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RADIOTERAPIA
Radioterapia: disciplina medica che si occupa di generare, conservare e diffondere la conoscenza sulle cause, la prevenzione ed il trattamento dei tumori ed, in generale, di tutte le malattie che richiedono l’uso a scopo terapeutico di radiazioni ionizzanti (da sole, con chirurgia, farmaci o fisiche come O 2 , calore). La RT, con la chirurgia, sono gli unici interventi (da soli o combinati) che possono avere uno scopo guaritivo, la CHT (da sola) ha solo scopo palliativo.
Introduzione Le radiazioni ionizzanti hanno due grandi origini:
- Radioattività naturale (che aumenta negli strati alti dell’atmosfera; è la forma prevalente nell’ambiente, proveniente dai metalli radioattivi) e artificiale (produzione di isotopi radioattivi bombardando nuclei, come l’Uranio^235 ).
- Produzione di raggi X (sempre artificiale, da accelerazione di elettroni) a scopo diagnostico e terapeutico, anche a livello industriale. Radioattività e raggi X sono presenti da sempre ma sono stati scoperti casualmente da Röentgen solo nel 1895 ed hanno rivoluzionato la medicina, fondando le basi per la radiologia e la diagnostica per immagini. Un anno dopo Bequerel scoprì la radioattività naturale (ovvero che l’Uranio è in grado di impressionare le pellicole) e, sempre in quegli anni, si iniziò anche la radioterapia (primo caso di tumore alla mammella trattata in America). Le radiazioni elettromagnetiche hanno uno spettro continuo, e variano per la lunghezza d’onda (λ), la frequenza (f) e l’Energia che trasportano (E). E ed f sono direttamente proporzionali; λ è inversamente proporzionale ad E ed f (se diminuisce λ allora aumentano f ed E).
Raggi X e raggi γ sono quindi uguali dal punto di vista fisico MA i raggi X sono artificiali mentre quelli γ sono naturali (decadimento). Sulla base della velocità del loro movimento e dell’assenza o presenza di massa, esse sono suddivise in due grandi gruppi: Radiazioni elettromagnetiche : con velocità uguale a quella della luce, nelle quali l’energia è presente come fotoni e non hanno massa; Radiazioni corpuscolate : con velocità inferiore a quella della luce, costituite da atomi o particelle subatomiche, nei quali l’energia è presente sottoforma di massa di entità diversa. Diverse sono le radiazioni corpuscolare: elettroni (chiamati anche particelle β), protoni, neutroni, particelle α (nuclei di He), ioni pesanti carichi (altamente ionizzanti). Un esempio di radiazioni corpuscolare è quello dato dal decadimento del Radio 226 (molto usato per la brachiterapia) in Radon 222 + particella α (il Radon è un gas radioattivo) presente in molte aree urbane e materiali di costruzione). Tutti gli organismi sono inevitabilmente esposti a radiazioni di fondo.
Interazioni tra radiazioni e materia:
- Fase FISICA (tra 10-18^ e 10-12^ s): interazioni delle particelle o della radiazione con gli altri atomi.
- Fase CHIMICA (tra 10-10^ s e ore): interazione delle radiazioni ionizzanti con l’acqua e formazione di radicali liberi dell’ossigeno.
- Fase BIOLOGICA (tra ore e anni): alterazioni delle molecole, alterazioni delle funzioni cellulari e alterazioni metaboliche. Nella collisione con la materia le radiazioni cedono tutta o parte dell’energia alle molecole ed agli atomi che la assorbono, con conseguenze che variano a seconda della quantità di energia da esse ceduta ed assorbita dagli atomi bersaglio. Sulla base di queste osservazioni le radiazioni vengono divise in eccitanti (con energia inferiore a 10eV e l’energia ceduta è inferiore a quella necessaria ad espellere dall’atomo uno dei suoi elettroni di valenza) ed in ionizzanti (con energia superiore a 10eV dove l’energia ceduta supera quella di legame e l’elettrone di valenza viene espulso dall’atomo che diviene uno ione positivo); radiazioni con energia inferiore a 1eV hanno solo un effetto termico sui tessuti. Parliamo ora dell’interazione tra Raggi X e γ con gli atomi: ci sono tre modelli principali.
- Effetto FOTOELETTRICO: per radiazioni a “bassa energia” si ha l’interazione con un elettrone di un orbita interna; il fotone scompare (quindi la radiazione può effettuare solo 1 ionizzazione) e tutta l’energia passa all’elettrone che viene espulso dall’atomo che si ionizza e acquista carica positiva. L’elettrone espulso può interagire con altri atomi e ionizzarli se ha energia sufficiente, oppure solo eccitare altri atomi.
- Effetto COMPTON: per radiazioni con energia almeno di 0,5mEv si ha l’interazione del fotone con un elettrone quasi libero; il fotone cede solo parte dell’energia e viene deviato dalla sua traiettoria ma non scompare e va ad interagire con altri atomi e crea così una cascata di ionizzazioni con idealmente alla fine un effetto fotoelettrico e trasferendo molta energia.
- Produzione di coppie (radiazioni con E > 1,2 MeV): il fotone colpisce il nucleo producendo un elettrone che viene espulso dal nucleo ed un positrone (il quale poi colpendo un elettrone da origine a due raggi γ perpendicolari di 511KeV ciascuno).
Questi fenomeni avvengono naturalmente perché siamo esposti perennemente ad una radioattività di fondo -> possediamo dei meccanismi per riparare gli eventuali danni che queste causano al nostro DNA.
Parametri biologici: I parametri biologici sono: Densità di ionizzazione (DI): numero di ionizzazioni per unità di percorso, Trasferimento lineare di energia (LET) Efficacia biologica relativa (EBR o RBE -> relative biological efficacy): L’EBR è il rapporto tra effetti biologici della radiazione in considerazione rispetto agli effetti di una radiazione nota (raggi gamma di Cobalto 60) -> è un numero assoluto. Ovviamente l’EBR dipende da tipo di radiazione, livello di dose, frazionamento, numero atomico, energia del fascio, variazione centro/periferia del fascio e capacità del tessuto di riparare i danni del DNA; in sostanza dipende sia dalla radiazione che dal tessuto. L’EBR di raggi X è uguale a 1, per particelle ad alto LET tende ad aumentare, negli ioni varia in base allo ione, protoni sono molto simili ai raggi X. A livelli sempre maggiori di LET aumenta l’efficacia biologica (se aumento il trasferimento di energia al tessuto aumentano gli effetti) ma la cellula ripara fino ad un certo punto oltre il quale le cellule muoiono e aumentando ancora il LET non si hanno più effetti e quindi l’EBR diminuisce (è un rapporto). OER (oxygen ehnancement ratio): su radiazioni a basso LET, la [O 2 ] influisce molto; mentre aumentando il LET non influisce molto.
Ma le radiazioni ionizzanti cosa causano? Gli effetti sono più o meno legati ai danni ossidativi per effetto diretto e indiretto che interferiscono con la struttura e la funzione di tutte le macromolecole. Importante è che, nelle cellule, esiste una soglia tale per cui il danno può essere riparabile oppure o no -> le cellule tumorali non hanno la stessa soglia dei tessuti normali e, all’interno del tumore, non tutte le cellule sono uguali per questa soglia. Negli organuli provocano la degranulazione, la solubilizzazione dei lisosomi e soprattutto il rigonfiamento dei mitocondri con blocco della fosforilazione ossidativi e conseguente squilibrio energetico cellulare che poi precipita in morte cellulare. Generalmente la morte è per necrosi che colpisce tutte le cellule e quelle danneggiate solo debolmente muoiono per apoptosi. Ancora sul nucleo, qualora esista un danno in mitosi, esso induce mutazioni con effetti gravi (rotture cromosomiche e blocco in metafase) che inducono l’apoptosi. Le cellule in mitosi sono suscettibili a dosi minori di radiazioni. Il danno cellulare può essere:
- LETALE : porta a morte la cellula. La morte cellulare può essere: Mitotica: la cellula muore quando entra nel ciclo cellulare, dopo le primissime mitosi (spesso la prima). Richiede dosi di radiazioni più basse ma muoiono solo le cellule dei tessuti che si replicano (nei tessuti che non si replicano si vede poco). L’entità del danno cromosomale condiziona i processi di divisione cellulare; mitosi aberranti conducono ad errori di distribuzione dei cromosomi e perdita di frammenti: questi eventi conducono alla morte delle cellule dopo 1 o più mitosi. Apoptosi: le cellule muoiono in interfase andando in contro a degenerazione e apoptosi prima di dividersi; geneticamente mediata, è tipica dei linfociti normali e delle cellule leucemiche. Ha caratteristiche morfologicamente distinte dalla necrosi. È la morte più frequente in radioterapia anche perché necessita di dosi medie di radiazioni. Va ricordato che l’apoptosi è mediata da p53 e se il tumore ha una variante mutata di questa proteina potrebbe essere naturalmente più tollerante alle radiazioni. Necrosi: solo per dosi molto elevate di radiazioni.
- SUBLETALE : può essere riparato dai sistemi enzimatici che agiscono sul DNA; lo stesso tipo di danno può essere subletale in una cellula normale che ripara il DNA normalmente e letale in una cellula tumorale che non è in grado di riparare il danno. E’ un danno che si instaura in circa 6-8h (nelle cellule sane).
- POTENZIALMENTE LETALE : danno che in una cellula normale sarebbe letale ma che non lo è più in particolari condizioni metaboliche (come l’ipossia e l’ipometabolismo).
Radiosensibilità: Legge di Bergoniè-Tribondeau: una cellula è tanto più radiosensibile quanto più intensa è la sua attività mitotica e minore la sua differenziazione. La sensibilità dei tessuti alle radiazioni è diversa: ci sono tessuti radiosensibili e radioresistenti; queste condizioni sono legate alla velocità del metabolismo, alla ricchezza di sistemi antiossidanti, alla presenza di molecole a elevato numero atomico e alla velocità di proliferazione (maggiore è quest’ultima e maggiore è la radiosensibilità). La radiosensibilità delle cellule è espressa come frazione di sopravvivenza a 2 Gy (SF2) delle cellule esposte alle radiazioni -> faccio in vitro e poi vado a vedere quante cellule sono sopravvissute; è un parametro che non si può però applicare in clinica perché non posso andare a prendere le cellule del paziente e fare queste analisi (richiedo mesi e mesi di lavoro e colture, spesso molto complesse). Grafico per dose singola: Per radiazioni ad alto LET (come i neutroni) non c’è differenza tra tessuti a lento rinnovamento (risposta lenta) e tessuti a rapido rinnovamento (risposta rapida) perché è come se ci fosse un unico bersaglio [linea tratteggiata nel grafico]. Per le radiazioni a basso LET come i raggi X si ha una notevole differenza tra i due tessuti: in quelli a rapido rinnovamento si ha un andamento quasi rettilineo con proporzionalità diretta tra morte cellulare e dose di radiazione (come se ci fosse un unico bersaglio da colpire), per quelli a lento rinnovamento si ha una proporzionalità con il QUADRATO della dose e questo genera una “spalla” iniziale della curva come se dovessero essere inattivati più bersagli nella cellula (capacità di riparare i danni). In realtà i tessuti del corpo umano si comportano a metà strada tra un andamento rettilineo e un andamento a spalla (tutti hanno una curva, più o meno marcata). Grafico per dose frazionata: Se si fraziona la dose nei tessuti a rapido rinnovamento non cambia molto ma per quelli a risposta lenta per ogni irradiazione (distanziata almeno 6-8 ore) ci sarà una spalla e le curve tra dose singola e frazionata differiranno per la “somma” delle spalle -> andamento non più rettilineo ma divergente. Questo è fondamentale! Il frazionamento della dose in radioterapia porta ad un maggior scarto di risposta tra i tessuti a lento e a rapido rinnovamento; i tessuti a risposta LENTA devono essere preservati (perché il danno diventa permanente) mentre si vuole attaccate principalmente quelli a risposta RAPIDA come i tumori. Con il frazionamento avrò effetto su tessuti rapidi (come il tumore) e colpisco meno quelli a lento rinnovamento.
Tessuti radiosensibili : cellule con elevato turn-over come midollo osseo, linfatico, mucosa gastrointestinale, tessuto germinale e tumori. Tessuti a radiosensibilità intermedia : fibroblasti, cellule endoteliali, ghiandole salivari, occhi, tessuti elastici; Tessuti radioresistenti : osso, cartilagine, muscolo e cuore, parenchima delle ghiandole (rene, fegato, ghiandole endocrine) e sistema nervoso. Sulla base di questo si è cercato di capire, per ogni tessuto, la relativa pendenza del ginocchio -> per fare questo si è elaborato il modello lineare quadratico.
Modello lineare quadratico: Ha due componenti: α: parte lineare della curva di risposta, β: parte curvilinea della risposta.
Gli effetti acuti e tardivi possono svilupparsi in un unico tessuto, dovuti al danno di diverse componenti cellulari di quel tessuto (ex. Cute: eritema acuto e fibrosi tardiva). Il danno acuto è potenzialmente riparabile in base alla presenza di precursori staminali nei tessuti mentre il danno tardivo non è riparabile se non con trasformazione fibrotica del tessuto. In conclusione il rapporto α/β ci dice anche la tendenza del tessuto a rispondere in modo acuto o lento alle radiazioni.
Frazionamento della dose: 5 R della Radiobiologia. Il frazionamento ci permette di incrementare la finestra terapeutica tra tessuti a lento rinnovamento (che vogliamo limitare il più possibile) e quelli a rapido rinnovamento.
- Riparo del danno subletale : se c’è frazionamento della dose il danno è maggiore nel tumore perché è un tessuto a rapida risposta che ripara meno mentre meno nel tessuto sano che ha molte “gobbe”.
- Reclutamento in ciclo cellulare (p53): le cellule in ciclo (non G 0 ) sono più sensibili di quelle in interfase (in particolare quelle in G 1 e in mitosi) -> con la radiazione uccideremo cellule che sono in ciclo -> dopo alcune ore (dipende dal tessuto) le cellule in G0 saranno portate ad entrare in ciclo -> frazionando la dose colpiamo più cellule che entrano nel ciclo cellulare successivo; infatti se alla prima iradiaizone vengono distrutte solo le cellule in ciclo, dopo qualche tempo ne entrano altre e le colpiamo nuovamente aumentando l’efficacia del trattamento. Nei tumori, a volte, p53 è mutata e ostacola il passaggio delle cellule in ciclo -> più radioresistenti.
- Ripopolamento : la popolazione tumorale in crescita viene irradiata e diminuisce; le cellule impiegano un certo numero di giorni per tornare al numero iniziale e se la seconda dose viene data prima di questi giorni, la popolazione diminuisce sensibilmente. Importante anche il fatto che la morte di un numero cospicuo di cellule fa aumentare le cellule clonogeniche -> ciclo cellulare -> più radiosensibili. Dobbiamo però anche fare un’altra irradiazione, se aspettiamo troppo il tumore torna alle dimensioni come prima -> importante mantenere il tempo di frazionamento giusto.
- Riossigenazione : la presenza di ossigeno è fondamentale (se siamo a più di 70 μm da un capillare, le cellule muoiono per mancanza di ossigeno) per la produzione di radicali liberi che aumentano il danno da radiazioni per effetto indiretto. Le cellule ipossiche sono meno sensibili alle radiazioni (in particolare ai raggi X) e alcuni tumori hanno vere e proprie aree necrotiche; irradiando questo tumore in modo frazionato colpiamo prevalentemente le porzioni più periferiche (e più ossigenate) del tumore -> nelle ore successive c’è un aumento dell’ossigenazione della periferia del residuo tumorale (che prima era radioresistente). Questo è stato dimostrato anche in clinica: su alcuni tumori (collo dell’utero) si è andati a misurare la tensione di ossigeno all’interno -> si è visto che le pazienti con minor tensione di ossigeno andavano peggio.
- Radiosensibilità : irradiando tessuti con radiosensibilità diversa si può sfruttare la differente risposta risparmiando il danno. Oggi il frazionamento convenzionale è di 2gy/giorno per 5 giorni alla settimana. Esistono poi schemi particolari di iperfrazionamento (1,2Gy 2 volte al giorno ma aumenta la dose totale -> importante per i tessuti a lento rinnovamento) con miglioramento della tossicità tardiva o frazionamento accelerato (meno tempo tra una dose e l’altra -> i tumori a rapida crescita come capo-collo e microcitoma polmonare sono più sensibili -> problema è sui tessuti sani a rapido rinnovamento che soffrono di più). Ci sono poi altre tecniche che si possono usare di più adesso rispetto al passato per via delle migliorie nei macchinari per RT
(minor irradiazione ai tessuti sani) come irradiazione con boost concomitante (per ogni seduta do meno dose sulla periferia del tumore come 1.8 Gy, ma faccio un boost sul centro dove c’è più cellularità e dove ci sono anche le cellule ipossiche, come 2.2 Gy). Oggi, in alcuni tumori, si usa l’ipofrazionamento, cioè poche sedute con dose alta (sempre grazie alla selettività delle nuove tecniche) e servono molto in quei tessuti con rapporto α/β basso (prostata). Grafico di isoeffetto :
- Se diminuisce la dose per frazione aumenta la dose totale (più marcato nei tessuti a risposta lenta).
- Se diminuiscono le frazioni diminuisce la dose totale.
Biologically Effective Dose: è una formula matematica che, grazie al rapporto α/β e al rapporto dose x frazione, mi permette di calcolare la nuova dose. Es. se so gli effetti di 70 Gy frazionati 2 Gy/die -> 3 Gy/die? Dipende dall’ α/β del tessuto (in generale, se aumento la dose nella singola seduta, la dose totale sarà inferiore). D new / D ref = (a/ß + d ref) / (a/ß + d new)
Adroni (Hadrons): Sono la nuova frontiera della radioterapia; si usano particelle corpuscolari, cioè particelle formate da quark. I neutroni sono le prime particelle ad essere studiate ed hanno una curva di dose in profondità esponenziale, cioè la dose in entrata è elevata e decresce in maniera esponenziale. I protoni hanno una massa simile ai neutroni e hanno una curva di dose diversa -> ha un picco, detto picco di Bragg. Anche gli ioni, che hanno una massa maggiore dei protoni, si comportano come loro, cioè hanno il picco. Se i fotoni e i neutroni hanno un andamento del tutto simile, questi hanno una bassa energia all’ingresso, la cedono poco nel loro tragitto e tendono a cederla al picco tutta insieme in uno spazio di circa 1-2 mm (tanta interazione con il nucleo) e vanno rapidamente a 0 con una piccola coda. Se sovrappongo più picchi faccio uno spread-out -> dal picco sommo le varie punte e ottengo una dose maggiore (plateau). Teoricamente sono più comodi perché con i raggi X entrano con alta dose e continuano nel loro cammino (in uscita). Per compensare, i raggi X vengono mandati da tante direzioni diverse in cui si può anche modificare anche l’intensità punto per punto -> limito molto la dose sui tessuti intorno (anche se c’è sempre). Gli ioni sono come i protoni, hanno solo un po’ più di coda (ma è molto bassa e usando più fasci questa curva è trascurabile). Però i protoni hanno basso LET (1,2) / RBE bassa mentre i neutroni hanno alto LET (3,1) / RBE alta. Basso LET sono effetto indiretto, conta molto dal frazionamento e dal ciclo; quando il LET è basso c’è dipendenza dall’ossigeno, non risentono del frazionamento e dal ciclo cellulare. Le radiazioni ad alto LET sono particolarmente utili nei tumori radioresistenti!
Terapia genica: Ci sono studi per individuare particolari sindromi che portano ad una maggiore sensibilità dei tumori alle radiazioni ionizzanti. Si può predire la risposta del tessuto tumorale (marker predittivo -> cioè risposta al trattamento ≠ marker prognostico -> andamento della malattia)? Dipende dall’istotipo ma anche per lo stesso tumore in pazienti diversi: si fanno studi per prevederlo con test predittivi e test prognostici.
Fonti di esposizione:
- NATURALI: l’uomo è, fin dalle sue origini, esposto a radiazioni “di fondo”. Crosta terrestre: uranio, materiali di costruzione (spesso con decadimento in radon), miniere (sempre radon) … Aria: radon soprattutto (55% dell’esposizione dell’uomo) Raggi cosmici (soprattutto dal sole): neutroni, protoni, ioni, particelle alfa sono bloccati dall’atmosfera ma se aumenta l’altitudine possono non essere frenati (perché si riduce l’atmosfera). A livello del mare la radiazione cosmica è di 0,03 μSv/h, a 2000m è 0,1 μSv/h, a 12000m ben 5 μSv/h e 20000 13 μSv/h!
- ARTIFICIALI: radiodiagnostica, televisori a tubo catodico (acceleravano elettroni, con emissioni di raggi X a bassa energia), monitor, orologi luminosi (fosforo radioattivo -> il quadrante li ferma, pericolo per i lavoratori degli orologi), test nucleari (non si fanno più in atmosfera), viaggi aerei, in rari casi reattori nucleari. Nell’esposizione alle radiazioni, l’80% circa è esposizione naturale (di cui 55% radon) e solo il 20% artificiale. Abbiamo i nostri sistemi di riparazione, però sono tarati per le dosi naturali (la selezione naturale ce li ha selezionati così).
Impiego delle radiazioni:
- Per sterilizzare prodotti medicali (siringhe, cateteri, piastre, pipette)
- Per sterilizzare e aumentare la conservazione di alcuni alimenti (patate, cipolle, cereali…)
- Per trattare rifiuti che potrebbero essere inquinati da batteri.
- Per sintetizzare prodotti chimici che richiederebbero altrimenti trattamenti lunghi, costosi ed estremamente inquinanti.
Gli effetti delle radiazioni si possono suddividere gli effetti in 2 categorie: quelli che riguardano le cellule somatiche e quelli sulle cellule gametiche della linea germinale. Poi i fenomeni possono avere effetto stocastico o non stocastico, che è una distinzione davvero importante; gli effetti stocastici sono dovuti a fenomeni la cui frequenza è probabilistica (effetti genotossici) mentre quelli non stocastici sono soprattutto gli effetti citotossici.
Effetti stocastici (non graduati o probabilistici) : fenomeni che possono avvenire anche a basse dosi, non misurabili il cui rapporto dose/effetto è legato a termini probabilistici (tutto o nulla). Non è una quantità di danno, ma una probabilità di danno. Sono quelli che si cerca di ridurre di più (anche se non si può annullare per via della radioattività naturale). Sono gli effetti genotossici: mutazioni causa di neoplasie e mutazioni della linea germinale causa di malattie ereditarie e malformazioni congenite. Non esiste una graduazione quantitativa! Di solito hanno lunghi periodi di latenza e coinvolgono una o poche cellule, e sono danni irreversibili. Andamento: latenza -> andamento lineare -> tendono a scomparire (anche se, per la radioprotezione, si considera un andamento lineare fin da subito e anche dopo). Teoria dell’ormesi: sembra che basse dosi di radiazioni siano addirittura benefiche, dei fattori di prevenzione (ma non è una teoria scientifica, è una supposizione); forse per stimolazione dei meccanismi di riparazione al DNA ed effetto modulatore sul sistema immunitario Gli effetti stocastici vengono studiati osservando popolazioni esposte e popolazioni di controllo, e proprio perché ci possono essere numerosi confondenti, gli studi sono spesso molto complicati, anche perché esiste un fondo di radioattività ambientale dato dalla radioattività del terreno e dai raggi cosmici.
- Mutazioni ed effetti genetici: le cellule germinali maschili e femminili sono altamente radiosensibili. Le conseguenze dell’esposizione possono variare dalla morte cellulare alle mutazioni recessive che possono rimanere silenti per diverse generazioni. Risultati in studi animali indicano una dose capace di raddoppiare il rischio di 1 Sv con basso dose-rate con radiazioni a basso LET. Gli studi su uomini riguardano i sopravviventi alle esplosioni atomiche e indicano una dose capace di raddoppiare il rischio di 3.12 Sv. Rischio pro-capite per disordini ereditari radio-indotti: 0.6 x 10-2^ / Sv; si considera che la popolazione generale non dovrebbe ricevere più di 1 mSv/anno (esistono zone geografiche che sforano per via dell’ambiente). Nei lavoratori è consentito max 20 mSv/anno.
- Conseguenze dell’esposizione nella vita fetale e infantile: Poiché le divisioni e la differenziazione cellulare sono caratteristiche dominanti della vita pre- e post-natale, l’età fetale e infantile sono particolarmente a rischio per lo sviluppo di danni radio-indotti. Le manifestazioni del danno dipendono non solo dalla dose, ma anche dalla fase di sviluppo in cui si verificano. Il periodo più critico è tra la fecondazione e l’impianto (primi giorni), subito dopo (c’è la differenziazione dei tre foglietti: massimo rischio di malformazioni anche mortali) poi durante l’organogenesi (mutazioni soprattutto sul SN e sull’osso). Durante tutta la vita intrauterina, l’esposizione a radiazioni ionizzanti aumenta il rischio di tumori infantili (medulloblastoma, sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma e tumore di Wilms). Nell’età infantile possono creare problemi come leucoencefalopatia (spesso peggiorata anche da CHT venosa e intratecale in caso di trattamento di medulloblastoma).
- Riduzione della durata di vita: la valutazione è complessa per la scarsa conoscenza dei meccanismi di invecchiamento spontaneo. I sopravviventi giapponesi alla bomba atomica con <40 anni hanno avuto un aumento significativo in mortalità non-tumore correlata con esposizioni ≥ 2 Gy. I radiologi americani hanno avuto una riduzione dell’aspettativa di vita (sempre non correlata ai tumori) che è nettamente migliorata dal 1945 al 1960 quando sono state introdotte migliori misure di
radioprotezione. Aumento di infarti, di malattie respiratorie (non infezioni); la causa non è
nota (forse mutazioni predisponenti negli organi interessati),
- Radiazioni e meccanismi di difesa: sono immunosoppressive (soprattutto sull’immunità cellulo-mediata dai T, quella umorale non viene colpita). Impiego delle radiazioni a scopo immunosoppressivo per il trapianto di organi o il trattamento di malattie autoimmune. Infezioni che spesso accompagnano l’esposizione corporea globale. Possibile ruolo di una carente immunosorveglianza correlabile alla insorgenza di tumori maligni.
- Oncogenesi da radiazioni: 3% di tutti i tumori, studiata in pazienti che facevano RT per spondilite anchilosante: Leucemia, tumori polmonari, esofagei, ossei. Fluoroscopia per tubercolosi; Tumori della mammella (1 Gy) Tempo di latenza per tumori solidi 10-15 anni, emolinfopatie 2-3 anni. Rischio: < 0.5 %, Tempo di latenza di 10-15 anni, Sede irradiata e istologia più frequente: sarcomi. Per la popolazione generale dei due sessi e di tutte le età (0-90 anni) la probabilità di morte è: 5 / 100 per Sv o 50 / 1.000.000 per mSv. La frazione di cellule sopravviventi si riduce, ma tra queste aumentano quelle trasformate. Il rischio tende a manifestarsi sopra alla somministrazione di 1 Sv ed il rischio è maggiore nelle fasce giovani. RT: rischio (<0.5%) di far sviluppare un tumore, uguale per molti chemioterapici (alchilanti, MTX). Per la popolazione generale dei due sessi e di tutte le età (0-90 anni) la probabilità di morte a causa delle radioattività in generale è 5 / 100 per Sv, ma 50 / 1.000.000 per mSv. IMP: molti studi sono su popolazioni esposte ad esplosioni atomiche (Giappone) -> è molto diverso dal normale (esplosione sono alta dose in poco tempo, in natura è bassa dose per lungo tempo). Il detrimento deriva da 4 componenti: Probabilità di tumori letali nei vari organi; Anni di vita perduti a causa del diverso tempo di latenza dei tumori indotti; Probabilità di tumori non letali, pesata per la morbilità ad essi correlata (abbassamento qualità di vita); Probabilità di malattie ereditarie gravi, a loro volta causa di anni di vita perduti nei discendenti della persona irradiata.
Forma emopoietica: dose tra 3 e 8 Gy, nausea e vomito; petecchie, emorragie; diminuzione importante dei neutrofili e delle piastrine (2 settimane), linfocitopenia (<1000/mm3), infezioni, atrofia midollare che può richiedere trapianto. Sempre possibile l’interessamento del tratto GI (con mucosite fino alla sepsi). Anemia non si riscontra mai per via della lunga emivita dei GR. Esiste una forma controllata di forma ematopoietica indotta (iatrogena) nei casi di trapianto di MO allogenico per prevenire GVHD (dose frazionata di 1 Gy/die fino ad una dose totale di circa 10 Gy), Forma gastrointestinale: dose tra 8 e 10Gy (fino a 20-30 Gy) alterazioni della mucosa con perdita dell’assorbimento (squilibrio elettrolitico), possibile sepsi per danno della mucosa, alterazioni emopoietiche gravi, emorragie intestinali, complicanze renali e morte in 10-14 giorni anche con terapia di sostegno. Non è che non c’è edema cerebrale a dose inferiore, c’è sempre: è solo meno grave e non porta a morte. Coinvolgimento del SNC: dose di 50-100 Gy -> alterazione della permeabilità dei capillari con coinvolgimento dei tessuti radioresistenti, edema cerebrale con riduzione dei seni venosi, compressione e scomparsa dei ventricoli, erniazione degli emisferi sotto il tentorio del cervelletto e/o del cervelletto e tronco nel forame magno con coinvolgimento dei centri della respirazione e morte dei neuroni, coma e morte in 15 minuti - 3 ore.
Principi per ridurre l’esposizione a radiazioni:
- DIMINUIRE IL TEMPO DI ESPOSIZIONE: ridurre al minimo tempo indispensabile.
- AUMENTARE LA DISTANZA DI ESPOSIZIONE: l’esposizione è inversamente proporzionale al quadrato della distanza dalla sorgente. (Dose a x = Dose a 1m / d^2 )
- INTERPORRE SCHERMATURE: frapporre tra medico e sorgente sostanze ad alto peso molecolare. Dose = dose senza spessori / 2n^ con n=spessore di dimezzamento.
- ABITI PROTETTIVI: camici, guanti piombati (servono per fermare radiazioni a bassa energia come per le indagini radiologiche, su quelle ad alta energia fanno molto poco, dovrebbero essere molto più spessi).
- RISPETTARE NORME DI RADIOPROTEZIONE: per la diagnostica il fascio massimo è di KeV per cui bastano schermature in piombo (alto numero atomico) o anche bario e tungsteno; per la RT sono necessari bunker di calcestruzzo mescolato a bario con muri di 1 m.
In RT le sorgenti sono sigillate (la macchina è chiusa e comunque se spenta non produce), mentre in medicina nucleare uso radionuclidi solubili, possibile la contaminazione -> di solito però si usano degli isotopi con breve emivita (ore es. Tc-99m: 8 ore). I pz sottoposti a trattamenti radiometabolici (es. tiroide) sono mantenuti in reparti apposta perché anche le deiescenze sono radioattive. Il dosimetro diventa uno strumento fondamentale per il personale addetto.
Giustificazione ed esposizione individuale in radioterapia: Legge 230/1995: normativa sull’uso delle radiazioni in ambito sia medico che non. Legge 187/2000: normativa soprattutto medica. Derivano dalla normativa euratom 97/43 (normativa europea).
Obiettivo della radioprotezione: Preservare lo stato di salute e di benessere dei lavoratori e della popolazione, Ridurre i rischi sanitari da radiazioni ionizzanti nella realizzazione di attività umane che siano giustificate dai benefici che ne derivano alla società ed ai suoi membri e attenta valutazione del rapporto rischio / beneficio.
I tre principi della radioprotezione:
- Giustificazione della dose: Indicazione clinica motivata e riconosciuta, I benefici attesi non possono essere ottenuti con altri mezzi a parità di rischio iatrogeno, I mezzi e i risultati devono essere sottoposti a verifica continua nel tempo, Occorre tenere conto dei risultati della ricerca,
- Ottimizzazione della dose: l’esposizione alle radiazione deve essere mantenuta al livello più basso ragionevolmente ottenibile (as low as reasonably achievable - ALARA), tenuto conto dei fattori economici e sociali (in alcuni casi, se la metodica è estremamente costosa, si può evitare questo),
- Limitazione della dose (solo per popolazione e lavoratori).
Radiation Oncology R.O. è quella disciplina clinica della medicina che ha a che fare con la creazione e la conservazione delle conoscenze riguardanti le cause, la prevenzione e il trattamento del cancro e di altre malattie, coinvolgendo esperti nell’applicazione terapeutica delle radiazioni ionizzanti. È una disciplina che riguarda la fisica e la biologia; RO indirizza gli usi terapeutici delle radiazioni ionizzante da sole o in combinazione con altre modalità di trattamento, per esempio chirurgia, farmaci, ossigeno… Inoltre, RO riguarda la ricerca dei principi fondamentali della biologia dei tumori, dell’interazione biologica delle radiazioni con i tessuti sani e tumorali, e le basi fisiche delle radiazioni con uso terapeutico.
Effetti collaterali: si accetta un 10-20% di effetti collaterali (in base alla tipologia) e questo mi aiuta a determinare la finestra terapeutica che può essere modificata in vario modo: CHT con effetto superadditivo, imaging più accurato, frazionamento…
Curve Dose-Risposta La probabilità di controllare localmente la malattia tumorale dipende dalla dose erogata: dando alte dosi di radiazioni possiamo idealmente eliminare ogni tumore ma questo è circondato da tessuto sano che va preservato. Importante sono le dimensioni del tumore: su un tumore piccolo possiamo concentrare meglio la dose con un controllo della malattia migliore. La curva ha un andamento sigmoide: ad un aumento della dose corrisponde un importante aumento della probabilità di scomparsa del tumore (alta pendenza) ma per valori elevati tende a raggiungere un asintoto. Quindi, se non ci fossero effetti collaterali, si potrebbe dare una dose molto alta in una singola somministrazione per far scomparire il tumore… peccato che esistano importanti effetti collaterali sui tessuti sani. Nel grafico sotto si prendono in considerazioni i due opposti: un tumore radiosensibile ed uno radioresistente. Nel caso di tumori radiosensibili la TCP (Probabilità di Controllare il Tumore) è a sinistra della curva rispetto alla NTCP (Probabilità di Complicazioni per i Tessuti Normali) ma, per tumori radioresistenti le due curve si scambiano e le complicanze sono maggiori rispetto alla possibilità di controllare la malattia. Ci sono possibilità di sopstare verso sinistra la TCP? Sì, con:
- Chemioterapia
- Frazionamento della dose: aumenta la selettività biologica
- Utilizzando sostanze che proteggano i tessuti sani
Tipi di radiazioni impiegate in RT Raggi X di bassa energia (ortovoltaggio): 50-400 KV, che depositano la dose negli strati superficiali (poca penetrazione), ma sono sempre meno usati. Raggi gamma: cobalto-60, iridio-192 (oggi solo nella brachiterapia) Raggi X di alta energia: 4 – 25 MV (più usati, prodotti da acceleratori lineari) -> se devo irradiare in profondità uso più fasci da diverse angolazioni. Elettroni: 6 – 18 MeV (utilizzati per trattare lesioni superficiali come linfonodi superficiali, mammella…) Adroni: protoni, neutroni, ioni (ancora molto di nicchia perché occorrono apparecchiature complesse).
Il reparto di RT è organizzato con un simulatore (di solito TC, RM, PET ed ECO per definire i volumi di trattamento ) che acquisisce immagini e le trasmette attraverso la rete a stazioni di lavoro con programmi di rielaborazione delle immagini che simulano l’entrata di fasci di radiazioni con curve di isodose (dosimetria) prevedendo la dose per il tumore e gli organi circostanti. Così si pianifica una sorta di intervento chirurgico con RT a “cielo coperto” usando la diagnostica per immagini. Queste informazioni vengono poi mandate agli acceleratori in un processo in cui la tecnica e la tecnologia sono a disposizione della clinica. In RT è fondamentale il primo step: la simulazione (mediante TC a cui posso associare RNM e PET) con cui si stabiliscono i volumi di trattamento. La TC è molto comoda per via della sua tecnica: con la TC so già come i vari tessuti attenuano i raggi X -> mi dà già molte informazioni (la TC è nata proprio per i piani di trattamento RT).
Volumi di trattamento: Quando si identifica una lesione occorre disegnare dei volumi di trattamento:
- GTV (Gross Target Volume): è il volume centrale che corrisponde alla malattia tumorale macroscopica che si vede con TC, RM, ECO…
- CTV (Clinical Target Volume): è il volume di infiltrazione microscopica ed equivale al margine di resezione chirurgico di un tumore operato; ovviamente dipende dall’istotipo del tumore e dall’organo interessato. In questa zona ci sono quindi gruppi di cellule tumorali non visibili nemmeno con tecniche di diagnostica per immagini sofisticate. Si basa sulla conoscenza della storia naturale di malattia e sulla sede anatomica interessata, tende ad essere standardizzato con gli studi.
- PTV (Planning Target Volume): è un volume tecnico perché ogni trattamento prevede un frazionamento e ad ogni riposizionamento sul lettino ci sono piccoli movimenti dei quali occorre sempre tenerne conto, anche in relazione al grado di pienezza degli organi cavi (vescica per la prostata ad esempio) Questi volumi sono stati definiti dalla ICRU (Commissione Internazionale delle unità di RT) nel comunicato n° 50, per uniformare la terminologia in tutti i tipi di trattamento [IRCU 50]. GTV e CTV si basano soprattutto sull’esperienza del radioterapista e sono presenti entrambi solo nel trattamento esclusivo con RT (o neoadiuvante) mentre nel trattamento adiuvante, se la chirurgia è stata radicale, non c’è più il GTV ma solo il CTV (e si fa RT se il rischio di recidiva post-intervento è > di 10-15%). Con il comunicato n° 62, la ICRU ha suddiviso il PTV in:
- Internal Margin: i tessuti molli si muovono e con essi anche il tumore, nel tempo che intercorre tra una seduta e l’altra di RT, o anche all’interno della stessa seduta.
- Set Up Margin: incertezza nel posizionamento del paziente, perché riposiziono il paziente tutte le volte che fa terapia. Il PTV, che è tessuto sano, deve ovviamente essere ridotto al minimo per evitare di irradiare i tessuti sani e ridurre gli effetti collaterali (si è arrivati a pochi millimetri, 1-3 mm). Ci sono sistemi “di contenzione” per minimizzare il PTV (che però non lo azzerano): Poggiatesta e maschera termoplastica modellata sul singolo paziente in fibra di carbonio (modellata al calore) per contenere i movimenti dei pazienti con tumori del capo-collo. Posizionamento per RT della mammella (poggiatesta con poggiabraccio dietro il capo).
e RM e migliora la definizione del GTV. La delineazione dei volumi può essere difficoltosa in presenza di aree avide di FDG come la tonsilla, base lingua, muscoli masticatori, tiroide e parotidi. Può sottostimare il tessuto tumorale in presenza di bassa attività metabolica (tumori e lento accrescimento e aree necrotiche). PET è molto importante per polmone e mediastino – > ottima analisi del tumore primitivo e/o di eventuali linfonodi interessati. Altro distretto importante è la sede capo-collo. Attenzione a: linfonodi reattivi (captano ma non sono patologici), alcuni tumori (rene, esofago). Possibile futuro: usare la PET per evidenziare le aree più metabolicamente attive -> aumento della dose di raggi X. In alcuni centri si associa la PET alla RMN -> immagini più dettagliate. SPECT: sfrutta radioisotopi che emettono raggi γ come il Tc-99m. Costa meno, ma è meno precisa della PET (1 cm max vs 0.5 cm). Studio di linfonodo sentinella.
E’ prevedibile che nel prossimo futuro la fusione di immagini morfo-funzionali diventerà essenziale oltre che per l’elevata accuratezza diagnostica anche per la definizione dei piani di trattamento. Pochi centri attualmente utilizzano tale metodica. I maggiori ostacoli sono: gli elevati costi, la necessità di collaborazioni strette, il tempo necessario per la fusione. L’implementazione di queste nuove metodiche di imaging funzionale non deve dimenticare la metodologia di validazione in studi clinici che possano anche offrire un riscontro patologico. L’impiego di imaging multimodale non deve prescindere dalle conoscenze sulla storia naturale della malattia, delle sue vie di diffusione e dalla valutazione clinica. È necessario segnalare inoltre la necessità di training sulle metodiche di imaging morfologiche e funzionali e una stretta collaborazione fra le figure professionali dell’area radiologica.
Procedimento della RT:
- Preparazione del sistema di contenzione personalizzato: il paziente viene immobilizzato con un particolare sistema sul letto di simulazione.
- Acquisizione di immagini: di solito si usano la TC abbinata ad altre tecniche (RM nell’encefalo) con successiva fusione di immagini e loro elaborazione.
- Treatment planning: le immagini vengono elaborate con un software di calcolo che permette di valutare quale dose assumono i diversi organi e le strutture corporee creando delle curve di Isodose delle strutture irradiate. La forma del fascio è diversa in base al volume da irradiare e la forma è determinata dall’uso di lamelle di tungsteno di 10-12 cm di spessore presenti nella macchina che emette il fascio radiante.
- Irradiazione: i dati impostati nell’apparecchio di trattamento vengono utilizzati per l’irradiazione.
Radioterapia a fasci esterni con raggi X Si è passati dalle apparecchiature di telecobaltoterapia (usata ultimamente per trattamenti palliativi ma ora non più usata) agli acceleratori lineari (filamento di tungsteno che viene surriscaldato ed emette elettroni che vengono accelerati da campi magnetici per essere frenati e generare raggi X, con valori di 4-20 MV -> di solito si usano 6-15 MV). Il fascio che si genera può essere modificato nella forma rilasciando una dose più o meno grande. Sotto il lettino c’è uno schermo che raccoglie l’immagine radiologica “in megavolt” come controllo di qualità mentre il braccio laterale, ruotando di 90°, consente di fare una TC. Sul collimatore ci sono più di 100 lamelle che si muovono e modulano il fascio. Si è passati dalla RT in 2D (30 anni fa) a quella conformazionale in 3D (volumetrica con più fasci da più direzioni con collimatori multilamellari) alla RT con modulazione di intensità (IMRT) per il
trattamento di tumori vicini ad organi ad altro rischio; si possono stabilire i punti a cui dare più o meno dose ed a seconda della posizione si una un collimatore extralamellare: da ogni direzione della fonte di irradiazione non arriva la stessa dose in ogni punto. Si usa questa tecnica in situazioni particolari, quando è necessario usare alte dosi. Istogramma dose-volume : ottengo delle curve (per ognuna delle zone che vado ad irradiare come PTV, CTV, organi adiacenti al tumore) in rapporto tra la dose e il volume di organo che viene interessato. Si usa per sapere la dose massima che interessa quell’organo, ma anche che volume viene irradiato -> posso modificare il trattamento per ottenere le migliori curve (minori effetti collaterali): il retto e la vescica sono organi a struttura mista: conoscendo quanta dose posso dare e a che volume (es. so che posso dare 40 Gy al 60% del volume totale del retto) so se il mio trattamento è in un range di sicurezza -> minimizzo gli effetti collaterali. IMRT: è una forma ancora più avanzata della conformazionale -> massimizzo la dose sul tumore (e posso anche dare più dose in alcune zone del tumore piuttosto che ad altre -> posso modulare punto per punto grazie alla precisione e alla possibilità di irradiare da più angolazioni e so anche, punto per punto, quanta dose vado a dare) e riduce ancora di più la dose ai tessuti sani. Altri sviluppi particolari della RT a fasci esterni sono:
- RT stereotassica: tecnica simile a quella adoperata dai neurochirurghi per fare le biopsie e raggiungere lesioni in modo molto preciso: si mette un casco e lo si fissa alla teca cranica con delle viti in anestesia locale e si fa una TC per determinare le coordinate della lesione sui 3 assi (x, y e z) del sistema casco- encefalo. Si può erogare la RT in una unica seduta con alta dose di raggi X (apoptosi e necrosi delle cellule) (radiochirurgia per MTS al SNC o MAV [malformazione artero-venose] con il razionale di causare una tombosi del vaso con occlusione se è una lesione non raggiungibile dalla neurochirurgia -> siamo in un tessuto a lento rinnovamento: effetto tardivo è l’endoarterite obliterante) o RT frazionata (senza casco). Con questa tecnica stereotassica si individua il centro della lesione e si fanno fare archi dall’acceleratore lineare (nella pratica 7 di 120°) intorno al centro con dose molto elevata in una piccola area causando la necrosi del tessuto (ma ovviamente la lesione deve essere < 3-4cm, il pz deve essere in buone condizioni generali e con un numero piccolo di MTS <3); nei giorni successivi si danno cortisonici ad effetto anti-edemigeno. Questo trattamento dura circa 30 minuti ed è preceduto da un periodo di 30 minuti in cui occorre fare controlli di qualità per verificare l’isocentro. Indicazioni della radiochirurgia: tumori benigni (adenomi ipofisari, meningiomi, neurinoma acustico), maligni (GBM o MTS) e MAV; controindicata in lesioni a stretto contatto con strutture anatomiche come nervi ottici o chiasma. Da qualche anno la RT stereotassica è stata adattata per altre parti del corpo: è diventata ormai lo standard per il fegato ed il polmone (tumori dell’apice polmonare – t. di Pancoast) che, a differenza del SNC, si muovono e per questo sono necessari provvedimenti per ridurre i movimenti, come la compressione dell’addome e l’ampliamento del GTV (anche se oggigiorno localizzando un tumore con la PET che ci mette alcuni minuti, si tiene già conto dei movimenti). Si è visto che possono essere dati 10-25 Gy a seduta per un minimo di 60 Gy totali in 3 sedute con buoni risultati.
- Gamma Knife: è nata per fare RT stereotassica perché ha un casco con oltre 200 sorgenti al Cobalto 60 che possono essere orientate sulla lesione. Si usa meno perché si può ottenere lo stesso risultato con l’acceleratore lineare (LINAC) ed è molto difficile usare questa metodica (delicata).
