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CICLO CELULAR.
Escrito por Aichelita. Se divide en dos etapas: Interfase y Metafase. INTERFASE En esta etapa la célula crece mediante la síntesis de nuevas macromoléculas y orgánulos y duplica su ADN, constituyendo dos juegos diploides de cromosomas (uno para cada célula hija). Dura 23 horas, siendo un 95% de la duración total del ciclo. La Interfase se divide en tres etapas secuenciales: G1, S y G2. Fase G En esta etapa, la replicación del ADN dura 11 horas. La célula crece a un ritmo continuo y requiere un metabolismo anabólico activo (síntesis de ARN: transcripción, proteínas: traducción, lípidos de membrana, etc.) En esta etapa se identifican regiones de cromatina condensada (heterocromatina, inactiva transcripcionalmente) y regiones de cromatina laxa (eucromatina, activa transcripcionalmente). No se muestran indicios de división, por lo que es capaz de apoyar a la homeostasis del tejido en el que se encuentra. Se evalúa si la célula está lista para replicar su ADN. Fase S Es la etapa que sigue de la fase G1. Aquí continua su crecimiento y la célula duplica su ADN genómico ( replicación ) para que cada célula hija reciba una copia completa. Se sintetizan las histonas, encargadas del empaquetamiento del ADN. Además, los centriolos del centrosoma se separan entre sí y se dividen, generando cuatro centriolos (dos por centrosoma).
Las parejas de centrosomas organizan el huso mitótico en la profase de la mitosis. Su duración es de 8 horas. Proceso de la Replicación
- La síntesis de ADN consiste en la desnaturalización de la doble hélice, para que se pueda acceder a la secuencia de bases nitrogenadas.
- Cada molécula de ADN se desnaturaliza en orígenes de replicación.
- Los factores de reconocimiento del origen (Orc1-6) y las proteínas Cdc6 y Cdt1 se unen a los orígenes de replicación así permitiendo el acoplamiento de las enzimas que desnaturalizan el ADN. (Estas proteínas de actividad ADN helicasa se llaman Mcm.
- El complejo Mcm abre paso a la doble hélice, separando las dos cadenas y dando lugar a una horquilla de replicación en forma de Y.
- La incorporación del ADN helicasas a los orígenes de replicación da formación al complejo prerreplicativo, una vez así, el ADN puede replicarse solamente una vez por ciclo. Las proteínas Orc1, Orc4, Orc6, Cdc6 y Cdt1 del complejo prerreplicativo, ralentizan la progresión de la célula a través del ciclo celular. Un ejemplo el síndrome de Meier-Gorlin (enanismo, microcefalias, etc.) Acortamiento de los telómeros en cada ronda de replicación Los telómeros son una región especializada de ADN contiene múltiples copias de una corta secuencia no codificante. Esta secuencia repetida se llama ADN telomérico. (En células humanas es GGGTTA). Existen hebras retardadas de ADN que se sintetizan discontinuamente en los telómeros. Las enzimas ADN polimerasas son las responsables de elongar nuevas cadenas de ADN en dirección 5’ a 3’.
Fase G Va después de la fase S, dura 4 horas e inicia la Mitosis. Los cromosomas parecen largas hebras emparejadas que se acortan y engrosan así aumentando su definición. Los factores de condensación de la cromatina son las proteínas condensinas (proteínas análogas a las cohesinas que también pertenecen a la familia Smc) encargadas de transformar la hilera de nucleosomas en estas estructuras. Aquí el tamaño del núcleolo es máximo y los centriolos que se empezaron a replicar en la fase S, están totalmente duplicados. Fase M / Division celular Es una etapa dinámica que dura una hora. Aquí la célula progenitora se divide en dos células hijas idénticas. Este proceso se divide en dos: Cariocinesis y la Citocinesis. Mitosis / Cariocinesis O también llamada división nuclear típica. Se generan dos núcleos Hijos dotados de un paquete de cromosomas idéntico al del núcleo progenitor. Se distinguen 5 etapas: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase.
- Profase Etapa inicial de la mitosis. Aquí se observa: la condensación (gracias a las condensinas y la unión de las cohesinas ) de los cromosomas constituidos por dos cromátidas hermanas, y la desorganización de la envoltura nuclear. Además, los centrosomas (duplicados en la fase s) se separan y emigran a polos celulares opuestos y comienza el ensamblaje del huso mitótico (esto requiere que los centrosomas se separen y emigren a las localizaciones opuestas en la célula). La envoltura nuclear empieza a fragmentarse en pequeñas vesículas, pero los cromosomas profásicos permanecen aún en
su interior. Se debe a la fosforilación de proteínas de la lámina nuclear y del complejo del poro. Al pasar el punto de control G1, el citoesqueleto sufre que sus microfilamentos de actina se esparzan por el citosol, así aumentando la concentración de gamma-tubulina en la matriz pericentriolar y los microtúbulos se fragmentan para reaparecer nucleados en el áster. En el proceso de separación, los centrosomas giran alrededor del núcleo hasta quedar enfrentados y estas estructuras actúan como MTOC (centros organizadores de microtúbulos) por lo que se desplazan hacia el plano ecuatorial de la célula y se constituyen las fibras polares del huso mitótico. En la migración de los centrosomas esta mediado por un grupo de proteínas separadoras ( dineína y la quinesina 5 ), y el grupo aproximador ( quinesina 14). Duración de 24 min, un 40% de la división celular.
- Prometafase Segunda etapa de la mitosis. Aquí sucede el desmembramiento completo de la envoltura del núcleo y entran las fibras del huso mitótico en el territorio nuclear, donde Interaccionan con los cromosomas. Esto permite que los extremos (+) de los microtúbulos del huso invadan el territorio nuclear para encontrarse con los cromosomas y anclarse a ellos, una vez unidos se denominan fibras cinetocóricas, esto se produce a nivel del centrómero y el puente de unión es el cinetocoro. Las proteínas quinesina 4 y quinesina 10 se unen a los brazos de los cromosomas y avanzan hacia el extremo (+) de los microtúbulos, arrastrándolos hacia el centro del huso.
- Metafase Etapa media de la mitosis. Los cromosomas se disponen en el centro de la célula , el grado de empaquetamiento de la
se reconstituye en torno a los mismos para integrarse de nuevo a la envoltura nuclear, también las proteínas del complejo del poro y de la lámina nuclear son desfosforiladas; y las nucleares son translocadas de nuevo al núcleo por los poros nucleares, así expandiéndose el núcleo y reapareciendo su nucléolo. Dura 18 minutos, 30% de la mitosis. Citocinesis También llamada división citoplasmática, es la última fase de la división celular. La participación del citoplasma se produce por un proceso de estrangulación en el plano ecuatorial. La estrangulación depende de la formación de un anillo de actina y miosina en la superficie interna de la membrana plasmática anclado al córtex, que se ensambla en la anafase al mismo nivel que se formó la placa ecuatorial y se contrae al final de la telofase y se cierra (gracias a la fosforilación de las moléculas de miosina por la quinasa activada por Rho , que a su vez, Rho es activada por RhoA que es una GTPasa de la familia de Ras), así arrastrando consigo la membrana plasmática y seccionando a la célula progenitora por la mitad, pero las células hijas se mantienen unidas por el cuerpo intermedio (pequeño puente citoplasmático, formado por restos de fibras polares del huso mitótico, compactadas y unidas por un material amorfo y denso) de 1 micrometro de diámetro, que igual terminará por desintegrarse. FASES DEL CICLO EN CÉLULAS DE DIFERENTES TEJIDOS. Como se ha mencionado anteriormente, el ciclo celular de las células humanas dura 24 horas, pero este ciclo será distinto dependiendo del tipo y del grado de diferenciación celular y de las condiciones fisiológicas en las que se encuentra la célula. Las células embrionarias tempranas tienen tiempos de duplicación más cortos, estas células replican su genoma sin
lapso de tiempo alguno (las fases G1 y G2 ´no existen´ y las fases S y M se alternan. Las células hijas se vuelven cada vez más pequeñas y el zigoto queda dividido en una masa de células denominada mórula. Las células de los tejidos adultos Tienen tiempos de duplicación más largos. Gracias a su capacidad proliferativa de las células y su potencial de regeneración se pueden distinguir tres grupos de tejidos adultos: Tejidos lábiles Estos poseen células que se dividen constante y rápidamente (como la médula ósea, la mucosa y la piel ). Estos tejidos son capaces de regenerarse, pero son sensibles al efecto de la radiación ionizante y la quimioterapia antitumorales, son susceptibles de desarrollar neoplasias. Neoplasias una masa anormal de tejido que se produce porque las células que lo constituyen se multiplican a un ritmo más rápido de lo normal, pueden ser benignas cuando se extienden solo localmente, y malignas cuando comprimen los tejidos próximos y se diseminan a distancia (son agresivos). Tejidos estables Están en reposo (quiescente), solo se dividen cuando reciben un estímulo apropiado de crecimiento. Por ejemp lo, las células hepáticas. Tejidos permanentes No se dividen nunca. Por ejemplo, l as células del músculo estriado y las neuronas. Presentan una capacidad de regeneración escasa o nula , en estos casos la muerte celular conlleva su sustitución por una cicatriz fibrosa y una perdida irreversible de la función.
dominio de activación de la transcripción. Su efecto puede ser activador (E 2F-activadores 1 a 3) o inhibidor/represor ( E2F- represores 4 a 8). Familia Rb: proteína del retinoblastoma (pRb): interacciones con los factores E2F-activadores, presenta 16 regiones susceptibles de ser fosforiladas, los complejos de Cdk- colina son responsables de fosforilar a la proteína pRb. Y las proteínas p107 y p130: interaccionan con E2F-4 y E2F-5. La inhibición ocurre a dos niveles:
1. Unión directa a E2F La secuencia aminoacídica de E2F que reconocen a las pRb se encuentra en su dominio de activación de la transcripción, por lo que da lugar a la formación de complejos E2F/Rb, que este bloquea la capacidad de E2F para activar la expresión génica. 2. Las pRb unidas a E2F Estas reclutan factores silenciadores de la expresión génica. Presentan varios dominios que les permite actuar como adaptadores e interaccionar con múltiples proteínas, entre ellas, los factores del silenciamiento de las dianas de E2F. En las fases G1 y G0, pRb está activada (hipofosforilada ). En las fases G1c y S, comienza el proceso de fosforilación por los complejos Cdk-ciclina y se prolonga hasta las fases G2 y M. Cuando la célula termina la mitosis, pRb es desfosforilada por enzimas fosfatasas (PP1 y PP2) para volver a unirse y bloquear a los factores E2F. El paso a la fase S requiere la liberación de los factores E2F- activadores del efecto inhibidor de la pRb, esto se consigue mediante su fosforilación por parte de los complejos Cdk- ciclina. Una vez liberados, los factores E2F activadores se unen al ADN para promover la transcripción de genes de fase S, como lo es la ADN polimerasa, la timidina quinasa y la Cdc6.
Secuencia de eventos en el control de la transición G1/S
- Los estímulos mitógenos conducen a un incremento de la concentración de ciclina G1 y la disminución de las CKI (proteínas inhibidoras de las cinasas dependientes de ciclina).
- Se incrementa la formación de complejos Cdk-ciclina G activos (Cdk4/6 ciclinas D), la fosforilación de pRb, la liberación de los factores E2F activadores, por lo tanto también la transcripción de los genes diana de E2F.
- Se sintetizan las ciclinas G1/S (ciclina E) y S (ciclina A).
- Los complejos Cdk-ciclina G1/S (Cdk2 ciclina E) también fosforilan a pRb y así se establece un circuito de retroalimentación positiva.
- Los complejos Cdk-ciclina S (también la ADN polimerasas) inducen la entrada a la fase S. Punto de control G Se localiza en la transición entre la fase G2 y la fase M (El empaquetamiento de la cromatina y el inicio de la mitosis). Aquí se exige que se evalúe:
- Que la replicación del ADN y las dos copias fidedignas sean completas.
- El tamaño celular
- Las condiciones del medio extracelular. Mecanismo de control del punto G Tras haber duplicado su genoma y culminado su crecimiento, se ponen en marcha mecanismos para lograr el inicio de la mitosis. La ciclina M y los complejos Cdk1-ciclina B fosforilan los sustratos que intervienen. Dicha fosforilación se atribuye a los complejos Cdk1-ciclina B indirecta y directa, por la activación de dos familias de proteínas quinasas auxiliares: Aurora y Polo. Se forma un complejo Cdk1-ciclina M que está inactivo durante toda la fase G2 por la fosforilación de residuos de tirosina y
Tras la anafase, la célula entra en la telofase y la citocinesis, exigiendo la degradación de las ciclinas S y M. Para evitar que la célula vuelva a duplicar su ADN o que se divida, el APC/C se mantiene activo durante el resto de la mitosis y toda la fase G1. Su activación es por la interacción de Cdc20 en la mitosis, y Fzr1 en la fase G1. Sistema de proteínas quinasas de activación cíclica El control de la proliferación celular depende de una familia de proteínas quinasas dependientes de ciclinas (Cdk). Las enzimas Cdk, su principal mecanismo es la fosforilación directa o indirecta, presentan dos dominios, donde su centro catalítico es con el que interaccionan y fosforilan a sus sustratos. Siempre se encuentran en la célula, pero se encienden y se apagan de forma cíclica. Las proteínas ciclinas regulan la actividad de las Cdk. Su unión incrementa su actividad catalítica varios ordenes de magnitud. En ausencia de ciclinas, las Cdk son inactivas. Hay 16 ciclinas y 9 Cdk.
- COMPLEJOS Cdk-ciclina G1/S. Asociación con Cdk2-ciclina E. Promueve la progresión de la fase G1 a la fase S. Al final de G1, la ciclina E, tiene sus máximos niveles intracelulares y los mantiene estables hasta el comienzo de la fase S, regresando a sus niveles basales.
- COMPLEJOS Cdk-ciclina G1. Cdk4/6-ciclina D (D1, D2 Y D3). Son heterodímeros presentes en células eucariotas, asisten a los complejos Cdk-ciclina G1/S en la transición de la fase G1 a la fase S.
- COMPLEJOS Cdk-ciclina S. Cdk1/2-ciclina A. Son heterodímeros que se reconstituyen en la transición entre las fases G1 y S del ciclo celular. Alcanzan su nivel máximo de niveles intracelulares en la fase G2. Estimulan la replicación del ADN, intervienen en etapas posteriores, asistiendo a los complejos Cdk-ciclina M en el inicio de la mitosis.
- COMPLEJOS Cdk-ciclina M. Cdk1-ciclina B. Promueve el inicio de la mitosis. Durante la fase G2, la concentración intracelular de ciclina B se incrementa de forma progresiva hasta que alcanza su máximo coincidiendo con la transición de la fase G2 a la fase M, se mantiene estable hasta la metafase. MECANISMOS DE REGULACION DE LAS Cdk. El papel activador de las ciclinas es importante para su regulación. Las proteínas ciclinas constituyen una familia heterogénea (de 36 a 87 kDa). Actúan como moduladores alostéricos de las Cdk: inducen un cambio conformacional que resulta en la exposición del centro catalítico de la quinasa. La estructura primaria de las ciclinas contiene la caja de la ciclina (una región conservada de 150 aminoácidos responsable de la unión y activación de las Cdk). La síntesis de las ciclinas es desencadenada por señales extra- e intracelulares. La degradación de las ciclinas está a cargo del proteasoma.
La enzima CAK está constituida por la combinación Cdk7-ciclina H además de fosforilar y activar al resto de las Cdk, interacciones con el factor de transcripción TFIIH y participa en la transcripción. La fosforilación de residuos de treonina y tirosina en el bolsillo de unión al ATP inhibe a las Cdk. Las cargas negativas de los grupos fosforilo impiden la unión del ATP. Las quinasas de la familia Wee1 ( Wee1, Mik1, Myt1 ), Fosforilan los residuos treonina 14 y tirosina 15 de Cdk1, así inhibiendo su función. La fosfatasa Cdc25 tiene un papel opuesto a Wee1. Si Wee1 no funciona correctamente, la célula entra en mitosis demasiado rápido y origina células demasiado pequeñas. Proteínas inhibidoras de las Cdk Familia Ink4: impide la constitución de complejos Cdk-ciclina G1; se unen a las Cdk4 y la Cdk6, así bloqueando la interacción con las ciclinas D (D1-D3). Algunos de sus miembros son: p (Cdkn2b), p16 (Cdkn2a) p18 (Cdkn2c), p19 (Cdkn2d). Silenciamiento de p16: Se encuentra este silenciamiento es leucemias linfoblásticas agudas, neoplasias (grupos de tumores malignos) de cabeza, cuello, vejiga y vía biliar. Familia Cip/Kip: inhibe a los complejos Cdk/ciclina G1/S y S; se unen a los dímeros Cdk-ciclina y los inactivan, interfieren con la actividad de CAK, provocando que las Cdk no sean completamente activadas. Algunos de sus miembros son: p (Cdkn1a), p27 (Cdkn1b), p57 (Cdkn1c). Elementos de retrocontrol del ciclo celular El control del ciclo celular se vería incompleto en ausencia de puntos de retrocontrol puntos de control a posteriori.
Retrocontrol por incorrecto ensamblaje del huso mitótico La activación de APC/C en la mitosis es mediada por Cdc20. Las proteínas Mad y Bub , son constituyentes de los cinetocoros libres que “ secuestran” a la proteína Cdc sintetizada al inicio de la mitosis e impiden que se una y active el APC/C. Mientras que el huso no esté correctamente ensamblado y quede un cinetocoro libre, Mad y Bub bloquearán la formación de complejos APC/C-Cdc20 y, la progresión por el punto M. Retrocontrol por lesión del ADN Aquí se garantiza que el material genético que la célula progenitora transmite a las células hijas no contenga ninguna aberración. En caso de que haya una lesión del ADN, puede conducir al envejecimiento celular, la oncogénesis o alguna enfermedad congénita. En caso dado de alguna de las tres, la proteína p53 tiene relevancia. Papel de p La proteína p53, también llamada tp53 y, guardián del genoma, es un homotetrámero, codificada por el gen tp53, localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13), es un factor de transcripción que controla la expresión de genes que median la detención del ciclo celular y la apoptosis. En las células no dañadas, Mdm2 regula la p53 porque disminuye su actividad, su concentración en el núcleo y su semivida citoplasmática. La p53 al ser fosforilada, escapa del triple efecto represor de Mdm2. En células dañadas , se activa p53 por la ATM y ATR. Estas enzimas transducen y amplifican la señal mediante la fosforilación de proteínas que intervienen en la reparación del
Los productos víricos del HPV (E6), del adenovirus (E1B) y del virus SV40 (TAg) , son capaces de inhibir indirecta o directamente a la proteína P53. Moléculas extra celulares de señalización Efecto del EGF y del TGF-Beta El factor de crecimiento epidérmico EGF induce la proliferación y desarrollo de células epiteliales, mientras que el factor de crecimiento transformante Beta1 TGF-Beta1 promueve estos efectos en células de origen mesodérmico, pero inhibe el crecimiento de las células epiteliales y neuroectodérmicas. Ambas estimulan la proliferación de sus células Diana porque poseen receptores específicos para estas moléculas. Tras la unión de estos factores se produce una activación de la proteína Ras y de la cascada MAPK. La transición de G1 a S requiere que aumente la expresión de las ciclinas G1 (D1-D3, la ubiquitina ligasa SCF (etiqueta para su degradación a CKI y p27) y el grupo de factores de transcripción E2F-activadores. Interacción de las células con la matriz extracelular Las integrinas y los receptores de los factores de crecimiento se localizan en la membrana celular y su activación conjunta parece ejercer un efecto esencial sobre la regulación del citoesqueleto, el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. Cuando las integrinas fijan sus ligandos de la matriz extracelular ( fibronectina, laminina y colágeno), constituyen estructuras llamadas adhesiones focales. Su formación implica el reclutamiento y activación de las proteínas Ras y la quinasa de las adhesiones focales FAK. Estos estímulos se transmiten al interior celular y empuja a la célula a realizar funciones como el desarrollo de los tejidos, la
inflamación, la angiogénesis, la progresión tumoral y la metástasis. Destinos vitales de la célula y respuestas celulares al estrés La reproducción, el estado de equilibrio u homeostasis. Estos destinos quedarían incompletos si no se expusieran a las respuestas celulares al estrés. Las células especializadas no se dividen o lo hacen al estar fuera del ciclo celular. La reducción del potencial replicativo es compensado por la existencia de células madre de los tejidos adultos. Estas células se dividen toda la vida de los organismos pluricelulares, su proceso de división es asimétrico. Hipertrofia: La célula aumenta su tamaño. Hiperplasia: La célula prolifere (aumento en la producción de células). Atrofia: La célula disminuye su tamaño y/o número. Necrosis: Es accidental, es una forma pasiva de muerte donde la célula pierde actividad metabólica, puede ser por falta de sangre u otros. Autofagia: Es la degradación y reciclaje de componentes innecesarios de la célula, como proteínas viejas, dañadas o anormales. Fracaso reproductivo: Menor capacidad de respuesta al estrés, aunque aún puede desempeñar sus funciones fisiológicas y contribuir a la homeostasis del organismo. MEIOSIS
