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Chapitre 2 : Les molécules d’adhérence
cellule-cellule ou cellule-MEC
I- Les interactions de la cellule
Un organisme multicellulaire ne peut exister que parce qu’on a une organisation cellulaire très précise dans chacun des tissus. Donc il faut que lors de la formation de l’individu et lors du développement de l’organe les cellules s’assemblent ou alors des vaisseaux : il faut des systèmes de reconnaissance entre les cellules de même type, et aussi entre les cellules de types différents.
Dans l’organisme, les organes communiquent les uns avec les autres : communications spécifiques.
Pour une cellule on a 2 types d’interactions : selon le type cellulaire l’un sera prépondérant :
- Contact cellule-cellule de mm type ou de 2types différents : 2 protéines transmembranaires interagissent l’une avec l’autre
- Contact cellule-MEC (tout ce qui est dans l’organisme mais qui n’est pas cellulaire). Une protéine de la cellule interagit avec une protéine de la MEC.
Pour créer cet organisme, il faut un assemblage multicellulaire qui nécessite ces interactions.
L’interaction avec la MEC est observée de façon prépondérante dans les tissus conjonctifs. Cette interaction a pour but d’assurer la tension mécanique au niveau de ces tissus.
Les interactions cellules-cellules sont prépondérantes dans les tissus épithéliaux. Très peu de MEC. Ex au niveau de la peau : on a la LB en dessous, et ces interactions vont permette d’avoir un tissu solide, et la tension mécanique est assurée par ces interactions cellule-cellule. Il faut défois des jonctions cellulaires très fortes.
Malgré tout une centaine d’adhésion cellule-cellule est suffisante pour assurer l’organisation d’un tissu. Et à certains points de la cellule, et à certains endroits de l’organe : on a des jonctions spécialisées, qui acceptent qu’on étire ou qu’on contracte un tissu par exemple. Elles sont essentielles pour assurer la fonction des tissus.
On observe plusieurs types d’interactions au niveau de ces cellules :
- Interactions cellule-cellule ou cellule-MEC qui constituent l’organe et qui permettent la transmission de signaux : d’où le rôle biologique de ces interactions. Ces interactions sont fixes
- Interactions de faible affinité, labiles, elles sont capables de se faire et se défaire, mais il faut qu’il y en ait beaucoup : on parle du principe de velcro. Ces interactions permettent une modification du cytosquelette. La morphologie d’une cellule n’est acquise que si elle interagit avec autre chose car ces interactions extracellulaires induisent des interactions intracellulaires au niveau du cytosquelette.
Au niveau de l’embryogénèse on aura d’abord des contacts non jonctionnels labiles, permettent des interactions, avec un afflux de signaux qui arrivent, et quand elles auront acquis des nouvelles propriétés, elles vont être orientées vers d’autres endroits de l’organisme. Puis elles développent des interactions fixes à ce niveau.
Exemple quand on a une infection, les lymphocytes sont dirigés vers le site ou il y a l’infection pour détruire l’agent infectieux.
On peut classifier les interactions :
- Jonctions cellulaires :
- Non jonction cellulaires
Pour savoir si ces interactions sont essentielles pour la survie de l’organisme : on prend des cellules de rétine de poulet, on les purifie de façon assez efficace, on isole ces cellules de poulet et on les disperse. On les laisse ensemble dans la boite de pétri et on voit que les cellules se reconnaissent les unes avec les autres : et il y a réassociation.
Mais si on met des anticorps contre certaines protéines impliquées dans les interactions : on ne voit pas d’interactions. On voit les protéines essentielles pour l’interaction.
Ces interactions peuvent se passer entre 2 cellules :
- Si elles se passent entre 2 cellules identiques, elles sont de type homéotypique.
- Mais si la protéine impliquée est portée par 2 cellules différentes on dira que c’est une interaction de type hétérotypique.
Pour les molécules :
- Si l’interaction entre les 2 cellules sont faites par des molécules différentes : ce sont interactions hétérophyliques
- Mais si identiques : homophyliques
Si on a 2 molécules identiques portées par 2 cellules identiques : interaction hompophylique homotypique.
II- Adhésions cellule - cellule : les jonctions cellulaires
Une jonction cellulaire implique des protéines qui sont portées par une cellule et par une autre cellule ou présentée par la MEC. Cette jonction se compose de 2 protéines identiques ou de type différent. Chaque protéine est composée d’un composant au niveau du cytosquelette, de molécules de liaison, d’une protéine transmembranaire, puis une protéine de liaison qui permet de fixer la protéine transmembranaire au cytosquelette, puis le ligand de l’autre côté.
Si pas d’interaction, le cytosquelette n’est pas organisé donc la cellule n’a pas de forme particulière.
2 types de jonctions : classification fonctionnelle
- Jonctions serrées (ou étanches) : on la retrouve dans les cellules accolées les unes aux autres, les plus typiques sont les cellules épithéliales. On a ces jonctions serrées pour éviter un passage de molécules : le passage est contrôlé par des transporteurs
- Jonctions d’ancrage (ou adhésives) : rôle d’ancrer la cellule à une autre cellule ou à la matrice pour les fixer. Ces interactions de jonctions d’ancrage vont conduire à une interaction avec le cytosquelette soit : o via les filaments d’actine : cellule-cellule : jonctions adhérentes cellule-MEC : contacts focaux ou plaques d’adhésion o soit via les filaments intermédiaires : cellule-cellule : desmosomes cellule-MEC : hémidesmosomes
- jonction gap / communicante : rôle passage de substances chimiques ou d’info électrique entre cellules.
1) Jonction serrée = tight junction = zonula occludens
Les protéines impliquées sont : claudine, occludine, JAM.
On forme une ceinture autour de la cellule ou autour des bordures d’un organe. Tout ce qui est lié avec l’extérieur va être protégé. On veut souder/ cimenter les cellules entre elles, on les rattache. Empêche la diffusion des solutés entre les membranes. On les retrouve sur tout ce qui est lié avec l’extérieur : cellules épithéliales, des
- Soit avec les filaments intermédiaires : dans les desmosomes
Les protéines adaptatrices sont distinctes.
La ceinture adhérente (zonula adherens) : Implique la cadhérine E qui interagit avec l’actine car on a tout un complexe de liaison intermédiaire : caténine α, β et caténine p120. Les interactions au niveau des extrémités nécessitent la présence de ce calcium. Donc la concentration de calcium détermine la force de l’interaction : plus on en a, plus l’interaction est forte. Lors du développement on a des concentrations en calcium différentes qui permettent un éventuel détachement des cellules pour que la cellule migre.
But de ces interactions : relier une cellule à une autre, et orienter le cytosquelette de la même manière dans les 2 cellules. Les filaments d’actine sont orientés pareil. Donc on a une structure solide (actine permet une certaine rigidité).
Les interactions, comme elles ont lieu sur des molécules les unes à côté des autres, l’interaction n’est que sur une extrémité : effet fermeture éclair. Solide car tout le cytosquelette est orienté et on a plusieurs points d’accrochage mais si on diminue la concentration de calcium, on peut détacher les cellules.
Seules les cellules qui présentent la même protéine vont pouvoir s’associer.
Dans le développement embryologique, on va avoir une compaction de la morula, grâce à ces interactions. Au niveau de la formation du tube neural, on induit des infos spécifiques entre certains types de cellules. Pour la formation du tube neural, il faut que certaines cellules migrent donc : au début, la plaque neurale exprime la cadhérine E, et ensuite, la plaque exprime une autre cadhérine N : interaction entre les cellules qui expriment le même type de cadhérine : elles se regroupent entre elles. Permet la formation du tube neural. Ça implique des variations de concentration de calcium pour casser les premières interactions et les remplacer par les interactions avec la nouvelle cadhérine. Certaines cellules qui vont migrer à un moment donné
Les cadhérines sont impliquées dans les cancers : absence de cadhérine donne la possibilité à la cellule (différenciée) de migrer : non retenue de la cellule dans son type d’organe originel.
Les cadhérines jouent un rôle de maintien de la cellule dans son organe et dans les différenciations car c’est labile.
Les desmosomes (plaque fibreuse) :
Impliquent des cadhérines non classiques. Elles interagissent avec d’autres types de protéines intermédiaires au niveau du cytoplasme cellulaire.
Ici ce sont des desmogléines 1 et 3, et des desmocollines. Et ils interagissent avec les filaments intermédiaires.
Les protéines qui interviennent dans l’interaction cadhérine-protéines des filaments intermédiaires : desmoplakine et plakoglobine.
Les filaments intermédiaires varient en fonction du desmosome : souvent c’est la kératine, et dans certains tissus on a des filaments spécifiques : ex le tissu du myocarde, on a la desmine.
Interaction forte (on compare le desmosome à un rivet) : c’est un point précis de la cellule qui interagit avec l’autre, de façon très forte, ces interactions ne s’éliminent pas facilement. Retrouvés dans des tissus soumis à des stress mécaniques assez forts. Forme une résistance à la traction
La résistance au stress mécanique n’est valable que si on a des points d’ancrage très forts et s’ils se poursuivent sur un nombre de cellules importantes c’est encore plus résistant. La force de pression est répartie sur l’ensemble du tissu. On parle de ceinture d’adhérence.
Maladie de pemphigus : les cellules n’adhèrent plus à la lame basale. Perte de cohésion entre les kératinocytes. Bulles qui apparaissent au niveau de la peau. Ça peut être grave si on produit des anticorps contre ces protéines d’adhésion.
On a de nombreux cancers qui sont dus à des perturbations d’expression de ces cadhérines (on retrouve des mutations au niveau des séquences géniques de cadhérines). Ce n’est pas étonnant puisqu’elles jouent un rôle dans le développement, dans la migration cellulaire : la cellule cancéreuse perd ses signaux, là, elle perd le signal comme quoi elle fait partie d’un organe, on la retrouve dans de nombreuses tumeurs avec des mutations au niveau des séquences géniques des cadhérines.
b. Adhérence cellule - MEC : contacts focaux et hémidesmosomes
On peut voir les contacts focaux sur nos boites de pétri. Les cellules émettent des pseudopodes qui interagissent avec la surface. Ces plaques d’adhérence sont des jonctions d’ancrage qui font intervenir les intégrines qui fixent les cellules à la MEC via l’actine et des adaptateurs : vinculine, taline, α actinine. A chaque protéine transmembranaire correspondent des protéines intermédiaires
Relient une cellule à la MEC via des intégrines et un autre adaptateur qu’est la plectine qui va interagir avec les filaments intermédiaires qui sont les kératines. Un hémidesmosome ressemble à un desmosome mais il interagit avec la MEC mais les protéines adaptatrices ne sont pas les mêmes. Et intégrines au lieu de cadhérines. Ce sont des structures dynamiques qui peuvent se casser et se réassembler : permettent à la cellule de se déplacer ou de se diviser. Une cellule qui doit se diviser est obligée de se détacher de son support (elle reste tout de même accrochée à certains endroits).
Les hémidesmosomes sont plus étendus mais avec une densité en protéine moindre.
NB : une même cellule a plusieurs types de jonctions.
3) Les jonctions communicantes : Gap junction
Elles ont une fonction particulière. Elles n’ont pas de rôle d’adhérence mais plutôt un rôle de communication cellulaire. Ce sont des canaux qu’on retrouve entre 2 cellules identiques, qui se regroupent à un endroit précis. On en a à une quantité astronomique, on voit tous les canaux les uns à côté des autres
Grâce à ces deux canaux, les cytoplasmes des 2 cellules communiquent et des petites molécules passent dans ces canaux : ions et petits agents chimiques (<1,5kDa).
Sont constituées de petites molécules appelées des connexines : qui permettent la formation de connexon (association de 6 connexines) : 2 connexons de 2 cellules forment un canal.
On a un couplage entre le métabolisme de la cellule et une info de type signaux électrique.
On les retrouve dans toutes les cellules, sauf quelques cellules : musculaires squelettiques, hématies, et certains neurones.
En ME, on les voit très bien. On a plusieurs jonctions gap les unes à côté des autres pour faire passer les molécules en grande quantité.
Les connexines sont des protéines à structure complexe : plusieurs domaines intracellulaires et extracellulaires et des domaines transmembranaires.
Si il y a une déficience, mutation génétique sur ces séquences qui codent les connexines : on a des maladies diverses.
La cadhérine peut aussi s’associer avec le récepteur PDGF : mobilité augmentée au niveau des lamellipodes : permettent d’avancer. On a juste une partie de la cellule qui va se fixer sur le support du lamellipode.
La cadhérine E intervient en entrant en compétition avec la caténine p120 : pas d’intermédiaire extracellulaire.
b. Les sélectines
Dépend du calcium donc c’est dynamique. Les structures sont différentes donc les interactions aussi.
Protéines transmembranaires hétérophiles : elles n’interagissent jamais avec une autre sélectine mais avec un autre partenaire.
Rôles : le plus important est celui du mouvement des leucocytes dans le sang et les tissus. Ce processus implique des adhésions moléculaires transitoires. La sélectine et son partenaire sur une autre cellule font des interactions transitoires. Ces interactions se font entre 2 cellules différentes aussi : interaction entre leucocyte et cellule endothéliale : liaison hétérophilique et hétérotypique
Les sélectines reconnaissent des sucres sur certaines protéines (glycoprotéines)
Il existe plusieurs types de sélectine : 3 types majoritaires
- Sur les leucocytes
- Sur la cellule endothéliale activée (elle sait qu’elle doit permettre une interaction avec leucocyte
- Plaquette, cellule endothéliale non activée, ou réaction inflammatoire.
Ce sont des protéines transmembranaires, et ont un domaine très conservé qui se lie à un sucre spécifique (oligosaccharide) présent soit sur une protéine de la MEC soit sur une protéine d’une autre cellule.
Toutes ces protéines ont un lien avec le cytosquelette : ici interagit aussi avec actine.
Le domaine extracellulaire est caractérisé par le domaine lectine, spécifique d’un sucre donné, porté par une autre protéine. On trie, on reconnait un sucre particulier. En plus on a un domaine EGF, et des domaines qui permettent de fixer des protéines du complément : lien avec réactions immunitaires.
C’est l’interaction sélectine-sucre qui est dépendante du calcium.
La particularité des sélectines, c’est qu’on a une redondance d’information. Elles sont portées aussi bien par la cellule endothéliale que sur le leucocyte :
- Sur la cellule endothéliale : sélectine E et P
- Leuco : sélectine L
Elles reconnaissent des glycoprotéines sur leucocyte et cellule endothélium : elles sont toutes différentes. On a une reconnaissance croisée entre les 2 types cellulaires.
Ces reconnaissances permettent des interactions transitoires et donc non jonctionnelles : on n’a pas d’interaction de longue durée.
Le but est que quand un tissu est endommagé, les vx du tissu doivent recevoir ces infos pour arrêter le roulement des leucocytes dans le sang et leur dire de rentrer dans le tissu à ce niveau.
Les leucocytes interagissent avec la paroi du vaisseau et du tissu.
Quand on a une infection à un endroit donné : un macrophage a repéré l’infection et donc il donne un premier signal : il libère 2 histamines et de thrombine. Ensuite les cellules endothéliales reçoivent cette info, deviennent activées et répondent à cette info en exprimant à leur surface une lectine particulière.
Ensuite cette lectine est reconnue par la sélectine présente sur les leucocytes : la sélectine L : elle est toujours présente sur les leucocytes (expression constitutive). Cette interaction conduit à un ralentissement des leucocytes avant qu’ils s’arrêtent. Le leucocyte s’arrête à cet endroit : on a une adhérence entre ce leucocyte et la cellule endothéliale.
Dans la cellule endothéliale on a aussi expression des facteurs d’activation des plaquettes PAF. Elles se mettent sur la surface, complémentaire à l’expression de la lectine. Cellule endothéliale Expression de lectine + une sélectine P. Donc on augmente le contrôle.
Avant l’activation de la cellule endothéliale, cette sélectine P est présente mais intracellulaire, donc après activation on a présentation de cette sélectine P à la surface de la cellule endothéliale : exocytose.
Le leucocyte présente lui-même des lectines de façon constitutive (glycoprotéine de surface toujours la). Ces lectines du leucocyte reconnaissent les sélectines P sur la cellule endothéliale. Et en plus une reconnaissance PAF- PAF récepteur qui est sur le leuco.
Les 2 reconnaissances lectine endothéliale / sélectine leuco + lectine leuco / sélectine endothéliale : ralentissement des leuco sur les parois des vaisseaux.
Ces sélectines sont des sites de recherche pour les réactions inflammatoires trop importantes. On cherche des molécules pour inhiber cette reconnaissance.
2) Adhésion indépendantes du Ca2+^ : les IgCAM
Elles sont de type immunoglobuline (structure). Ce sont des glycoprotéines transmembranaires indépendantes du calcium. Elles jouent un certain nombre de rôles dans la cellule notamment dans :
- Adhésion intercellulaires entre cellules de même type : seulement pour les neurones : N CAM
- Adhésion intercellulaire entre cellules de type différentes : I CAM des cellules endothéliales (cellules sanguines)
Elles peuvent interagir entre mol et cellule de même type ou alors hétérophilique hétérotypique.
Elles ont des domaines fonctionnels spécifiques en plus des domaines Ig like.
Il y a la dernière protéine 120, qui est fixée dans la membrane mais qui ne rentre pas, il n’y a pas de domaine intracellulaire. Ces CAM peuvent interagir entre molécules de même types et cellules de même types ou alors hétérotypique/hétérophiliques. Ils sont impliqués dans différents types d’interactions.
En termes de quantité, ce sont celles qui sont dans les neurones qui sont les plus abondantes, on a ensuite celles sur les cellules sanguines. Les interactions se font avec les intégrines ; Rôle dans la réaction inflammatoire.
Interactions avec les intégrines
Sur le leucocyte on a des intégrines de type alpha beta 2. Et aussi des ICAM de type Ig présentes avant qu’l y ait interaction
Ces leucocytes interagissent avec des molécules endothéliale, l’intégrine interagit avec un partenaire de la cellule endothéliale : mais pour que cette interaction se fasse, il ne faut pas localiser l’intégrine sur la membrane, il faut modifier la structure de l’intégrine pour qu’elle acquière une conformation activée. Ce changement de conformation est dû au signal donné par le PAF. L’intégrine peut ainsi reconnaitre l’ICAM présente avant l’activation.
Ce sont des interactions fortes entre intégrine ICAM. (Alors que pour sélectine/lectine : interaction faible)
Une même intégrine peut fixer différents ligands : plusieurs effets biologiques : ex alpja2/beta1 interagit avec laminine, collagène 4 et collagène 1.
Et il existe des intégrine qui se fixent à une seule molécule particulière : ex alpha5/beta1 avec fibronectine.
Chaque association alpha particulier beta particulier est présent sr un type de cellules particulier et a un rôle particulier. Les molécules impliquées sont de différent type
Domaine EILDV peut aussi être impliqué dans ces reconnaissances.
Les ligands sont des molécules de la MEC : interactions majoritaires qui impliquent des réponses cellulaires très larges. Et un ligand possible est le fibrinogène : réaction au niveau du phénomène de coagulation. Et interaction possible avec des ICAM : rôle dans adhésion des leucocytes lors de leur migration vers le site inflammatoire, et aussi au iv du développement dans la gastrulation (migration mésodermique).
On trouve ces intégrines au niveau hémi desmosomes et contact focaux
Régulation des liaisons de l’intégrine.
On peut avoir interaction entre intégrine et MEC mais on ne l’observe que si on reçoit un signal au niveau de la cellule. Ligand se fixe sur un récepteur qui va induire une modification structurale de l’intégrine qui pourra ainsi interagir avec un ligand particulier de la MEC.
Les intégrines relient les cellules à la MEC ou à des récepteurs de la famille des Ig.
On peut avoir un signal extracellulaire. Soit le signal est :
- Extracellulaire : on modifie l’intégrine pour qu’elle agisse de façon spécifique
- Intracellulaire : pareil
On a une interaction intégrine ligand puis phénomène d’oligomérisation (elles vont se localiser à un endroit particulier de la cellule) + recrutement d’autres protéines adaptatrices et kinases cytosoliques. Donc nouvelle fonction de la cellule : on active différentes voies de signalisation : migration, adhérence, prolifération, différenciation, forme et polarité.
Ces processus se retrouvent dans la cellule adulte (réponse immunitaire, cicatrisation, coagulation etc) aussi bien que dans l’embryogenèse.
Ce signal out-in :
- Réorganisation du cytosquelette : modification mobilité et forme de la cellule
- Prolifération ou différenciation cellulaire
- Formation de contacts focaux
Mécanisme de phosphorylation comme activateur : (très important dans les systèmes biologiques)
Interaction MEC/ intégrines phosphorylation des domaines intracellulaires des intégrines interaction avec cytosquelette
Signal out-in : Modification d’expression ou de mobilité : signal provient de l’intérieur de la cellule.
Si on n’interagit plus avec MEC, on n’interagit plus avec cytosquelette : ça peut se faire dans le cas de la division cellulaire : quand la cellule doit se diviser, il faut que cytosquelette n’interagisse pas avec intégrines.
Redondance des signaux : Entre des sélectines et des lectines des leucocytes et cellule endothéliale : plusieurs signaux sont indispensables pour le signal. Redondance pour évite les erreurs et aussi pour que l’organisme survive mm si y a un petit défaut à un endroit donné.
Rôles des intégrines alpha2beta3 dans la coagulation
Activation intégrines change de conformation du domaine cytoplasmique grâce à signal inside out : augmentation de leur affinité pour le fibrinogène. Agrégation peut être bloquée par des peptides RGD
Maladies liées aux problèmes de régulation des intégrines :
- Intégrines alpha5/beta3 surexprimés : prolifération non régulée
- Processus métastasique : perte d’expression de certains intégrines dans cellules tumorales
- Mort cellulaire : si intégrines absentes ou non liées à des molécules : la voie anti-apoptotique pas activée donc mort de la cellule.
Mutations génétiques au niveau de α2b/β3 : pathologie : troubles de saignement.
Les dis-intégrines :
Il existe des protéines qui dégradent les intégrines ou modifient l’interaction intégrine avec ligand.
Ex : dans venin de serpent : bloque coagulation. Contiennent la séquence RGD et interfèrent avec adhérence intégrine-MEC. : permettent dés-adhésion et migration cellules
Chez nous, les protéines ADAM contiennent motifs dis-intégrines et métalloprotéases : modifient les interactions. Interviennent lors de la fusion spz et ovule et fusion myoblastes pdt la myogenèse.
