala su da kojična kiselina

u odnosu na hidrokinon pokazuje puno bolje učinke u liječenju melasme, dok druga istraživanja

nisu uočila značajne razlike. Piling glikolnom kiselinom u koncentracijama od 30% do 70%

može poboljšati penetraciju topikalno primijenjenih hipopigmentirajućih tvari skidanjem

površinskih slojeva epidermisa. Kombinacijom steroida i kojične kiseline u topikalnoj primjeni

mogu se smanjiti iritacije koje kojična kiselina često izaziva. U jednom istraživanju, upotreba

kombinacije 0,05% hidrokinona, 10% glikolne kiseline i 2% kojične kiseline pokazala se

mnogo učinkovitijom u liječenju melasme od primjene kombinacije 2% hidrokinona i 10%

glikolne kiseline (Dahiya i Romano, 2006).

1.2.4. DRUGI ZNAČAJNI KOZMECEUTICI

1.2.4.1. HIDROKSILNE KISELINE

Hidroksilne kiseline dijele se na α-hidroksilne kiseline, β-hidroksilne kiseline i polihidroksilne

kiseline. U α-hidroksilne kiseline (AHA) spadaju glikolna, jabučna, vinska, mliječna i limunska

kiselina. U β-hidroksilne kiseline (BHA) ubrajamo salicilnu kiselinu i njene alkil derivate (npr.

oktanoil salicilna kiselina). Glukonolakton i laktobionska kiselina pripadaju grupi

polihidroksilnih kiselina. Iako nije hidroksilna kiselina, piruvična kiselina (α-keto kiselina)

pripada takvoj skupini spojeva. Mehanizam djelovanja uključuje eksfolijaciju rožnatog sloja,

najvjerojatnije kelatiranjem kalcija koji sudjeluje u međustaničnoj koheziji. Ubrzana

eksfolijacija rezultira poboljšanjem teksture i boje površine kože. α-hidroksilne kiseline (npr.

mliječna kiselina i njene soli) imaju sposobnost vlaženja kože pa se koriste u liječenju suhe

kože. Ispitivanje 1,5% salicilne kiseline na koži podlaktice kroz 18,5 dana rezultiralo je

povećanjem prometa novostvorenih stanica do rožnatog sloja dok je kontrolnoj podlozi za isti

15

proces bilo potrebno 21,5 dana. Procjenom samih dobrovoljaca te procjenom slika dobrovoljaca

od strane stručnih ocjenjivača brži turnover dovodi do poboljšanja glatkoće i boje kože lica.

Uočeno je i da tretman sa salicilnom kiselinom ne uzrokuje značajno crvenilo kože i

transepidermalni gubitak vode. Ono na što treba obratiti pažnju kod oblikovanja proizvoda je

moguća iritacija kože. Koža dobro podnosi takve spojeve, međutim visoke koncentracije kod

niskog pH mogu uzrokovati nadraženost i potencijalnu osjetljivost kože (Bissett, 2009).

1.2.4.2. PEPTIDI

Zbog mogućih različitih slijedova aminokiselina u peptidima i zbog njihovih različitih derivata,

broj peptida je neograničen. Peptidi s poznatim slijedom aminokiselina koji su posebno značajni

u kozmetičkoj industriji su matriksil (pal-KTTKS; palmitoil-lisin-treonin-treonin-lizin-serin),

argirelin (Ac-EEMQRR; acetil-glutamat-glutamat-metionin-glutamin-arginin-arginin) i

tripeptid bakra glicin-histidin-lizin (Cu-GHK).Peptid pal-KTTKS čini fragment ljudskog

kolagena koji stimulira produkciju novog kolagena te sudjeluje u procesima cijeljenja rane.

Sintetski pal-KTTKS također stimulira produkciju kolagena u in vitro uvjetima. U ekstremno

niskim dozama (ppb) u kulturi pal-KTTKS smanjuje višak glikozaminoglikana, a to može

pridonijeti smanjenju bora. Poput matriksila, GHK također čini fragment kolagena. Bakar je

potreban za aktivaciju lizil-oksidaze, enzima koji je uključen u sintezu kolagena. Kompleks

bakra i GHK (Cu-GHK) stimulira procese cijeljenja rane na staničnim modelima povećanjem

proizvodnje kolagena i remodeliranjem specifičnih metaloproteinaza matriksa. Ac-EEMQRR

je opisan kao imitacija botulinum neurotoksina (botox) koji inhibira oslobađanje

neurotransmitora i tako opušta mišiće koji su uključeni u stvaranje bora. Peptid pal-KTTKS je

dosta potentan, tj. svoj učinak pokazuje u vrlo niskim dozama. Niska doza koja se koristi u

kozmetičke svrhe u skladu je sa vrlo niskim koncentracijama u in vitro uvjetima. U kliničkom

ispitivanju topikalno primijenjen peptid pal-KTTKS u koncentraciji od 3 ppm pokazao je

učinke na naboranoj koži. Na ispitanicima takva doza i način primjene pokazali su se jako

učinkovitim i nisu izazvali nikakve iritacije kože (nije bilo crvenila, suhoće, opeklina, svrabeži).

Također takva doza nije utjecala na funkcije kožne barijere, kao što je transepidermalni gubitak

vode, što ukazuje na nedostatak iritacije. Drugi peptidi zahtijevaju primjenu znatno većih doza,

pa za Cu-GHK doza iznosi 2%, a za Ac-EEMQRR 10%. Serija istraživanja u trajanju od 12

tjedana topikalne primjene 2% Cu-GHK pokazala su njegovu djelotvornost na debljinu kože,

hidrataciju, zaglađenost kože i bore. Istraživanje kroz 30 dana pokazalo je da doza od 10%

16

topikalno primjenjenog Ac-EEMQRR reducira dubinu bora za 30%. Važan problem u

oblikovanju proizvoda je njihova dostava u kožu jer peptidi slabo penetriraju, pogotovo kako

se broj aminokiselinskih ostataka povećava. Da bi se taj problem riješio dodaju se lipofilni lanci

(npr. palmitat) koji mogu značajno povećati penetraciju u odnosu na nederivatizirane peptide.

Drugi problem je cijena peptida. Kako se povećava broj aminokiselinskih ostataka, cijena se

može dramatično povećati. Posljedica toga je da samo mali broj peptida može biti korišten u

proizvodnji, a da su prihvatljive potentnosti i cijene za potrošača (Bissett, 2009).

1.2.4.3. ŠEĆERNI AMINI

Najpoznatiji oblici šećernih amina, korišteni u kozmetičke svrhe su glukozamin i N-acetil

glukozamin (NAG). Glukozamin i NAG prekursori su hijaluronske kiseline, koja ima značajnu

ulogu vezanja vode u epidermisu i dermisu. Topikalna primjena takvih spojeva povećava

vlažnost kože i pridonosi smanjenju finih linija i bora. NAG je eksfolijant te ometa poprečno

povezivanje korneocita. U in vitro uvijetima glukozamin inhibira glikozilaciju proteina,

inhibira pretvorbu protirozinaze u aktivni enizim tirozinazu te tako inhibira stvaranje melanina.

Takvi spojevi također imaju i protuupalni učinak. Istraživanje topikalne primjene NAG

pokazalo je da on smanjuje proizvodnju melanina, povećava stvaranje hijaluronana, a genska

analiza je pokazala promjenu u ekspresiji gena koji sudjeluju u pigmentaciji kože. Kod

pojedinaca koji imaju suhu i hrapavu kožu, oralno primijenjen NAG je značajno utjecao na

hidrataciju kože. Topikalna primjena 2% NAG iznimno je učinkovita u reduciranju finih linija

i bora u području oka, te u smanjenju hiperpigmentnih mrlja na licu i podlaktici. U radu s

glukozaminom, izazov predstavlja njegova stabilnost što se vidi iz Maillardovae reakcije koja

pokazuje da nastaje smeđi polimerni produkt. Takav se problem donekle može riješiti

upotrebom antioksidansa i kiselog pH. NAG je značajno stabilniji od glukozamina pa njegova

stabilnost ne predstavlja izazov u oblikovanju proizvoda. Oba spoja, u visokoj dozi mogu biti

ljepljiva što rezultira estetskim negativnostima (Bissett, 2009).

17

1.2.4.4. CERAMIDI

Ceramidi su osnovni, neophodni lipidi u rožnatom sloju koji pružaju vodenu barijeru.

Primijenjeni izvana inkorporiraju se u međustanične lipide rožnatog sloja te popravljaju

oštećenja uzrokovana starenjem i različitim štetnim okolišnim čimbenicima (npr. tenzidi).

Dokazano je da topikalno primijenjeni ceramidi smanjuju transepidermalni gubitak vode te

poboljšavaju barijernu funkciju rožnatog sloja i popravljaju oštećenja kože. Poboljšanjem

barijerne uloge smanjuje se osjetljivost kože te se povećava otpornost prema oštećenjima iz

okoliša. S obzirom da su ceramidi topljivi u lipidima, u niskim dozama se mogu uklopiti u uljnu

fazu proizvoda bez poteškoća. Međutim, izazov može predstavljati cijena ako se koriste u

visokim koncentracijama (Bissett, 2009).

1.2.4.5. METALI

U kozmetičkim pripravcima koristi se samo nekoliko metala, a to su cink, bakar, selen, stroncij,

magnezij i mangan. Koriste se u obliku soli ili u kompleksu s organskim molekulama. Metali

imaju specifične uloge u koži. Često su prisutni kao kofaktori u djelovanju metaloenzimaza, a

mehanizam djelovanja je različit za različite metale. Cinkov piriton i selenov sulfid djeluju kao

antifungalne tvari i učinkoviti su u djelovanju protiv peruti. Cink je u koži vezan sa superoksid

dismutazom i metalotioneinom pa cinkov oksid djeluje kao potencijalni antioksidans tj. služi

kao izvor cinka koji je potreban za sintezu takvih proteina. Bakar također sudjeluje kao kofaktor

mnogih enzima, uključujući lizil oksidazu i prolil hidroksilazu, enzima koji su važni u sintezi

kolagena. Selen je kofaktor enzima glutation peroksidaze i tioredoksin reduktaze koji djeluju

kao antioksidansi u stanici.Cinkov oksid pozitivno djeluje na iritacije kože. Ispitivanje na dijelu

podlaktice pokazalo je da cinkov oksid značajno utječe na iritacije kože izazvane raznim

onečišćenjima iz okoliša. Kombinacija cinka i niacinamida pokazala se korisnom u rješavanju

niza upalnih promjena na koži. Lokalna primjena bakar-peptid kompleksa učinkovita je protiv

starenja kože. Selenometionin smanjuje eriteme uzrokovane UV-zračenjem i smanjuje bore na

licu. Neki metali i njihovi kompleksi su obojani pa to predstavlja estetski problem ako se

primjenjuju u visokim dozama. Metalne soli mogu negativno utjecati na tvari za zgušnjavanje

što onda zahtijeva znatne prilagodbe u oblikovanju. U proizvodima za zaštitu od sunca, cink

može kompleksirati sa avobenzonom, što dovodi do njegove kristalizacije i žutila proizvoda te

značajnog smanjenja zaštitnog faktora (Bissett, 2009).

18

1.2.3.6. ČIMBENICI RASTA

Čimbenici rasta reguliraju unutarstaničnu i međustaničnu signalizaciju koje su ključne u

cijeljenju rane. Stotine različitih čimenika rasta pomaže u liječenju rana posredujući u

angiogenezi, reguliranju proteina matriksa kao što su kolagen i proteoglikani, te u poticanju

mitoze fibroblasta, endotelnih stanica, keratinocita i hematopoetskih stanica. Pretpostavlja se

da konačne ishode u cijeljenju određuje interakcija velikog broja čimbenika rasta. Čimbenici

rasta predstavljaju grupu kozmeceutskih tvari potencijalno djelotvornih u smanjivanju znakova

fotostarenja kože jer obnova tako oštećene kože zahtijeva remodeliranje tkiva slično kao i kod

cijeljenja kroničnih rana. U pilot istraživanju na 14 dobrovoljaca sa fotooštećenom kožom

primijenjivana je dva puta dnevno kroz 60 dana kombinacija raznih čimbenika rasta dobivena

iz kulture ljudskih fibroblasta. Na kraju istraživanja kod 11 od 14 dobrovoljaca (79%) uočeno

je kliničko poboljšanje bora. Rezultati biopsije pokazali su povećanje formiranja novog

kolagena za 37% i povećanje epidermalne gustoće kože za 27%. Potrebno je provesti dodatna

ispitivanja kako bi se objasnile sve uloge čimbenika rasta u poništavanju fotooštećenja kože te

kako bi se razjasnilo koji čimbenici rasta su najdjelotvorniji (Dahiya i Romano, 2006).

1.3. KOZMECEUTICI – SADAŠNJI TREND I ANALIZA TRŽIŠTA

Pojam „kozmeceutici“, prvi je uveo dr. Albert Kligman opisujući ih kao hibridnu kategoriju

proizvoda koji se svojim djelovanjem nalaze između lijekova i kozmetike, pokazujući

terapijsku učinkovitost, ali ne nužno i biološku učinkovitost. Kozmeceutici su postali najbrže

rastući segment industrije za osobnu njegu. Potrošači i dermatolozi često su preplavljeni

velikim brojem dostupnih kozmetičkih proizvoda. Mnoštvo proizvoda nije strogo regulirano pa

su potrošači često izloženi informacija koje nisu znanstveno utemeljene ili potpomognute

strogim kliničkim ispitivanjima. Tako proizvodi biljnog podrijetla potencijalno mogu dovesti

potrošače u zabludu u pogledu sigurnosti primjene tih proizvoda. Također neki kozmeceutici

ne pokazuju učinke koje su proizvođači naveli za taj proizvod. Stoga dermatolozi moraju biti

svjesni takvih problema kada savjetuju pacijente kako bi ih zaštitili od skupih, neučinkovitih ili

potencijalno štetnih proizvoda. Iako američka Agencija za hranu i lijekove (engl. U.S. Food

and Drug Administration; FDA) ne priznaje ovaj pojam, kozmetička industrija ga koristi i

opisuje da se odnosi na kozmetičke proizvode koji imaju djelotvornost. Usporedbe radi,

farmaceutici su tvari namijenjene za promjenu ili zaštitu kože od abnormalnih ili patoloških

stanja. Popularni kozmeceutici koji se često koriste uključuju tvari za ovlaživanje kože,

nema postavljenih komentara
ovo je samo pregled
3 prikazano na 72 str.
preuzmi dokument