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LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
INTRODUCTION
La leucémie myéloïde chronique appartient à la famille des néoplasies myéloprolifératives. Elle constitue un des modèles d’étude de la leucémogenèse. Tout d’abord, elle fut à l’origine du terme « leucémie ». Ensuite, c’est la première maladie maligne qui fut associée à une anomalie chromosomique acquise, le chromosome Philadelphie Ph. Enfin, l’élucidation des mécanismes moléculaires à l’origine de cette hémopathie a permis l’émergence des premières thérapies ciblant le marqueur et le moteur des cellules leucémiques : l’oncoprotéine de fusion BCR-ABL. Aujourd’hui, les inhibiteurs de cette tyrosine kinase constituent la famille thérapeutique de référence. Un traitement maintenu à vie permettant de rapprocher l’espérance de vie des patients en phase chronique de celle de la population générale. L’arrêt du traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase est tout de même en cours d’expérimentation dans des populations de patients très sélectionnés ayant obtenu des réponses moléculaires extrêmement profondes et durables. Un des défis pour les années à venir réside dans le but de développer des stratégies thérapeutiques qui offriront peut-être un jour la guérison.
HISTORIQUE
1852 : Description initiale 1969 : Nowell et Hungerford : Identification d’une mutation génétique 1973 : Rowley : Caractérisation du Chr Ph 1980 : BCR-ABL 1990 : Découverte des inhibiteurs de Bcr-Abl 2002 : FDA Imatinib Mesylate 2012 : AMM pour les ITK2 en première ligne
EPIDEMIOLOGIE
Fréquence : 7 - 15% de leucémies de l’adulte ; 2 - 5% de celles de l’enfant. Incidence : 1-2 nouveaux cas/100 000 habitants/an Âge médian : 65 ans Sexe ratio : 1, 3 à 1.8 H/F 50% des cas sont des diagnostics fortuits 97 % en PC, 1,6 % en PA et 1,4 % en PB d’emblée.
La prévalence est en augmentation en raison de la diminution nette du taux de mortalité, au moins au cours des 6 premières années après le diagnostic. Service d’hémato-oncologie (Casablanca/Maroc) : 431 cas (1995-2005) ; 8,5% des hémopathies.
FACTEURS DE RISQUE
Majorité des cas, aucune étiologie. Les facteurs favorisants : Expositions aux benzènes Radiations ionisantes. En effet, l’augmentation de l’incidence de la LMC chez les survivants de la bombe d’Hiroshima, est confortée in vitro par l’augmentation de la fréquence de détection du réarrangement BCR-ABL après irradiation de lignées cellulaires initialement BCR-ABL négatives.
PHYSIOPATHOLOGIE
Marqueur cytogénétique de la maladie : chromosome Philadelphie Le chromosome Philadelphie Ph 22q-, anomalie cytogénétique acquise de CSH pluripotente, est retrouvé dans toutes les mitoses des précurseurs granuleux, monocytaires, plaquettaires, érythrocytaires mais aussi lymphocytaires B, T et NK. Il est absent des cellules extra-hématopoïétiques. Il s’observe dans 95% des LMC, 25% des LAL de l’adulte, 5% des LAL de l’enfant et quelques cas de LAM. Il résulte de la translocation t (9 ; 22) (q34 ; q11) qui transpose un segment 3’ de l’oncogène ABL situé en position 9q34, à la place d’un segment 3’ du gène BCR situé en position 22q11, créant le gène hybride BCR-ABL.
La t (9 ; 22) (q34 ; q11) est une translocation réciproque équilibrée au cours de
laquelle une partie du bras long du chromosome 9 et une partie du bras long du chromosome 22 sont échangées. Deux chromosomes dérivés sont ainsi formés, le chromosome 9q + et le chromosome Philadelphie (ou 22q-). Les points de cassure chromosomiques sont situés dans les régions 9q34 et 22q11, où se situent respectivement les gènes ABL et BCR. Il en résulte la formation de deux gènes de fusion : les gènes ABL-BCR et BCR-ABL , situés respectivement aux points de recombinaison des chromosomes 9q + et 22q-. Transcrits de fusion BCR-ABL En fonction de la localisation du point de cassure interrompant le gène BCR, différents types de transcrits chimériques BCR-ABL peuvent être produits.
La protéine de fusion P210 BCR-ABL comporte tous les domaines d’ABL, à l’exception de la portion N-terminale en amont de SH3, responsable de l’auto- inhibition de la kinase. Du côté BCR, le domaine CDD provoque l’oligomérisation de BCR-ABL, aboutissant à son auto activation par transphosphorylation. Les séquences issues de BCR jouent un rôle majeur dans l’activation dérégulée de l’activité kinase de BCR-ABL et sont essentielles aux propriétés oncogéniques de la protéine de fusion. Leucémogenèse et voies de signalisation intracellulaires La LMC est une maladie de la cellule souche hématopoïétique (CSH), le chromosome Ph1 conférant aux cellules leucémiques un avantage de croissance et des capacités de différenciation anormales menant à l’expansion leucémique du compartiment myéloïde. La cause et le mécanisme de survenue de la t (9 ; 22) (q34 ; q11) sont inconnus, de même que le délai entre l’apparition de la translocation dans la CSH et le développement de la LMC. Protéine BCR-ABL active de nombreuses protéines substrats par phosphorylation de leurs résidus tyrosine. Ces substrats sont classés selon leur rôle physiologique : protéines adaptatrices, protéines impliquées dans l’organisation du cytosquelette et de la membrane cellulaire, et protéines à activité catalytique. L’auto activation et la perte de la régulation de l’activité TK entrainent l’activation directe ou indirecte de nombreuses voies de signalisation intracellulaire, responsables de processus oncogénique, et à la base des principaux effets cellulaires
observés : défaut d’adhésion, production autocrine de facteurs de croissance, prolifération cellulaire accrue et défaut d’apoptose. La stimulation de l’activité mitogénique de la cellule par BCR-ABL fait intervenir de nombreuses voies de signalisation intracellulaire : Les voies Ras et MAP kinase sont activées de manière constitutive. La voie Jak/Stat est mise en jeu par phosphorylation directe de Stat 1 et Stat 5, indépendamment de la phosphorylation des kinases Jak. La voie PI3 kinase est indispensable à la prolifération des cellules BCR-ABL+. BCR-ABL induit la surexpression du proto-oncogène Myc. L’inhibition de l’apoptose pourrait résulter du blocage du relargage du cytochrome C de la mitochondrie et de l’activation des caspases, de la surexpression de Bcl-2 par l’intermédiaire des voies Ras ou PI3 kinase, de l’activation de Bcl-xL par Stat 5 et de l’inactivation de Bad par Akt. Enfin, BCR-ABL induit la dégradation par le protéasome d’inhibiteurs physiologiques de l’activité catalytique ABL, telles les protéines Abi-1 et Abi- 2, et de protéines impliquées dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN). Instabilité génétique et progression vers la phase blastique En l’absence de traitement adapté, la LMC évolue inexorablement de la phase chronique vers une phase de transformation aiguë myéloblastique ou lymphoblastique fatale après un délai médian d’environ cinq ans, précédée ou non d’une phase d’accélération. Cette évolution résulterait de l’instabilité génétique des cellules leucémiques BCR- ABL+, dépendante ou non de BCR-ABL. En témoigne l’apparition d’anomalies cytogénétiques ou géniques additionnelles lors de la progression. À l’échelon chromosomique, la duplication du Ph1, la trisomie des chromosomes 8, 17, 19, ou 21, la monosomie des chromosomes 7 ou 17, l’iso-chromosome i(17q) et la translocation t (3 ; 21) (q26 ; q22) sont souvent retrouvées lors de la transition vers la phase blastique. À l’échelon moléculaire, les mutations le plus fréquemment mises en évidence impliquent le gène suppresseur de tumeur p53 et le facteur de transcription RUNX dans les transformations myéloblastiques, et le régulateur du cycle cellulaire p16INK4A, ainsi que le facteur de transcription IKZF1 dans les transformations lymphoblastiques. Ces anomalies génétiques combinées à des modifications épigénétiques aboutissent à l’activation d’oncogènes ou à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs qui, en coopération avec BCR-ABL, jouent un rôle pivot dans le processus de transformation.
neutrophiles et d’une myélémie harmonieuse en phase chronique, c’est-à-dire essentiellement composée de métamyélocytes et de myélocytes, éventuellement de quelques promyélocytes et de rares blastes. La myélémie est constante et harmonieuse, sans hiatus de différenciation , et la blastose est faible lors de la phase chronique (< 5 %). Une basophilie et une éosinophilie sont fréquentes et évocatrices. L’hémoglobine est normale ou modérément abaissée. Une thrombocytose d’intensité variable est fréquente, parfois isolée. Elle est rarement responsable à elle seule de thrombose et ne justifie pas la prescription d’un traitement antiagrégant plaquettaire. L’existence d’une thrombocytopénie inférieure à 100 Giga/l en l’absence de tout traitement cyto-réducteur signe une phase avancée de l’hémopathie. Myélogramme L’analyse du frottis médullaire montre une augmentation majeure de la cellularité en lien avec une hyperplasie importante de la lignée myéloïde granuleuse, dépassant 80 % des éléments. La maturation granuleuse est harmonieuse en phase chronique. Un excès de basophiles et d’éosinophiles peut être présent, parallèle à celui observé dans le sang. Une blastose médullaire <10 % en phase chronique Le nombre de mégacaryocytes peut être augmenté. Il permet cependant de définir la phase de la maladie et de réaliser le caryotype initial. BOM Inutile au Diagnostic Elle affirme le Dc de SMP, caractérisé par une hyperplasie du tissu hématopoïétique et de la lignée myéloïde en particulier. Une fibrose réticulinique discrète peut se voir, mais rarement dès le Dc L’apparition d’une fibrose fait partie des signes d’accélération de la Maladie. Caryotype Réalisé sur échantillon médullaire, Indispensable au Diagnostic L’analyse doit comporter au moins 20 métaphases. Le chromosome Ph1 est mis en évidence dans 95 % des cas, soit isolément, soit au sein de translocations variantes ou associé à des anomalies chromosomiques additionnelles ( ACA ). Dans 5 % des cas, le chromosome Philadelphie ne peut pas être détecté, et la confirmation du diagnostic dépend de la recherche de la fusion BCR-ABL1 par FISH ou par RT-PCR.
A. Caryotype montrant la présence de la translocation t (9 ; 22) (q34 ; q11); le chromosome 9q + et le chromosome Ph1 (22q-) sont indiqués. B. Caryotype montrant la présence de la translocation t (9 ; 22) (q34 ; q11) associée à des anomalies chromosomiques additionnelles complexes indiquées par des flèches (trisomie 6, trisomie 8, trisomie 10, trisomie 11, trisomie 19 et duplication du chromosome Ph1. Biologie moléculaire Hybridation in situ ou FISH : Visualise directement le gène de fusion BCR-ABL sur les noyaux, qu’il y ait translocation visible en cytogénétique ou pas. Permet de détecter les remaniements BCR-ABL sans chr Ph1 et d’être plus sensible que le caryotype. (Formes cryptiques = 5%) Permet de rechercher une délétion du chr 9 (facteur pronostique péjoratif), mais ne visualise pas les ACA. La reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) Indispensable au diagnostic, met en évidence le transcrit de fusion BCR-ABL dans les cellules médullaires ou, plus facilement, à partir d’un prélèvement sanguin. La recherche des transcrits BCR-ABL en fait appel à une amplification d’ARN par reverse transcription polymerase chain reaction. Le recours à des stratégies multiplexes capables d’amplifier la plupart des types de transcrits est fortement recommandé. Le typage du transcrit est indispensable au suivi ultérieur de la réponse moléculaire sous traitement. Chez certains patients présentant des caractéristiques de LMC, aucun chromosome Philadelphie ou réarrangement BCR-ABL1 ne peut être détecté. Ces patients sont appelés Philadelphie négatif (Ph) et BCR-ABL1 négatif ou LMC atypique, représentent une entité pathologique distincte.
une basophilie oriente plutôt vers un Dc de LMC acutisée, seul le caryotype réalisé lors de la rémission après chimiothérapie d’induction permettra de trancher, en montrant dans le cas d’une LMC acutisée la persistance du chr Ph dans toutes les métaphases analysées.
EVOLUTION
La LMC évolue en 3 phases : Phase chronique ou myélocytaire Phase dite accélérée Phase blastique Phase chronique : Fréquence : 97 % 1 ère^ phase d’installation progressive et dure en moyenne 4 à 5 ans. Aucun critère de la phase accélérée ou blastique Les signes cliniques sont souvent insidieux et de nombreux patients sont asymptomatiques au moment du Dc, Suspecté devant une NFS réalisé à titre systématique. Cependant 3 syndromes peuvent se rencontrer : AEG (hypermétabolisme) : asthénie, amaigrissement et plus rarement une fébricule et des sueurs Sd tumoral, largement caractérisé par une SMG, HMG+/-. Signes de leucostase, avec en particulier un priapisme Phase accélérée : 12 à 18 mois en moyenne Clinique : AEG, SMG +++ Phase blastique : Délai médian de 4 ans AEG, SMG, insuffisance médullaire Localisations blastiques extra-médullaires 2/3 LAM et un 1/3 LAL
Phase Phase Accélérée
Critère OMS Critère ELN Blastose Sang ou Moelle 10 %^ -^ 19 %^15 %^ –^29 % Rate Persistance ou augmentation de la splénomégalie ne répondant pas au traitement. GB Numération leucocytaire persistante ou en augmentation (> 10 x 109 /L) sans réponse au TrT Basophilie Sang ou Moelle >^ 20 %^ > 20^ % Plaquettes
1000 x 109 /L non contrôlée par un traitement < 100 x 109 /L sans lien avec le traitement
< 100 000 CCA/Ph+
- Anomalies chromosomiques clonales supplémentaires dans les cellules Ph lors du diagnostic, qui comprennent des anomalies de la "voie principale" (2ème Ph, trisomie 8, iso chromosome 17q, trisomie 19)
- Caryotype complexe ou anomalies de 3q26. CCA sous Trt Atteinte extramédullaire Critères de réponse provisoire aux ITK
- Résistance hématologique au premier TKI (ou absence de réponse hématologique complète au premier TKI)
- Toute indication hématologique, cytogénétique ou moléculaire de résistance à 2 TKI séquentiels ou apparition de 2 mutations ou plus du gène BCR-ABL1 pendant le traitement par TKI
Calcul : 0.666 quand âge >50ans + (0.042 * taille de la rate) + 1.0956 quand taux de plaquettes >1500 * 10^9 L + (0.0584 * taux de blastes circulants) + 0.20399 quand basophiles >3% + (0.0413 * éosinophiles) * 100. Score <780 780 - 1480 > Risque Faible Intermédiaire Elevé Survie médiane 98 mois 65 mois 42 mois
Score EUTOS European Treatment and Outcome Study
Développé pour les patients traités par imatinib en première intention, le score EUTOS est fondé sur la proportion de basophiles sanguins et la taille de la rate. Il sépare les patients en deux groupes de risque (faible et élevé) dont la probabilité de réponse et la survie sans progression diffèrent significativement. Score EUTOS permet d’estimer la probabilité d'obtenir une réponse cytogénétique complète (CCyR) après 18 mois de traitement par ITK. L’utilité de ce score chez des patients traités par ITK est remise en cause par certaines équipes. La présence d’ACA au diagnostic doit être prise en compte, car certaines d’entre elles sont associées à un pronostic défavorable chez les patients traités par imatinib en première intention. Les aberrations cytogénétiques majeures (+8, iso(17-q), +19, +22q-), les aberrations du chromosome 3 et la fibrose de la BM au moment du diagnostic ont été associées à une issue défavorable après un traitement par imatinib et sont considérées comme des signes d'alerte. ELTS The EUTOS Long-Term Survival : pour les patients traités par ITK ne tient compte que des décès liés à la LMC Calcul : Rate4 + basophiles7.
Score de Grathwohl :
Estimer la survie des patients proposés pour une allogreffe de MO (à 5ans) Donneur apparenté / non apparenté Stade de la maladie Âge <20 ; 20-40 ; > 40 Score < Ou = 87 > 87 Risque Faible Elevé Survie médiane
Intervalle diagnostic / greffe : < ou > à 12 mois Sexe match (donneur féminin / receveur masculin) Score : 0 (DFS : 60 %, SG : 72 %, risque décès : 20%) Score : 6 (DFS : 16 %, SG : 22 %, risque décès : 73%)
TRAITEMENT
Buts : Obtenir une réponse clinique, hématologique, cytogénétique puis moléculaire afin d’améliorer la survie à long terme et réduire au maximum le risque de transformation aigue. Objectif d’arrêt ou discontinuité du traitement. Moyens : Traitement Symptomatique : L'hydroxyurée (40 mg/kg de poids corporel par jour) peut être utilisée comme traitement initial avant la confirmation de la fusion BCR-ABL1 et la nécessité immédiate d'un traitement en raison d'une numération leucocytaire élevée ou de symptômes cliniques. Le traitement par ITK doit être commencé immédiatement après confirmation de la positivité du BCR-ABL1. Il est recommandé de réduire progressivement la dose d'hydroxyurée avant de l'arrêter. Pour éviter le syndrome de lyse tumorale, un apport liquidien de 2,5 à 3 L par jour est recommandé en fonction de la situation cardiaque et/ou rénale individuelle. Le bicarbonate de sodium peut être utilisé pour régler le pH de l'urine à 6,4 - 6, pour une clairance optimale de l'acide urique. L'allopurinol peut augmenter le risque d'accumulation de xanthine dans le cas d'une insuffisance rénale et doit donc être réservé aux patients présentant une hyperuricémie symptomatique. Chimiothérapie Classique : Ne fait pas disparaître le Ph1, mais permet le contrôle de la masse leucémique en réduisant la leucocytose. La prise en charge de la LMC demeura essentiellement palliative jusqu’à la fin du XXe siècle. Les premiers traitements tels que l’arsenic, la radiothérapie, les moutardes azotées puis le busulfan (Agent alkylant très myélotoxique + stérilité + fibrose pulmonaire) amélioraient temporairement l’état des patients, mais ils n’empêchaient pas la transformation aiguë de la LMC et la survie globale médiane était de trois à cinq ans.
Mode d’administration : La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations GI. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir. Pharmacocinétique : Biodisponibilité 98%. Absorption diminuée par lipides. Fraction liée à l’Albumine 95%. Elimination 20% urines, 80% selles au bout de 7j. L'imatinib provoque des effets secondaires persistants , mais le plus souvent légers à modérés, ayant un impact significatif sur la qualité de vie, notamment prise de poids, fatigue, œdème périphérique et périorbitaire douleurs osseuses et musculaires, nausées et autres. Les cytopénies surviennent surtout pendant les premiers mois de traitement. Une cytolyse hépatique est possible et les hypophosphatémies sont fréquentes. La plupart des événements indésirables ont une intensité faible à modérée et s’atténuent en général au fil du temps. En monothérapie : L'étude International Randomised Study of Interferon and STI571 (IRIS) est considérée comme un essai clinique de référence pour le traitement de la LMC avec les TKI. Au total, 1106 patients atteints de LMC phase chronique ont été randomisés pour recevoir de l'imatinib 400 mg/jour ou de l'IFNa plus de la cytarabine à faible dose. Après un suivi médian de 19 mois, les résultats des patients recevant de l'imatinib étaient significativement meilleurs que ceux des patients traités par IFNa plus cytarabine, notamment les taux de CCyR 74% contre 9% et l'absence de progression vers la phase accélérée ou la phase blastique à 12 mois 99 % contre 93 %. Les réponses à l'imatinib étaient également durables : dans un suivi de 10 ans de l'étude IRIS, le taux estimé de survie sans événement était de 79,6 % et le taux de survie globale SG était de 83,3 %. Imatinib associé à la cytarabine faible dose : pas de bénéfice Imatinib + INF PEGylé : Dans l'essai français SPIRIT, les patients ont été randomisés pour recevoir de l'imatinib à 400 ou 600 mg/jour, de l'imatinib à 400 mg/jour plus PEG-IFNa, ou de l'imatinib à 400 mg/jour plus cytarabine sous- cutanée. A 12 mois, les taux de CCyR étaient similaires dans les 4 groupes. Le groupe imatinib plus PEG-IFNa a obtenu des taux plus élevés de RMM et de DMR. Le maintien de l'IFNa après un traitement par TKI peut aider à faire la transition vers une rémission sans traitement (TFR). Dans l'ensemble, malgré le manque d'enregistrement, l'IFNa PEGylé est prometteur en tant qu'agent permettant d'augmenter la proportion de patients pouvant interrompre le traitement, mais doit toujours être considéré comme expérimental.
ITK 2ème^ Génération : Dasatinib Dasatinib est un ITK multi kinase de deuxième génération, administré par voie orale, 350 fois plus puissant que l'imatinib in vitro et inhibe de multiples kinases, y compris les membres de la famille Src. Il bloque l’autophosphorylation de BCR-ABL par inhibition compétitive de la fixation de l’ATP sur la protéine en conformation active ou inactive. Posologie : 100mg/j en PC ou 140mg/j en PA ou PB Mode d’administration : voie orale en une ou deux prises par jour. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés ni coupés afin d'éviter les risques d'exposition pour la peau, ils doivent être avalés tels quels. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas et doivent l'être de manière régulière, soit le matin, soit le soir. Pharmacocinétique : absorption rapide avec Cmax entre 0,5 et 3H. demi-vie de 5 à 6H. Elimination à 90% dans fèces dans les 10j Efficacité : Un suivi de 5 ans a montré que le Dasatinib induisait des réponses plus rapides et plus profondes aux premiers moments par rapport à l'imatinib. À 3 mois, une plus grande proportion de patients traités par le dasatinib ont atteint des taux de transcription du gène BCR-ABL1 < 10 % sur l'IS. Après 5 ans, les transformations en LMC AP ou LMC BP étaient moins nombreuses chez les patients traités par le Dasatinib que chez ceux traités par l'imatinib (4,6 % contre 7,3 %). Evénements indésirables : Cytopénies parfois profondes en début de traitement, la diarrhée, les douleurs musculaires et osseuses, les éruptions cutanées, les céphalées, l’asthénie et les épanchements pleuraux et l’HTAP. CAT devant EI : Toxicités extra-hématologiques : Si la toxicité est de G2 arrêter le traitement jusqu'à résolution de l'événement, puis reprendre le traitement à la même posologie si l'effet survient pour la 1ère fois et à une posologie réduite s'il s'agit d'un événement récurrent. En cas de survenue d'un EI grave de G3 ou G4 le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement ; il peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite en fonction de la sévérité initiale de l'événement. o Si LMC en PC : 100 mg/j - > 80 mg/j - > 50mg/j. o Si LMC en PA ou PB ou LAL Ph+ : 140mg/j - > 100mg/j - > 50mg/j. Epanchement pleural : arrêter le ttt jusqu'au moment où le patient est asymptomatique. Si l'épisode ne s'améliore pas après une semaine, envisager un ttt par DU ou CS ou les 2 (en association). Suite à la résolution du 1er^ épisode, envisager de reprendre le dasatinib à la même dose.
Efficacité : Dans l'étude ENESTnd, deux doses de nilotinib (300 ou 400 mg deux fois par jour) ont été comparées à l'imatinib 400 mg/jour. Le critère d'évaluation principal, le taux de RMC à 12 mois, a été atteint à des taux plus élevés pour les deux doses de nilotinib par rapport à l'imatinib 44 % et 43 % contre 22%. L'incidence cumulée de RCC à 24 mois était de 87 % et 85 % avec le nilotinib 300 mg deux fois par jour et 400 mg deux fois par jour, respectivement, et de 77 % avec l'imatinib 400 mg/jour. À 5 ans, les incidences cumulées de RMM à 60 mois étaient de 77 % et 60 %, respectivement. Les taux de survie à 5 ans estimés étaient de 94%, 96% et 92 %, respectivement. Les taux de transformation étaient de 1 %, 1 % ou 0% chez les patients à faible risque Sokal traités par nilotinib 300 mg deux fois par jour, 400 mg deux fois par jour ou imatinib 400 mg/jour. Les taux étaient de 2 %, 1 % ou 10 % chez les patients à risque Sokal intermédiaire et de 9 %, 5 % ou 11 % chez les patients présentant un risque Sokal élevé.
Evénements indésirables : Les éruptions cutanées, le prurit, les nausées, les
céphalées, les diarrhées et l’asthénie. Ces atteintes sont le plus souvent de faible grade. Au plan biologique, la cytolyse hépatique est fréquente, parfois de grade 3 ou 4. Une hyperbilirubinémie libre bénigne peut se rencontrer, en rapport avec un polymorphisme du gène UDP glucuronyl transférase. L’hyperlipasémie est fréquente mais rarement associée à une pancréatite clinique. Hyperglycémies et hypercholestérolémies sont possibles. Des accidents occlusifs artériels ont été rapportés type AOMI, AVCI et cardiopathie ischémique. CAT devant EI : En cas d'élévation des taux sériques de lipase, de bilirubine (>5N) ou des enzymes hépatiques (>5N) de G3 ou G4, il faut réduire la posologie à 400mg/j ou interrompre le traitement. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié. Toxicité hématologique :
ITK 2ème^ génération : Bosutinib Mode d’action : inhibiteur des kinases BCR-ABL, Src, il est actif contre la plupart des mutants de BCR-ABL sauf la mutation T315I Posologie : 500mg/j Mode d’administration : une prise par jour au moment du repas Pharmacocinétique : absorption lente et réduite si pH gastrique est élevé ; Cmax
6H. Demi-vie 34H. élimination à 90% dans les fèces. EI : En cas de développement d'une toxicité non hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement par Bosutinib doit être interrompu et peut être repris à raison de 400mg/j après résolution de la toxicité. Si cliniquement indiqué, une nouvelle augmentation de la posologie à 500mg/j peut être envisagée. Diarrhée : en cas de diarrhée de G3 ou G4, le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose de 400mg/j après un retour au grade ≤ Elévation des transaminases hépatiques : >5N, le traitement par bosutinib doit être interrompu jusqu'à un retour à un taux ≤2,5N, et pourra être repris à une dose de 400mg/j. Si le taux est toujours trop élevé après 4 semaines, l'arrêt du traitement par bosutinib doit être envisagé. Si l'élévation des transaminases ≥ 3N s'accompagne d'une élévation de la bilirubine > 2N et un taux de PAl < N, le traitement par bosutinib doit être arrêté. Atteinte de la fonction rénale : Les patients dont la créatinine sérique est > 1,5N ont été exclus des études sur la LMC. Une tendance à l'augmentation de l'exposition chez les patients souffrant d'une atteinte modérée de la FR a été observée pendant les études. Toxicité hématologique : PNN<1000/μl Et/ou PLQ<50000/μl Interrompre ttt pendant 2sem puis refaire NFS :
- Si PNN>1000/μl et PLQ>50000/μl - > reprendre ttt à la dose initiale
- Si persistance de cytopénie - > réduire la dose de 100mg Les doses <300mg/j n’ont fait l’objet d’aucune évaluation LMC en PC sous Nilotinib en 1 ère ligne (300mg*2/j ou 400mg *2/j)
- PNN<1000/μl Et/ou
- PLQ<50000/μl Grade 3 Interrompre ttt pendant 2sem puis refaire NFS :
- Si PNN>1000/μl et/ou PLQ>50000/μl - > reprendre la dose initiale
- Si PNN<1000/μl et/ou PLQ<50000/μl - > reprendre à la dose de 400mg/j LMC en PC sous Nilotinib en 2 ème ligne ou plus ou LMC en PA
- PNN<500/μl Et /ou
- PLQ<20000/μl Grade 4 Interrompre ttt pendant 2sem puis refaire NFS :
- Si PNN>500/μl et/ou PLQ>20000/μl - > reprendre la dose initiale
- Si PNN<500/μl et/ou PLQ<20000/μl - > reprendre à la dose de 400mg/j
