Uvod u farmakologiju. Nacin primjene lijeka., Slajdovi od Farmakologija

Preuzmite Uvod u farmakologiju. Nacin primjene lijeka. i više Slajdovi u PDF od Farmakologija samo na Docsity! Načini primjene ljekova- Doziranje ljekova- Doze- Terapijski indeks i terapijska širina lijeka Dr sci.med.Majda Šahman Zaimović Medicinski fakultet Studijski program farmacija Način primjene lijekova: LOKALNA: Lijek će djelovati na mjestu primjene SISTEMSKA: Lijek će se resorbovati u sistemsku cirkulaciju KOŽA: lica i tijela SLUZNICE: usta, nosa, oka respiratornog, digestivnog, urogenitalnog trakta ENTERALNA PARENTERALNA PERORALNA SUBLINGVALN A REKTALNA INJEKCIONA INHALACIONA TRANSDERMALN A  Dejstvo (akcija) = kako lijek “radi” Po pravilu, povećanjem ili smanjenjem neke ćelijske funkcije;  Efek(a)t = posljedica dejstva lijeka na neku funkciju: prati se (mjeri) promjena nekog fiziološkog/ biohemijskog parametra ili ponašanja usljed dejstva lijeka. Farmakodinamika: utvrđuje farmakološki profil lijeka - mehanizam dejstva i farmakološke efekte  Farmakološka dejstva lijekova se karakterišu kvantitativnim promjenama fizioloških funkcija organizma- Pojačanjem neke funkcije ili njenim smanjenjem.  Stepen odstupanja u odnosu na stanje funkcije u trenutku primjene lijeka označava se jačinom ili intezitetom dejstva.  Jačina dejstva lijeka zavisi od doze - Adekvatnim doziranjem stepen stimulacije ili depresije određene funkcije može se regulisati u izvesnim granicama. Ovako se postiže normalizovanje pojedinih funkcija. Doza je određena količina lijeka koja se pod određenim uslovima i na određen način daje životinji ili čovjeku u cilju preveniranja ili liječenja bolesti. Vrste doza Fiziološka doza-(neefektivna doza) je mala količina lijeka koja, uprkos prisustva u organizmu, ne prouzrokuje bilo kakve vidljive (ili merljive) efekte. Terapijska doza- (efektivna doza) je količina lijeka koja prouzrokuje koristan ili željeni terapijski efekt. - minimalna, srednja i maksimalna DOZE I DOZIRANJE LIJEKOVA Obilježava se sa ED1, ED50 i ED100. U praksi se najčešće propisuje srednja terapijska doza lijeka (ED50) koja će kod većine tretiranih pacijenata prouzrokovati željeni terapijski efekat  Toksična doza je količina lijeka koja prouzrokuje teške štetne efekte i simptome trovanja.  Letalna doza je količina lijeka koja prouzrokuje smrt.  Jačina dejstva lijeka poslije primjene svih pomenutih vrsta doza zavisi od postignute koncentracije lijeka na mjestu dejstva u organizmu.  Od upotrijebljene doze zavisi da li će efekt lijeka uopšte nastati, da li će on biti terapijski koristan ili će prouzrokovati znake trovanja.  Doze ljekova se najčešće izražavaju u mg/kg tjelesne mase pacijenta  Neki antibiotici, hormoni i vitamini doziraju se u internacionalnim jedinicama (iu)  Doze ljekova koji se primjenjuju spolja, izražavaju se u procentnim koncentracijama  U veterinarskoj medicini neki ljekovi se doziraju na kg hrane ili litar vode za piće Izražavanje doza ljekova  U idealnim uslovima, koji se mogu ostvariti u farmakološkim ispitivanjima in vitro , odnos između doze (koncentracije) i efekta lijeka je proporcionalan.  Sa povećanjem doze povećava se i efekat lijeka, što je jedna od osnovnih zakonitosti u farmakologiji i toksikologiji  Za egzaktno proučavanje odnosa doze i efekta koriste se jednostavni biološki sistemi, kao što su izolovani organi eksperimentalnih životinja (ileum, srce, krvni sud, skeletni mišić)... Odnos između doze i efekta lijeka  Daleko je teže sprovesti ispitivanje odnosa doze i efekta na intaktnom organizmu, jer se tada dejstvu lijeka suprostavljaju mnogi fiziološki regulatorni mehanizmi  Ukoliko se intaktnoj eksperimentalnoj životinji intravenski ubrizgava lijek koji snižava krvni pritisak, zbog istovremenog izazivanja refleksne tahikardije ,lijek ne može da postigne pun efekat  Sa povećanjem doze kod cijele životinje javljaju se i mnogi nespecifični efekti lijeka koji još više otežavaju izučavanje odnosa između doze i efekta  Stepenasti odnos doze i efekta nastaje kada se intenzitet efekta lijeka proporcionalno povećava sa povećanjem primijenjene doze (koncentracije).  Intenzitet efekta lijeka je obično najjači u početku njegove primjene (tj. posle aplikacije manjih doza).  Sa povećanjem doza (koncentracija), intenzitet farmakološkog efekta se pojačava ali pri tome dva puta veća doza nikada ne prouzrokuje i dva puta veći efekat. Postepeni ili stepenasti odnos doze i efekta  Stepen povećanja intenziteta efekta lijeka je sve manji sa povećanjem doze dok se ne postigne maksimalni efekat, kada svako dalje povećanje doza ne prouzrokuje bilo kakvu mjerljivu farmakološku promjenu, odnosno, priraštaj u povećanju intenziteta efekta opada sa povećanjem doze lijeka  Ovaj odnos između doze i efekta predstavljen odredjenom krivom je vrlo sličan predstavljanju efekta koji se odigravaju po zakonu aktivnih masa.  Po ovom zakonu može se predvidjeti vezivanje između dva molekula ako postoji afinitet među njima.  Smatra se da je veličina farmakološkog efekta proporcionalna broju zauzetih (okupiranih) receptora pod dejstvom lijeka, pri čemu maksimalni intenzitet efekta odgovara potpunom zauzimanju svih farmakoloških receptora.  prvi molekul je lijek a drugi molekul je receptor za dejstvo lijeka  Vezivanje lijeka za receptor je reverzibilni proces u kome se stvara kompleks lijek-receptor: L(lijek) + R(receptor) LR  Eksperimentalne metode sa radioligandima omogućavaju da se receptor specifično veže (“okupira”) karakterističnim afinitetom.  U ove svrhe se koriste kako agonisti tako i antagonisti specifičnih receptora  Istraživanja su nesumnjivo potvrdila da stepenast odnos doze i efekta nastaje kao posljedica vezivanja sve većeg i većeg broja receptora.  Matematičkim proračunima može da se dobije skoro idealna korelacija između postignutog efekta i broja zauzetih receptora  Kod ovog odgovora se sa povećanjem doze lijeka povećava i broj jedinki na kojima se ispoljava efekat  Primjer za ovakav tip odnosa doze i efekta je utvrđivanje akutnih letalnih doza u toku ispitivanja akutne toksičnosti lijeka.  Pri tome, male doze lijeka prouzrokuju smrt kod malog broja životinja (tzv. hiperreaktivne jedinke), nešto veća doza prouzrokuje smrt kod najvećeg broja slučajeva (tzv. normoreaktivne jedinke) dok velike doze prouzrokuju uginuće velikog broja životinja pa čak i svih.  Doza koja prouzrokuje smrt kod najvećeg broja životinja naziva se srednja letalna doza Gauss-ova kriva pokazuje distribuciju akutnih letalnih doza u većoj grupi eksperimentalnih životinja.  Za manji broj životinja dovoljna je i mala doza lijeka pa da prouzrokuje letalni ishod.  Nasuprot ovome, za mali broj životinja potrebno je aplikovati velike doze da bi se izazvao letalni ishod.  Najveći broj životinja ugine poslije primjene tzv. srednje letalne doze (SLD).  Na apscisi su prikazane rastuće doze lijeka, dok je na ordinati nanesen broj uginulih životinja.  Ako se na ordinati, umjesto broja uginulih životinja, nanese procent uginulih životinja u eksperimentalnoj grupi, onda se kvantalni odnos iz prethodne slike (Gauss-ova kriva) može predstaviti jednostavnom sigmoidnom krivom.  Daleko najčešće, srednja letalna doza (LD50) se određuje upravo na ovaj način.  Na isti način se može odrediti i srednja efektivna ili terapijska doza (ED50), tj. ona količina lijeka koja kod 50% eksperimentalnih životinja prouzrokuje određeni farmakološki efekt (na primer, sniženje krvnog pritiska).  Ako se mjeri neki toksični efekat, onda se na ovaj način može da izračuna i srednja toksična doza (TD50).  Svaki lijek ima bar dvije kvantalne dozno-efektne krive, jednu za terapijski, a drugu za toksični efekt  Relativna sigurnost primjene lijeka se može procijenti odnosom između doza koje prouzrokuju letalni i željeni terapijski efekat  Ova granica sigurnosti se naziva terapijski indeks (TI).  Terapijski indeks (TI) predstavlja količnik između srednje letalne i srednje efektivne doze TI = LD50:ED50 TERAPIJSKI INDEKS I TERAPIJSKA ŠIRINA LijEKA  On je vrlo značajan pokazatelj za praktičnu primjenu lijeka. Ukoliko je vrijednost ovog indeksa veća, utoliko je više vjerovatno da će lijek prouzrokovati manje neželjenih i toksičnih efekata, odnosno da mu je sigurnija primjena  Nijedan lijek, ma koliko bio aktivan i efikasan, ne može da se primijeni u terapijske svrhe ako ima mali terapijski indeks, tj. ako mu je terapijska doza vrlo blizu toksične doze! Idealno tačan terapijski indeks se može dobiti samo ako su dozno-efektne linije za terapijski efekat i smrtnost paralelne. Pošto srednje doze (ED50 i LD50) ne upućuju na nagibe krivih za terapijske i toksične efekte, to terapijski indeks sam po sebi nije dovoljan za pravu procjenu sigurnosti lijeka. za pravu procjenu sigurnosti lijeka –odredjuje se odnos između ekstrema navedenih krvi tj. između LD1i ED99. Ovaj odnos predstavlja apsolutni faktor sigurnosti lijeka i naziva se Terapijska širina. o o = TI (%) 1Nad4a 20 DOZE 10  Svaka dozno-efektna linija, bez obzira na koji način grafički prikazana, pokazuje četiri značajna farmakodinamska parametra:  jačinu dejstva,  maksimalnu efikasnost,  individualne varijacije,  nagib. FARMAKODINAMSKI PARAMETRI LIJEKA E A Maksimalna efikasnost < V š u Varijabilnost a - LU E X N Nagib ui pa . H Z : 7 Jačina dejstva <-> 0 DOZE LEKA in  Jačina dejstva (“potency) je pokazatelj afiniteta lijeka za farmakološki receptor- afinitet  Ona se može vidjeti na osnovu položaja dozno-efektne krive na doznoj skali (apscisi).  Što je dozno-efektna linija više pomerena u lijevo, tj. što je bliža ordinati, jačina dejstva lijeka je veća.  Što je manja doza lijeka koja je potrebna da bi se prouzrokovao odgovarajući efekt to je jačina dejstva lijeka veća.  Za praktičnu primjenu lijeka, ovaj parametar (jačina dejstva, afinitet) nije od velikog značaja jer je sasvim svejedno da li se određeni terapijski efekat nekog lijeka može izazvati dozom od 2mg, ili nekim drugim sličnim lijekom koji bi se primijenio u dozi od 20mg.  Samo u slučajevima kada je terapijska doza vrlo velika, pa se ne može primijeniti bez teškoća, onda jačina dejstva lijeka može biti značajna za izbor pravog lijeka za terapiju.  Maksimalna efikasnost ,ponekad se koristi i samo izraz efikasnost, predstavlja tzv. unutrašnju aktivnost lijeka (“intrinsic activity”).  Kvalitet ove aktivnosti je posljedica određenih svojstava lijeka i stepena njegovog vezivanja za receptore.  Maksimalna efikasnost je izuzetno značajan parametar za farmakoterapiju a na dozno-efektnoj liniji maksimalna efikasnost se procjenjuje po njenom gornjem platou.  U eksperimentalnim uslovima može se sa velikom preciznošću odrediti maksimalna efikasnost, međutim, u kliničkoj praksi je moguće da se posle primjene čak i manjih doza lijeka pojave ozbiljni neželjeni efekti, tako da se njegova maksimalna efikasnost nikad ne dostigne.  Od dva lijeka slična po dejstvu bolji je za terapijsku primjenu onaj lijek čija je maksimalna efikasnost veća  Biološka varijabilnost je pojava da unutar iste vrste, različite jedinke variraju po veličini svog biološkog odgovora na istu dozu jednog lijeka.  Moguće je da jedna te ista životinja (individua) u ponovljenom davanju lijeka ne reaguje na isti način kao prilikom njegovog prvog davanja.  To je razlog da se svaka tačka na dozno-efektnoj liniji mora smatrati kao srednja vrijednost, sa standardnim greškama (ili devijacijama).  Kod raznih bioloških jedinki može da postoji hiperreaktivnost ili hiporeaktivnost prema lijeku.  Posljedica hiporeaktivnosti su tolerancija i tahifilaksija.  Osetljivost bioloških jedinki prema lijeku bitno zavisi od vezivanja lijeka za receptor, od afiniteta lijeka za receptor i od broja vezanih (okupiranih) receptora  Duže prisustvo lijeka agonista na nivou receptora uvijek prouzrokuje njihovu nishodnu regulaciju, tj. smanjenje njihovog broja, a samim tim smanjuje se i osjetljivost prema lijeku.  Nasuprot ovome, duže prisustvo lijeka koji djeluje kao antagonist na receptorima redovno prouzrokuje njihovu ushodnu regulaciju, tj. povećanje njihovog broja.  To je razlog za povećanu osjetljivost prema lijeku koji djeluje kao agonist na receptore E A Maksimalna efikasnost < V š u Varijabilnost a - LU E X N Nagib ui pa . H Z : 7 Jačina dejstva <-> 0 DOZE LEKA in  To isto važi i za krivu koja pokazuje odnos između broja radioligandom vezanih receptora i farmakološkog efekta.  Strmina krive pokazuje doze ili raspon doza koje smiju da se primijene da bi se postigao terapijski efekat.  U svemu ostalom, nagib krive ima više teorijski nego praktični značaj.  Brzina nastajanja dejstva lijeka zavisi od načina njegove primjene i od farmakokinetičkih karakteristika,  Poslije parenteralnog načina primjene dejstvo lijeka nastaje skoro odmah, dok je poslije oralne primjene potrebno je uvijek da prođe kraće ili duže vrijeme od absorpcije do raspodjele i nastupanja dejstva lijeka. ODNOS IZMEDJU EFEKTA LIJEKA I VREMENA NJEGOVOG TRAJANJA  Trajanje dejstva lijeka može da iznosi od nekoliko minuta do nekoliko časova, pa čak i dana.  Dužina trajanja dejstva lijeka prvenstveno zavisi od brzine eliminacije lijeka iz organizma. Kada je potrebno, trajanje dejstva lijeka se može produžiti na jedan od sledećih načina:  Sporom intravenskom infuzijom lijeka  Primjenom depo-preparata u kojima na vehikulum omogućuje da se aktivna supstanca iz preparata postepeno oslobadja i da njen efekat dugo traje,  Izazivanjem lokalne vazokonstrikcije na mjestu aplikacije lijeka i hemijskom modifikacijom lijeka u cilju dobijanja derivata sa znatno drugačijom farmakokinetikom, tako da se lijek znatno duže zadržava u organizmu.  Trajanje dejstva lijeka se donekle može da produži i povećanjem njegove terapijske doze, međutim, ovako dobijeno produženje dejstva je kratko i može da bude praćeno težim neželjenim efektima.