Resorpcija-Slajdovi-Farmakokinetika-Farmacija, Slajdovi od Osnovi industrijske farmacije i kozmetologije

Preuzmite Resorpcija-Slajdovi-Farmakokinetika-Farmacija i više Slajdovi u PDF od Osnovi industrijske farmacije i kozmetologije samo na Docsity! 1
RESORPCIJA (APSORPCIJA) LEKOVA The starting point: routes of administration/absorption 1. Oral (intestinal) 2. Transdermal (skin) 3. Ophthalmic (eye) 4. Rectal (suppositories) 5. Topical (skin surface) 6. Inhalant (lung) 7. Nasal (nose) 8. Buccal; sublingual (mouth) 9. Intravenous (vein injection), 10. Intramuscular (muscle) 11. Subcutaneous (deep skin) 12. Vascular (drug eluting stent) 13. Vaginal (vagitories) 14. Intravesical (urinary canal). ©2006 Gus Rosania 2 Shematski prikaz i.m. , i.v., s.c. primene Poreñenje parenteralnog načina primene 5
Ćelijska membrana – osnovna prepreka za prelazak lekovite supstance iz jednog u drugi prostor Bimolekulski sloj lipidnih molekula ugrañenih izmeñu dva sloja proteina  Spoljašnost prekrivena ugljovodonicima  Lipidni deo: hidrofobni deo prema sredini membrane; hidrofilni deo prema površini  Kanalići (pore): promer 0.7-1 nm; (+) naelektrisani GRAĐA ĆELIJSKE MEMBRANE Hydrophobic Fatty Acid Chains Proteins Lipid_Bilayer Polar Nonpolar_ Polar Beads tais heads a I Polarhoad —nangolar lg (0) Simpijed way to draw a prasphaipia Cel membrane *Amphipathic Structure paama Br, includes polar and non-polar regions " #6 Polar neaa u Pak [ uBi—6-o Gu Nenpotrtals “4 Ph, da " LARA (a) Chemical sructre ota kao pnospnalpki 4 Phospnato group docsity.com 7
MEHANIZMI PROLAŽENJA 1. PASIVNA DIFUZIJA – Ceo digestivni trakt (usta, želudac, tanko i debelo crevo, rektum) 2. DIFUZIJA STRUJANJEM – Ceo digestivni trakt 3. AKTIVNA DIFUZIJA – želudac, tanko crevo 4. OLAKŠANA DIFUZIJA – tanko crevo 5. TRANSPORT JONSKIH PAROVA – tanko crevo 6. PINOCITOZA – tanko crevo, debelo crevo, rektum GIT ; Želudac, Tanko crevo, Debelo crevo 10
AKTIVNI TRANSPORT 1. PRENOSIOCI (vezivanje spec. kompeticija) 2. ENERGIJA pr. B-vit., amino-kiseline, pirimidinske baze Shematski prikaz procesa apsorpcije mehanizmom aktivnog transporta 11 3. AKTIVNI TRANSPORT Drug Carrier Receptor MEHANIZMI PROLAŽENJA Membrane ( ) ( )SKc S dt dC dt dC + ⋅      =− max a) Ako je Kc >> (S), onda je Kc + (S) približno Kc, pa se ova jednačina može napisati na sledeći način: ( ) ( )Sk Kc S dt dC dt dC ⋅= ⋅      =− max Kc dt dC k max       = gde je: U ovom slučaju brzina resorpcije je proporcionalna koncentraciji leka, odnosno (S) za ovu reakciju. dx dC maxdt dC       supstanca koja se prenosiS maksimalna brzina aktivnog prenosa pri visokoj koncentraciji supstrata (S) brzina aktivnog prenosa supstance (S) 12 b) Ako je (S) >> Kc (kod veoma visokih koncentracija supstrata), onda je Kc + (S) približno = (S), tako da je: ( ) ( )S S dt dC dt dC max ⋅      =− odakle je: maxdt dC dt dC      =− U ovom slučaju resorpcija se dešava pri konstantnoj, tj. maksimalnoj brzini. + _ + _ + _ + _ TRANSPORT JONSKIH PAROVA Hipoteza Higuchi pr. jed. jonizovana pri fiziološkom pH (kvaternerna amonijumova jed., sulfonske kis.) Visoko jonizovan Nosač Pasivna difuzija 15 2. PODEONI KOEFICIJENT MAST-VODA
Samo supstrance rastvorne u telesnim tečnostima se mogu resorbovati
Supstance moraju biti liposolubilne da bi se resorbovale Mayer i Overton Nernst 2 1 C C k = k↑ - RESORPCIJA BRŽA 3. STEPEN JONIZACIJE
Zavisi od pka lekovite supstance i pH na mestu resorpcije
Resorpcija je funkcija konc.nejonizovanog (liposolubilnog) oblika lekovite supstance
Stepen jonizacije pokazuje koji se deo kiseline ili baze javlja u rastvoru odreñenog pH u jonizovanom obliku 16 Prostor 1 Prostor 2 HApH = 3 1 0.01 H+ + A- HA H+ + A- 1 100 pH = 7 1.01 molekul 101 molekul Membrana Kiseo lek - pKa = 5 Liposolubilnost Veći K – brže Manji K - sporije
SLABE KISELINE OH HA 2+ −++ AOH 3 [ ][ ] [ ]HA AOH Ka −⋅+ = 3 [ ] [ ]HA A pKapH − += log Henderson- Hasselbalch-ova j-na za slabe kiseline STEPEN JONIZACIJE, α [ ] [ ] [ ]− − + = AHA Aα [ ] pHpKa101 1 HKa Ka a −+ =++ =α pKapH101 1 1 a −+ =− α količina nedisosovane kiseline 17
SLABE BAZE OHBH 2 ++ BOH 3 ++ [ ] [ ] [ ]+ ⋅+= BH BOH Ka 3 [ ] [ ]++= BH B pKapH log Henderson- Hasselbalch-ova j-na za slabe baze STEPEN JONIZACIJE, α [ ] [ ] pKapH101 1 KaH H b −+ = ++ + =α pHpKa101 1 1 b −+ =−α količina nedisosovane baze pH 1,0 0,5 2 2 6 10 1 α α Odnos pH vrednosti i stepena jonizacije (α) 1 – SLABE BAZE 2 – SLABE KISELINE 20 Debelo cerevo – rezervna površina (Neresorbovani lek + depo oblici) (površina: 0,5-1 m2)  Rektum – velika prokrvljenost; Mogućnost izbegavanja FPE; deca (površina: 0,05 m2)  Pluća – pasivna difuzija; površina ~ 70 m2 Vaskularizacija - gasovi, pare – aerosoli; 1-10 µm (izbegavanje FPE)  Koža – pasivna difuzija; površina ~ 1,7 m2 (Transdermalni preparati) Jetra “ostatak” organizma Oral IV Efekt prvog prolaza leka pr: Nitroglicerin – 90% “uklonjen" 21
FAKTORI KOJI UTIČU NA RESORPCIJU LEKOVA FAKTORI LEKA (FIZIČKO- HEMIJSKI,TEHNOLOŠKI) a) veličina čestica b) stvaranje kompleksa c) hemijske varijacije d) amorfni / kristalni oblik e) anhidrovani oblik / hidrati- solvati f) polimorfizam g) viskoznost h) solubilizirajući agensi i) adsorpcija j) faktori proizvodnje k) rastvaranje (disolucija)  FAKTORI ORGANIZMA (GIT) a) brzina pražnjenja želuca b) intestinalna pokretljivost i vreme tranzita c) protok krvi u regionu splanhnikusa d) interakcije lekova e) promene u pH GIT-a  FPE  BR lekova  transportni proteini i metabolički enzimi (P-gp) (CYP 3A4) Transportni protein P-glikoprotein (proizvod MDR1 gena) Zaštita od ksenobiotika Prisutan u epitelu intestinuma, epitelu bubrežnih tubula, hepatocitima, krvno-moždanoj barijeri, placenti  Indukcija i inhibicija P-gp pr. ketokonazol – inhibira CYP 3A i P-gp rifampicin – induktorCYP 3A i P-gp Primeri supstrata P-gp : etopozid, doksorubicin, irinotekan, paklitaksel, vinblastine, vinkristin, indinavir, imunosupresivi (ciklosporin A, takrolimus), antibiotici (erithromicin,levofloksacin), statini (atorvatstatin, lovastatin, simvastatin), blokatori Ca2+ kanala (diltiazem, verapamil) From Pharmacogenomics: The Search for Individualized Therapies. J. Licinio and M.L Wong, editors. 22 Suggested Mechanism of action of P-glycoprotein Genetic variations in P-glycoprotein gene can influence the expression (number) of transporters, as well as their function. ©2003 Gus Rosania Uticaj različitih soli na profil Cp(+) benzathine 110 100 90 ann sn Blood sugar level 0 o 4 56 7% #8 4 10 Time (hours) The effect of dissolution rate on ihe absorption and biological response of tolbutamide (1.0 g) and sodium tolbutamide (1.0 g equivalent) when fomulated in compressed tablets. a nj docsity.com 26 Uticaj forme kristala na profil Cp(t) Uticaj prisustva hrane na profil Cp(t) 27
FARMAKOKINETIČKI PARAMETRI RESORPCIJE
STEPEN – PIK (AUC) ; f (SBR)
BRZINA – Kres ; Cmax , tmax to (tlag) FLIP-FLOP MODEL (kres kel) Cp (t) posle ekstravaskularne primene