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PSICOFARMACI
Principi di neurotrasmissione Il sistema nervoso centrale (SNC) è costituito da miliardi di neuroni che comunicano tra loro mediante le sinapsi Le sinapsi rappresentano le unità anatomiche fondamentali a livello delle quali avviene la trasmissione dell’impulso nervoso mediante la liberazione del neurotrasmettitore dalla porzione presinaptica e la sua successiva interazione con il recettore sito nella porzione postsinaptica. I sei principali sistemi neurotrasmettitoriali su cui è diretta la maggior parte dei farmaci psicotropi sono i seguenti: ⁃ Serotonina ⁃ Noradrenalina ⁃ Dopamina ⁃ Acetilcolina ⁃ Glutammato ⁃ GABA. I recettori permettono alla cellula di riconoscere e rispondere a stimoli. Solo le cellule che hanno recettori specifici per una determinata sostanza possono produrre una risposta (cellule bersaglio o target del farmaco). I recettori che più interessano la psicofarmacologia sono quelli di membrana , ovvero quelli che permettono la trasmissione intracellulare di un segnale esterno. Si dividono in quattro gruppi: ⁃ canali ionici voltaggi-dipendenti ⁃ canali ionici regolati da ligandi ⁃ recettori accoppiati a proteine G ⁃ recettori dotati di attività enzimatica intrinseca.
Agonista-antagonista
Un agonista è una sostanza dotata di attività intrinseca e che, legandosi ad un recettore (su uno specifico sito di legame), ne modifica la conformazione, attivandolo. Vengono classificati in: ⁃ agonista puro : determina una risposta massimale ⁃ agonista parziale : determina una risposta parziale e non massimale ⁃ agonista inverso : determina effetti biologici opposti). Un antagonista è invece una sostanza che legandosi ad un recettore, produce una modifica conformazione non esercitando alcun tipo di attività intrinseca. Vengono classificati in: ⁃ antagonista competitivo : compete con l’agonista per il medesimo sito di legame sul recettore) ⁃ antagonista non competitivo : ha un sito di legame sul recettore diverso da quello dell’agonista).
Interazione farmaco-recettore Principi di farmacodinamica La farmacodinamica viene definita come lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e dei loro meccanismi d’azione. L’interazione farmaco-recettore è specifica , però molti farmaci a dosaggio elevato possono legarsi anche a recettori diversi dal proprio (farmaco definiti “sporchi”). Un farmaco è tanto più efficace quanto maggiore è l’effetto che è in grado di produrre. Un farmaco è tanto più potente quanto minori sono le concentrazioni richieste per ottenere un determinato effetto, di solito calcolo come il 50% del massimale. Principi di farmacocinetica La farmacocinetica viene definita come lo studio dell’andamento temporale dei farmaci e dei loro metaboliti nell’organismo. Descrive i fenomeni (l’organismo che agisce sul farmaco) di: ⁃ assorbimento ⁃ distribuzione ⁃ metabolismo ⁃ eliminazione. Questi fenomeni variano, assumendo caratteristiche peculiari, in base alla via di somministrazione del farmaco: ⁃ orale ⁃ sublinguale ⁃ endovenosa ⁃ intramuscolare ⁃ sottocutanea. Principi di psicofarmacologia Definiamo come psicofarmaci tutti quei principi attivi che sono in grado di agire sul sistema nervoso centrale con conseguente effetto sulle funzioni psichiche superiori, sulla percezione, ideazione, affettività e in ultima più controversa analisi il comportamento. I trattamenti psicofarmacologici possono anche agire sulla plasticità neurale , determinando dei mutamenti più duraturi che possono contribuire alla remissione psicopatologica di molti disturbi mentali.
Antipsicotici di seconda e terza generazione Esistono quattro meccanismi d’azione caratterizzanti i farmaci antipsicotici atipici: ⁃ antagonismo dei recettori 5-HT2A e D ⁃ antagonismo del recettore D2 a rapida dissociazione ⁃ antagonismo parziale del recettore D2 e 5-HT1A Rispetto ai farmaci antipsicotici tipici, gli atipici hanno una migliore azione sui sintomi negativi , a fronte di una bassa incidenza di effetti secondari, soprattutto EPS. Principio attivo Nome commerciale Clozapina Leponex Olanzapina Zyprexa Quetiapina Seroquel Risperidone Risperdal Paliperidone Invega Ziprasidone Zeldox Lurasidone Latuda Aripiprazolo Abilify Cariprazina Brexipiprazolo Antipsicotici a formulazione long-acting Esistono delle formulazioni a lento rilascio dei farmaci antipsicotici tipici e atipici, utilizzate spesso per migliorare la compliance terapeutica nei pazienti scarsamente collaboranti. Facilitano un assorbimento ottimale del farmaco, senza variazioni significative nella concentrazione ematica. Minori tassi di ricaduta e re-ospedalizzazione. Remissione clinica e recupero di un adeguato funzionamento psico-sociale: recovery : ⁃ rafforzare la percezione della propria competenza sociale in corso di terapia ⁃ vivere al meglio delle proprie possibilità anche in presenza delle limitazioni imposte della malattia mentale: resilienza. Farmaci antipsicotici tipici depot Farmaci antipsicotici atipici long-acting Aloperidolo decanoato Risperidone microsfere Flufenazina decanoato Paliperidone palmitato Zuclopentixolo decanoato Olanzapina palmoato Perfenazina enantato Aripiprazolo monoidrato Haldol Decanoas Risperdal Moditen Depot Xeplion (1 mese), Trevicta (3 mesi) Clopixol Depot Zypadhera Trilafon Enantato Abilify Maintena Principali indicazioni prescrittive dei farmaci antipsicotici
Antipsicotici di prima generazione Antipsicotici di seconda generazione Psicosi, sintomi positivi Stesse indicazioni degli antipsicotici di prima generazione Schizofrenia (in acuto e nel trattamento) Psicosi, prevalentemente sintomi negativi Disturbo schizoaffettivo Forme resistenti (clozapina) Mania Depressione bipolare Depressione psicotica Profilassi del disturbo bipolare e del disturbo schizoaffettivo Insonnia resistente Tic e sindrome di Tourette Farmaci antipsicotici tipici vs atipici I farmaci antipsicotici tipici hanno rivoluzionato le pratiche assistenziali per i pazienti psicotici, rendendo possibile il superamento della dimensione custodialistica dell’internamento nell’istituzione manicomiale. Dall’ istituzionalizzazione continua agli attuali sistemi di assistenza di tipo comunitario basati sui principi di cura e riabilitazione. Risultano però esserci importanti limitazioni all’uso dei farmaci antipsicotici tipici, rappresentati da: ⁃ scarsa efficacia sui sintomi negativi (della schizofrenia) ⁃ inefficacia sulle alterazioni cognitive ⁃ numerosi ed invalidanti effetti collaterali. Gli antipsicotici atipici hanno rappresentato un ulteriore passo avanti nel trattamento dei disturbi dello spettro psicotico mostrando, a differenza degli antipsicotici tipici: ⁃ maggiore efficacia sui sintomi negativi ⁃ miglioramento dell’ impairment cognitivo ⁃ migliore tollerabilità data da un miglior profilo in termini di effetti collaterali. Antidepressivi Il meccanismo d’azione degli antidepressivi è quella di agire su diversi neurotrasmettitori quali serotonina, noradrenalina e dopamina. Questa azione farmacologica è in accordo con l’ipotesi monoaminergica della depressione che afferma che i livelli delle monoamine sono in qualche modo deficitari e, quando aumentano con la somministrazione di un antidepressivo efficace, i sintomi della depressione migliorano. Classificazione dei farmaci antidepressivi: ⁃ SSRI ⁃ SNRI ⁃ SARI ⁃ NaRI ⁃ NDRI ⁃ NaSSA ⁃ IMAO ⁃ Melatoninergici ⁃ Tricicli (TCA). Antidepressivi SSRI
Principali indicazioni prescrittivi dei farmaci antidepressivi Patologie psichiatriche Patologie non psichiatriche Disturbi depressivi Sindrome premestruale Disturbo di panico Astinenza da nicotina DOC Emicrania (profilassi) Ansia sociale Dolore cronico Ansia generalizzata Enuresi PTSD Eiaculazione precoce Disturbo somatoforme Alcolismo Anoressia e bulimia ADHD Sindrome da sospensione da SSRI Stabilizzatori dell’umore Classificazione dei farmaci stabilizzanti dell’umore: ⁃ sali di litio ⁃ anticonvulsanti o antiepilettici:
- acido valproico
- Carbamazepina
- Oxcarbazepina
- Topiramato
- Lamotrigina
- Gabapentin. Litio: il classico stabilizzatore dell’umore Indicazioni psichiatriche:
⁃ episodi maniacali ⁃ profilassi del disturbo bipolare ⁃ prevenzione del suicidio ⁃ potenziamento dei farmaci antidepressivi nella depressione resistente Indicazioni non psichiatriche: ⁃ cefalea a grappolo ⁃ sindromi leucopeniche idiopatiche ⁃ ipertiroidismo Meccanismo d’azione: ⁃ agisce sul sistema dei secondi messaggeri intracellulari (inositolo monofosfati, proteina chinasi C, etc.) ⁃ attiva la neurogenesi. Controindicazioni: ⁃ ipersensibilità al principio attivo ⁃ gravi malattie renali ⁃ infarto miocardico recente ⁃ squilibrio sodico ⁃ gravidanza Nomi commerciali: ⁃ Carbolithium ⁃ Litio Carbonato. Trattamenti mania/depressione centrati Antiepilettici come stabilizzanti dell’umore Agent Putative clinical actions Epilepsy Mania-minded Depression-minded Treat from above Stabilize from above Treat from below Stabilize from below Valporate ++++ ++++ ++ + +/- Carbamazepine ++++ ++++ ++ + +/- Lamortrigine ++++ +/- ++++ +++ ++++ Oxcarbazepine/licarbazepine ++++ ++ + +/- +/- Riluzole + + +/- Topiramate ++++ +/- +/- Zonisamide ++++ +/- +/-
Nome della BDZ Emivita Alprazolam 10-12 ore Bromazepam 20-40 ore Clonazepam 19,5-50 ore Delorazepam 80-105 ore Diazepam 32-47 ore Etizolam 6 ore Flunitrazepam 18-26 ore Flurazepam 40-250 ore Lorazepam 9,5-20 ore Midazolam 1,5-2,5 ore Oxazepam 4-11 ore Temazepam 4-10,5 ore Triazolam 2 ore Principali indicazioni prescrittivi delle BDZ Indicazioni psichiatriche Indicazioni non psichiatriche Controindicazioni Ansia Epilessia Insufficienza respiratoria Insonnia Rigidità muscolare Apnee notturne Agitazione psicomotoria Pre-anestesia Grave insufficienza epatica o renale Astinenza alcolica Glaucoma ad angolo chiuso Demenza (riduzione delle prestazioni cognitive) Miastenia (azione miorilassante) Gravidanza e allattamento Soggetti predisposti alla dipendenza Ipersensibilità al principio attivo. Approcci terapeutici ai disturbi d’ansia SSRI/SNRI : gli antidepressivi che possono aumentare il tono serotoninergico sono anche efficaci nel ridurre i sintomi dell’ansia e della paura. Esiste una notevole sovrapposizione tra i sintomi, i circuiti e i neurotrasmettitori associati ai disturbi d’ansia e quelli associati al disturbo depressivo maggiore. Gabapentin e Pregabalin : ligandi alfa2 delta che agiscono bloccando il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori, come il glutammato, quando ha luogo un’eccessiva neurotrasmissione nell’amigdala causando paura. Insonnia e ipnotici L’insonnia ha molte cause, tra cui i disturbi del sonno e le patologie psichiatriche. L’insonnia primaria può essere caratterizzata da iperattivazione dello stato cerebrale sia durante la notte sia durante il giorno. Può anche essere un sintomo e progredire in un primo episodio depressivo maggiore. BDZ VS Z COMPOUND
Benzodiazepine Non-benzodiazepine Emivita lunga Flurazepam Quazepam Clordiazepossido Emivita intermedia e breve Lormetazepam Temazepam Oxazepam Brotizolam Lorazepam Triazolam Emivita breve Zolpidem Zopiclone Zaleplon Psicofarmacologia e disturbi di personalità La prima linea di trattamento per quanto riguarda i disturbi di personalità è la psicoterapia: l’uso di psicofarmaci è stato molto controverso. L’approccio interpretativo ai disturbi di personalità, nella storia della psichiatria è stato caratterizzato da un implicito riconoscimento del prevalere, nella loro genesi, dei fattori costituzionali, con un conseguente atteggiamento non interventista, sul piano terapeutico. Jaspers privilegiava la “singola diagnosi” e la “priorità diagnostica dei sintomi”. Schneider ha ulteriormente stressato l’importanza etiologica dei fattori costituzionali con una conseguente limitata potenzialità terapeutica dei trattamenti. La diagnostica multiassiale, proposta dal DSM ha indotto la formulazione di diagnosi complesse, stimolando l’interesse di clinici e ricercatori, sul piano etiopatogenetico e terapeutico, per i disturbi di personalità. Dopo un lungo dibattito teorico, protrattosi per decenni, la terapia farmacologica del DBP è entrata, solo di recente, a pieno titolo, nell’ambito della ricerca clinico-scientifica. L’ipotesi che il paziente con DBP presenti aspetti neurobiologici di vulnerabilità , soprattutto evidenti nelle aree della labilità affettiva e del comportamento impulsivo, è stata ripetutamente confermata da studi metodologicamente corretti, apparsi nella letteratura scientifica internazionale. Trattamento farmacologico del disturbo borderline di personalità La difficoltà nell’individuare bersagli sindromici precisi e stabili ha reso preferibile, come intervento di prima scelta, una psicoterapia intensiva e a lungo termine, mirata a produrre modifiche strutturali definite. Ruolo secondario del trattamento farmacologico limitato alla gestione a breve termine dei sintomi acuti: scopo sintomatologico. Nelle ultime due decadi, le nuove acquisizioni nella clinica e nella biologia dei DP hanno stimolato l’elaborazione di modelli teorici più integrati che hanno fornito il razionale per il loro trattamento farmacologico: terapia duale.
Dimensione nucleare correlata principalmente (ma non solo) ai disturbi del cluster A del DSM-V. Capacità di un individuo di prestare attenzione e selezionare le informazioni provenienti dall’ambiente, organizzarle in relazione alle esperienze passate e a formulare delle strategie per interagire con l’ambiente. Alterazioni di questa dimensione si riflettono in deficit dei processi di attenzione e di selezione che organizzano la valutazione cognitivo/percettiva dell’ambiente e dell’interazione con esso. Le conseguenze possono includere sintomi psicotici e dissociativi, distorsioni cognitive (idee paranoidi, pensiero dicotomico e ruminazioni ossessive), sintomi dispercettivi (scivolamenti psicotici), un’alterata comprensione o sospettosità delle motivazioni degli altri e pensiero magico ed eccentrico. Impulsività/aggressività Difficoltà a ritardare la gratificazione (totale intolleranza alla frustrazione), nell’anticipare gli effetti del loro comportamento, ad apprendere dalle conseguenze derivate dai loro precedenti comportamenti e a inibire o ritardare l’azione in modo appropriato. Tendono a manifestare disinibizione motoria e comportamenti esplosivi (es. autolesionimo, abuso di sotanze, spese compulsive, binge-eating, eteroaggressività). Impulsività come inibizione motoria. I neuromodulatori che hanno un ruolo nella stimolazione o nell’inibizione del comportamento esterno sono i possibili substrati biologici dell’impulsività/aggressività. Numerose evidenze sperimentali suggeriscono una relazione tra ridotta funzionalità del sistema serotoninergico, che è un sistema inibitorio sul comportamento, e impulsività/aggressività rivolta sia auto che etero-diretta; tale dimensione è stata anche messa in relazione anche ad alterazioni del sistema noradrenergico. Instabilità/affettività Dimensione significativa dei disturbi di personalità del cluster “dramatic” (Cluster B), e del disturbo borderline di personalità. Si caratterizza per la presenza di rapide fluttuazioni degli stati emotivi, dalla rabbia alla disapprovazione all’eccitamento. Queste variazioni sono sensibili a eventi ambientali, quali frustrazione o separazione e possono portare a reazioni emotive estreme (rabbia, disperazione, euforia, vergogna). L’instabilità dell’umore può compromettere la capacità dell’individuo di mantenere una stabile autostima, in quanto la rappresentazione di sé e degli altri è influenzata dallo stato affettivo. Numerosi studi suggeriscono che tale dimensione possa essere correlata a deficit della funzione centrale serotoninergica, ma sono state evidenziate anche alterazioni a carico dei sistemi colinergico e noradrenergico. Amigdala iperattiva/PFC ipoattiva. Ansia/inibizione Associata ai disturbi del Cluster C, può essere definita come l’insieme delle reazioni soggettive e fisiologiche, anticipatorie di un pericolo futuro o delle conseguenze avverse di un comportamento attuale. basarsi sull’eccessiva L’ansia patologica può basarsi sull’eccessiva sensibilità alla punizione. La soglia all’ansia varia tra gli individui. Alcune persone con alti livelli di ansia sembrano essere più pronti a reagire agli stimoli ambientali, e spesso presentano un’importante reazione del sistema nervoso autonomo associata alla loro paura. Possono inibire una serie di comportamenti che percepiscono come competitivi, temendone le conseguenze.
Tale dimensione può essere ricondotta ad alterazioni del sistema serotoninergico e noradrenergico. Sintomi quali relazioni instabili, disturbi dell’identità, sentimenti di vuoto e di noia, intolleranza alla solitudine, sembrano più facilmente trattabili mediante l’uso di strumenti terapeutici, di tipo psico-sociale. Dimensioni psicopatologiche, maggiormente correlate ad alterazioni neurobiologiche, quali affettività instabile, discontrollo impulsivo, distorsioni cognitivo-percettive, sono più facilmente correggibili con l’utilizzo d’opportuni trattamenti psicofarmacologici. La concettualizzazione di una separazione netta tra aspetti psicopatologici psicologicamente e biologicamente determinati è, per sua natura, un’approssimazione molto grossolana alla realtà. Ipersemplificazione dal valore prevalentemente comunicativo e pragmatico, pur basandosi su evidenze cliniche e sperimentali multiple. Principi fondamentali del trattamento del disturbo borderline di personalità La farmacoterapia del DBP ha dei limiti intrinseci. Il trattamento psicofarmacologico ha effetti clinici di modesta entità, sebbene significativi sul piano statistico (18%). Solo una minoranza di pazienti borderline (15%) presenta un miglioramento sensibile, dei sintomi nucleari del disturbo, dopo adeguato trattamento farmacologico. I pazienti ricoverati sono quelli più frequentemente trattati con farmaci, ma anche quelli che mostrano i miglioramenti più evidenti: ⁃ l’uso più diffuso e incisivo di farmaci, in questi pazienti, può dipendere dalla maggior gravità ed acuzie della sintomatologia oppure dalla presenza di una comorbidità con altri disturbi d’Asse I (DSM-IV) ⁃ i migliori effetti clinici della farmacoterapia possono derivare anche dal setting terapeutico maggiormente strutturato, anche in senso relazionale ed interpersonale, che il ricovero comporta ⁃ nei pazienti ambulatoriali, spesso con sintomatologia meno invalidante e con minore comorbidità per disturbi d’Asse I gli effetti curativi della farmacoterapia sono meno evidenti L’approccio farmacoterapico al DBP si basa su alcuni principi fondamentali, che forniscono il razionale teorico e le basi empiriche per la scelta di trattamenti specifici: ⁃ il DBP è un disturbo cronico. Molecole appartenenti a differenti classi farmacologiche hanno dimostrato efficacia nel ridurre la severità dei sintomi e nel migliorare il funzionamento globale dei pazienti borderline. Tuttavia, la remissione farmacologica completa dei sintomi non è un obbiettivo realistico e i sintomi residui sono la regola ⁃ il DBP si caratterizza per una serie di sintomi specifici o di dimensioni psicopatologiche legate a precise alterazioni dei sistemi neurotrasmettitoriali centrali. Il trattamento farmacologico va mirato su specifiche dimensioni sintomatologiche, quali la disregolazione affettiva, i comportamenti impulsivi/aggressivi e i sintomi cognitivo-percettivi, piuttosto che al controllo del disturbo in toto ⁃ la disregolazione affettiva e l’impulsività/aggressività sono dimensioni sintomatologiche che richiedono attenzione particolare, in quanto sono fattori di rischio per il comportamento suicidario e aggressivo auto- ed etero-diretto e devono quindi essere considerati con elevata priorità nella scelta degli agenti farmacologici. Impiego degli antipsicotici atipici Negli algoritmi delle linee guida dell’A.P.A. per il trattamento del DBP gli antipsicotici atipici non vengono considerati farmaci di prima o seconda scelta in quanto viene consigliato esclusivamente per il trattamento
