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INTRODUCCIÓN
Amiloidosis es un término genérico, utilizado para hacer referencia a un grupo de enfermedades de etiología diversa y pronóstico y tratamiento variables, con una característica común: todas ellas están causadas por el depósito extracelular de un material, denominado material amiloide. Este material, de naturaleza proteica, insoluble y resistente a la proteólisis, fue bautizado por Virchow debido a su afinidad por colorantes yodados, similar a la del almidón.
Las amiloidosis cutáneas son un grupo de trastornos discapacitantes que se caracterizan por el depósito incontrolado de amiloide en la epidermis y en la dermis, que puede localizarse en otros órganos vitales, como riñones, corazón, hígado o pulmones. Los signos mucocutáneos de amiloidosis cutánea localizada, como amiloidosis liquenoide y amiloidosis macular pigmentada, son completamente diferentes de los de la amiloidosis sistémica de cadenas ligeras de amiloide (AL). La amiloidosis nodular, generalmente, se considera como una amiloidosis cutánea localizada pero puede producirse como una manifestación de la amiloidosis sistémica después de un seguimiento prolongado.
AMILOIDE
Muy precozmente, ya en el siglo XVII, los patólogos describieron la existencia de un material "céreo" que era capaz de infiltrar el hígado, el bazo y los riñones. Virchow^1
Amiloidosis de compromiso cutáneo
Gonzalo Calero-Hidalgo^1 y Marìa Elena Vera-Gordillo^2
Cutaneous amyloidosis
ARTÍCULO DE REVISIÓN
introdujo por primera vez el término de amiloidosis para designar a un material amorfo que tenía cierta similitud con la celulosa en cuanto a la propiedad histoquímica de teñirse con yodo y ácido sulfúrico.2, Hay varias tinciones que son útiles para demostrar la presencia de amiloide con microscopia óptica. El amiloide presenta positividad frente a PAS, metacromasia de cristal violeta y fluorescencia de tioflavina T. Pero la principal característica del depósito de amiloide es la congofilia: bajo luz polarizada se tiñe con una birrefringencia verde-manzana con el rojo Congo, que está directamente relacionada con su configuración de β-plegada. 2,4^ (Figura 1) Aunque la exploración en el microscopio óptico permite realizar el diagnóstico en la mayoría de los casos, a veces, es necesario realizar una exploración ultraestructural, especialmente, cuando los depósitos son escasos. Todos los depósitos de amiloide tienen una estructura fibrilar común, que consiste en la agregación de fibrillas lineales con un diámetro de aproximadamente de 7,5 a 10 nm y una hoja plegada en forma de β cruzada en la difracción de rayos X.2, En 1968, Pras y col. 6 describieron un método de extracción en agua, que permite la purificación de las fibrillas de amiloide. Los análisis bioquímicos han permitido diferenciar más de 15 proteínas del amiloide e identificar los precursores de las fibrillas que en la mayoría de los casos se derivan de proteínas plasmáticas circulantes.2, Todos los depósitos de amiloide, independientemente de su naturaleza química y del tipo clínico de amiloidosis, tienen un componente común: el componente P del amiloide que es una proteína formada por unidades de pentámeros apilados derivados de un precursor sérico o SAP, proteoglicanos y
1 Dermatólogo-venereólogo. ex jefe del servicio de dermatología del hospital regional del iess “Dr. t.m.C.” Guayaquil-ecuador 2 Dermatóloga. Hospital universitario (SHDUG) de la universidad de guayaquil. Guayaquil-ecuador
apolipoproteína E.7,8^ El amiloide puede revelarse por tinción inmunohistoquímica en cortes embebidos en parafina, mediante el uso de anticuerpos contra el componente P humano (anti-SAP).
CLASIFICACIÓN DE LAS AMILOIDOSIS
La amiloidosis no es una enfermedad única, sino que hay una gran variedad de procesos patológicos que producen el depósito de fibrillas retorcidas de hojas plegadas en forma de B, compuestas de varias proteínas por varios mecanismos patogénicos diferentes. A pesar de la similitud morfológica en diferentes marcos clínicos, el amiloide es heterogéneo respecto a la naturaleza de las fibrillas de amiloide. Por tanto, la clasificación de la amiloidosis ha sido controvertida y difícil durante mucho tiempo.^9 Respecto a la amiloidosis cutánea, los depósitos de amiloide pueden limitarse a la piel, es decir, amiloidosis cutánea localizada, o pueden ser la manifestación de una enfermedad sistémica, amiloidosis sistémica. (Tablas 1 y 2).
AMILOIDOSIS SISTÉMICA (AL)
La amiloidosis AL es una complicación grave de una gammapatía monoclonal maligna o benigna.2,8^ Se desarrolla en 10% a 20% de los pacientes que presentan mieloma múltiple. Hay una preponderancia en hombres y una edad promedio de comienzo de 65 años.10,11^ Las asociaciones amiloidosis AL-macroglobulinemia de Waldeström y amiloidosis AL-leucemia linfocítica crónica se producen, respectivamente, en 3% y 1% de los casos.
Figura 1. a) Depósitos amorfos de amiloide en la dermis papilar (tinción de rojo Congo en luz polarizada, aumento de x40). B) Representación 3D de una proteína.
Tabla 1. tipo de amiloide y amiloidosis. Procedencia Composición enfermedad Keratina de epidermis Sustancia K amiloidosis cutánea primaria Inmunoglobulinas de células plasmáticas Microglobulinas Al Amiloidosis sistémica primaria microglobulinas al amiloidosis sistémica mleloma microglobulinas aB2 amiloidosis sistémica mieloma amiloide sérico Sao convertido en: transtirretina att amiloidosis sistémica senil transtirretina att amiloidosis sistémica hereditaria neuropatía transtirretina att amiloidosis sistémica herditaria cardiopatía aposérico aa amiloidosis sistémica familiar nefropatía aposérico aa amiloidosis sistémica secundaria o reactiva Otros tipos de amiloide (gelsolia, cistatina, calcitonina) en otras formas localizadas
aMiLoidoSiS de coMPRoMiSo cutáneo
A
B
Manifestaciones histopatológicas
En la amiloidosis sistémica, las biopsias de piel demuestran que los depósitos de amiloide son extracelulares y se centran principalmente a lo largo de las glándulas sudoríparas; las fibrillas de colágeno de la dermis, en las paredes de los vasos sanguíneos, explican la fragilidad capilar y las lesiones purpúricas. Pueden encontrarse en la epidermis y también en los adipocitos de la hipodermis. En ausencia de lesiones cutáneas que indiquen la zona, pueden realizarse biopsias en cualquier sitio. Puede ser útil la biopsia rectal, gingival, de grasa subcutánea abdominal o renal.2,3,13^ Debe destacarse que la biopsia de las glándulas salivares accesorias es una prueba muy específica y sensible que es positiva en casi 100% de los casos. 23
Patogenia
El precursor de la amiloidosis AL es una cadena ligera de una inmunoglobulina monoclonal, lambda o kappa, siempre ligada a la proliferación monoclonal de linfocitos B.2,8,13,24-26^ La caracterización de las proteínas de las fibrillas de amiloide se basa en métodos inmunohistoquímicos que se llevan a cabo en biopsias profundas congeladas, mediante el uso de antisueros específicos dirigidos contra las cadenas kappa o lambda.25,27^ Las cadenas ligeras de tipo lambda se han encontrado más frecuentemente que las de tipo kappa en los depósitos de AL. 27 El cociente kappa/ lambda es aproximadamente el valor del segmento variable (VL), que es el inverso del observado en el mieloma múltiple sin amiloidosis o inmunoglobulina sérica normal. Por tanto, las cadenas lambda formarían más amiloide que las cadenas kappa y la transformación en amiloide se produciría a expensas de su VL. 27 Desde este punto de vista, la amiloidosis de cadenas ligeras (AL) es parecida a la enfermedad de depósito de cadenas ligeras (LCDD) porque en ambas enfermedades se depositan fragmentos de la cadena ligera, incluido el dominio VL.^28 La enfermedad de depósitos de la cadena ligera fue estudiada por Randall y col. En 1976.^29 Sin embargo, los fragmentos de cadenas ligeras se depositan en agregados fibrilares (AL) o en cuerpos granulares densos (LCDD).13,
El estudio de los mecanismos implicados en la génesis de estas patologías es muy difícil: depende parcialmente en la determinación de la secuencia de los genes que codifican los dominios variables de la inmunoglobulina participante, para buscar mutaciones específicas responsables de la modificación de las secuencias de aminoácidos. En la amiloidosis AL, el dominio variable de lambda (VL) es el principal constituyente pero no exclusivo de las fibrillas de amiloide.13,
AMILOIDOSIS CUTÁNEA LOCALIzADA
Características clínicas
La amiloidosis cutánea se diferencia de la amiloidosis sistémica en que el depósito se localiza exclusivamente en la piel, sin que haya depósitos en los órganos internos. Hay tres tipos principales:
- Amiloidosis liquenoide o papular
- Amiloidosis macular
- Amiloidosis nodular.
Amiloidosis liquenoide La edad de comienzo es variable y los pacientes presentan una erupción prurítica situada principalmente en las extremidades inferiores pero también en las superiores o en el tronco. Las lesiones individuales son pápulas lisas o hiperqueratósicas que pueden coalescer y formar placas pruríticas.12,30^ La erupción es crónica y no responde a distintos tratamientos. El principal diagnóstico diferencial es el liquen plano.
Amiloidosis macular La amiloidosis macular y pigmentada se desarrolla fundamentalmente en mujeres entre 30 y 60 años y es más frecuente en algunas regiones geográficas: Asia, cuenca mediterránea, América del Sur y América Central. Son parches escasamente delineados, hiperpigmentados y pruriginosos y se distribuyen principalmente en la parte superior de la espalda y en las extremidades. La erupción es prurítica y tiene evolución crónica. Hay formas atípicas, como las variantes discrómica, ictiocítica, vitiliginosa o pseudonevus.30, Se ha descrito una variante bifásica de la amiloidosis cutánea, en la cual las lesiones maculares se transformaron a lo largo de los años en placas liquenoides.^31
Manifestaciones histopatológicas Las grandes agrupaciones de amiloide se sitúan fundamen- talmente en la dermis papilar en la forma liquenoide. Las aglomeraciones son más fragmentadas en la amiloidosis macular. Por lo general, la epidermis es papilomatosa y está hiperpigmentada. Alrededor de los depósitos de amiloide hay numerosos linfocitos y fibroblastos, así como cuerpos coloidales o hialinos. Las estructuras anejas y los vasos sanguíneos no se invaden. En la microscopia electrónica se observa el aspecto característico fibrilar y lineal del amiloide.^32
aMiLoidoSiS de coMPRoMiSo cutáneo
Figura 2. amiloidosis liquenoide.
Figura 3. amiloidosis liquenoide.
patogenia
La amiloidogénesis en las amiloidosis cutáneas localizadas primarias depende de varios factores. La epidermis participa en la patogenia de esta amiloidosis limitada a los órganos. Las observaciones histológicas, ultraestructurales y bioquímicas demuestran que los cuerpos hialinos observados en la epidermis proceden de la degeneración de los queratinocitos. Según Black,^33 estos cuerpos hialinos son la consecuencia de una tolerancia inmune que inhibe la lisis y la eliminación, lo que permite la transformación en amiloide. El proceso apoptósico origina la formación del depósito amiloide. Recientemente, la expresión de queratina se investigó inmunohistoquímicamente en tejidos con amiloidosis localizada fijados en formalina y congelados con un panel de anticuerpos antiqueratina.^34 Los
depósitos de amiloide de la amiloidosis macular y liquénica reaccionaron con algunos anticuerpos antiqueratina. Estos datos indican que el amiloide de la amiloidosis macular y liquénica deriva de filamentos intermedios de queratina. La etiología de la degeneración de los queratinocitos es desconocida. Algunos autores postulan que puede producirse amiloidosis localizada como consecuencia de cualquier dermatosis prurítica: fotoalergia, eccema, dermografismo, liquen plano o sarna.^35 Otros destacan que las pigmentaciones por fricción a veces contienen depósitos de amiloide.12,36^ En la literatura se ha publicado que la piel de pacientes tratados con PUVA contenían depósitos de amiloide debido a la alteración de la epidermis por la radiación UVA.12,37^ En algunas circunstancias hay factores locales, sistémicos y genéticos que pueden explicar la formación de amiloide cutáneo.
Figura 4. amiloidosis macular reticulada.
Figura 5. amiloidosis vitiliginosa.
g. caLeRo-hidaLgo y M. e. VeRa-goRdiLLo
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g. caLeRo-hidaLgo y M. e. VeRa-goRdiLLo
