Le malattie mendeliane

Le malattie monogeniche, o mendeliane, sono determinate da difetti genetici submicrosocpici dovuti di solito all’alterazione di un

singolo gene (gene mutante) e sono ereditate secondo il modello mendeliano, con l’eccezione delle nuove mutazioni (de novo, non

ereditate). La modalità di trasmissione dipende dalla localizzazione cromosomica del gene mutante e dalla sua capacità di espressione.

Le leggi di Mendel sono usate ancora oggi per calcolare una probabilità di avere una malattia, dati dei casi in una famiglia.

Malattia autosomica: gene malattia sta su un cromosoma autosomico

Malattia gonosomica: gene malattia sta su un cromosoma sessuale (X-linked: così chiamate perchè non ci sono malattie da geni

localizzati sul cromosoma Y)

Locus: regione cromosomica che identifica in modo univoco e definito la posizione di un gene su un cromosoma (regione citogenetica)

Alleli: versioni alternative di un gene (numero non prevedibile a priori, molto variabile), che possono avere conseguenze fenotipiche

diverse. N.B. i geni umani si indicano in maiuscolo in corsivo. Per gli alleli si indica il gene, seguito da * e dal nome o numero

dell’allele (usato soprattutto per quei geni che hanno molti alleli diversi)

Genotipo: elenco degli alleli presenti in uno o più loci

Fenotipo: carattere/tratto, caratteristica osservabile di un organismo (caratteristica biochimica, istologica…)

Un individuo può essere:

- omozigote: in un locus entrambi gli alleli sono uguali

- eterozigote: in un locus i due alleli sono diversi

- emizigote: in un locus si ha un solo allele (es. se c’è stata una delezione di un locus autosomico o se fisiologicamente si parla di geni

che stanno sui cromosomi X e Y dei maschi.

Un carattere è mendeliano se dipende dal genotipo di un singolo locus (es. altezza non è mendeliana ma multicomplessa).

I caratteri sono stati catalogati in OMIM database, dove ci sono più di 6.000 caratteri mendeliani noti, di cui però non si sa per tutti il

gene.

Le malattie mendeliane non sono le più frequenti trovate nell’uomo, la maggior parte dei caratteri infatti sono malattie multifattoriali,

che dipendono da più fattori genetici diversi (tanti loci) ciascuno con un peso, che vengono influenzate anche dall’ambiente e dalle

condizioni di vita.

Ci sono malattie digeniche, oligogeniche, poligeniche….Un singolo locus può avere un effetto fenotipico forte, che è, però, modulato

dall’azione cumulativa di loci minori

Spesso si pensa siano caratteri semplici perchè correlati a un solo gene, con un effetto diretto, ma se si pensa alla disfunzione di un

patway molecolare, ai tratti del comportamento… per quanto abbiano base genetica sono molto complessi.

Raro per l’OMS è una malattia che deve avere frequenza inferiore a 1 caso su 2.500.

—> es. sindrome di down che colpisce 1 bambino su 1.000 non è rara.

Un carattere può essere (modo in cui si manifesta)

- dominante: osservabile in presenza di genotipo eterozigote

- recessivo: osservabile in presenza di genotipo omozigote (non in eterozigote, che risulta invece essere sano)

Dominanza e recessività sono proprietà del carattere, non del gene.

es. anemie ereditarie, come la beta-talassemia o la falciforme, sono recessive, quindi per manifestarla si deve essere omozigoti; ma il

genitore eterozigote ha comunque un fenotipo osservabile che, però, non gli causa malattia come nel figlio (quindi tratto dominante)

- semidominante: quando l’eterozigote ha un fenotipo intermedio (non proprio sano, ma neanche malato)

—> Malattie dominanti: la vera dominanza è quando non si può distinguere un carattere malattia in eterozigosi o in omozigosi (il

fenotipo è uguale e son veramente poche le malattie che risultano tali)

es. malattia di Hungtington: si manifesta in età adulta, soprattutto dopo aver avuto figli; solitamente gli affetti sono eterozigoti perchè

in omozigosi non sarebbero visibili perchè letali (dall’incrocio di due eterozigoti - hanno fenotipi gravi)

Quindi, se si parla di malattie autosomiche dominanti solitamente si parla di individui eterozigoti.

Le malattie mendeliane possono essere determinate da loci su autosomi o su cromosomi sessuali.

I maschi sono emizigoti per tutti i geni sull’ X e sull’ Y (hanno una singola copia di ogni gene).

Quindi i caratteri autosomici, e sessuali nelle femmine (non nel maschio), possono essere dominanti o recessive e si hanno 5 pattern:

Y-linked, autosomica dominante e recessiva, X-linked recessiva e dominante.

malattie

mendeliane

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Le malattie monogeniche, o mendeliane, sono determinate da difetti genetici submicrosocpici dovuti di solito all’alterazione di un singolo gene (gene mutante) e sono ereditate secondo il modello mendeliano, con l’eccezione delle nuove mutazioni (de novo, non ereditate). La modalità di trasmissione dipende dalla localizzazione cromosomica del gene mutante e dalla sua capacità di espressione. Le leggi di Mendel sono usate ancora oggi per calcolare una probabilità di avere una malattia, dati dei casi in una famiglia. Malattia autosomica : gene malattia sta su un cromosoma autosomico Malattia gonosomica : gene malattia sta su un cromosoma sessuale (X-linked: così chiamate perchè non ci sono malattie da geni localizzati sul cromosoma Y) Locus : regione cromosomica che identifica in modo univoco e definito la posizione di un gene su un cromosoma (regione citogenetica) Alleli : versioni alternative di un gene (numero non prevedibile a priori, molto variabile), che possono avere conseguenze fenotipiche diverse. N.B. i geni umani si indicano in maiuscolo in corsivo. Per gli alleli si indica il gene, seguito da * e dal nome o numero dell’allele (usato soprattutto per quei geni che hanno molti alleli diversi) Genotipo : elenco degli alleli presenti in uno o più loci Fenotipo : carattere/tratto, caratteristica osservabile di un organismo (caratteristica biochimica, istologica…) Un individuo può essere:

omozigote : in un locus entrambi gli alleli sono uguali
eterozigote : in un locus i due alleli sono diversi
emizigote : in un locus si ha un solo allele (es. se c’è stata una delezione di un locus autosomico o se fisiologicamente si parla di geni che stanno sui cromosomi X e Y dei maschi. Un carattere è mendeliano se dipende dal genotipo di un singolo locus (es. altezza non è mendeliana ma multicomplessa). I caratteri sono stati catalogati in OMIM database, dove ci sono più di 6.000 caratteri mendeliani noti, di cui però non si sa per tutti il gene. Le malattie mendeliane non sono le più frequenti trovate nell’uomo, la maggior parte dei caratteri infatti sono malattie multifattoriali, che dipendono da più fattori genetici diversi (tanti loci) ciascuno con un peso, che vengono influenzate anche dall’ambiente e dalle condizioni di vita. Ci sono malattie digeniche, oligogeniche, poligeniche….Un singolo locus può avere un effetto fenotipico forte, che è, però, modulato dall’azione cumulativa di loci minori Spesso si pensa siano caratteri semplici perchè correlati a un solo gene, con un effetto diretto, ma se si pensa alla disfunzione di un patway molecolare, ai tratti del comportamento… per quanto abbiano base genetica sono molto complessi. Raro per l’OMS è una malattia che deve avere frequenza inferiore a 1 caso su 2.500. —> es. sindrome di down che colpisce 1 bambino su 1.000 non è rara. Un carattere può essere (modo in cui si manifesta)
dominante : osservabile in presenza di genotipo eterozigote
recessivo : osservabile in presenza di genotipo omozigote (non in eterozigote, che risulta invece essere sano) H Dominanza e recessività sono proprietà del carattere, non del gene. es. anemie ereditarie, come la beta-talassemia o la falciforme, sono recessive, quindi per manifestarla si deve essere omozigoti; ma il genitore eterozigote ha comunque un fenotipo osservabile che, però, non gli causa malattia come nel figlio (quindi tratto dominante) H
semidominante : quando l’eterozigote ha un fenotipo intermedio (non proprio sano, ma neanche malato) —> Malattie dominanti : la vera dominanza è quando non si può distinguere un carattere malattia in eterozigosi o in omozigosi (il fenotipo è uguale e son veramente poche le malattie che risultano tali) es. malattia di Hungtington: si manifesta in età adulta, soprattutto dopo aver avuto figli; solitamente gli affetti sono eterozigoti perchè in omozigosi non sarebbero visibili perchè letali (dall’incrocio di due eterozigoti - hanno fenotipi gravi) Quindi, se si parla di malattie autosomiche dominanti solitamente si parla di individui eterozigoti. Le malattie mendeliane possono essere determinate da loci su autosomi o su cromosomi sessuali. I maschi sono emizigoti per tutti i geni sull’ X e sull’ Y (hanno una singola copia di ogni gene). Quindi i caratteri autosomici, e sessuali nelle femmine (non nel maschio), possono essere dominanti o recessive e si hanno 5 pattern: Y-linked, autosomica dominante e recessiva, X-linked recessiva e dominante. le malattie^ mendeliane

Tipologie di ereditarietà

H —> AUTOSOMICA DOMINANTE:

- trasmissione verticale (tutte le generazioni hanno almeno una persona)

ogni persona affetta ha almeno un genitore affetto (no se è mutazione de novo)
colpisce sia maschi che femmine allo stesso modo perche la mutazione sta su geni autosomici
può essere trasmessa sia da maschi che da femmine
ogni persona malata ha 50% probabilità di avere figli malati e 50% sani
c’è trasmissione maschio-maschio (utile per distinguerle dalle X-linked recessive) N.B. È raro che un individuo affetto da malattia autosomica dominante sia omozigote per il gene che dà la malattia Complicazioni:
penetranza di un carattere per un dato fenotipo: si riferisce alle malattie dominanti, è la probabilità che una persona con quel genotipo manifesti il carattere (non è sempre cosi). Si esprime in frazione/percentuale ed è, su tutti gli eterozigoti, quanti si ammalato. Se in una AD la penetranza è del 100%, i figli di genitori non affetti non sono a rischio di essere affetti! H —> es. madre non malata dà figlia malata (penetranza diversa) —> es. retinoblastoma ha penetranza del 90% (90 casi su 100 sviluppano la malattia), ma possono trasmetterlo. In particolare, i portatori sani hanno anomalie benigne. Spesso la penetranza dipende dall’età (si manifesta tardi). Le malattie genetiche, infatti, non sono sempre congenite (presenti alla nascita). Cause del ritardo di manifestazione: necessario accumulare prodotto con effetto tossico (es. nei neuroni), il tessuto colpito va incontro a morte molto lenta, incapacità di riparare un danno ambientale, che richiede tempo H —> es. tumori ereditari: sono tutte malattie dominanti, con poche eccezioni. Spesso dovute a geni oncosopppressori mutati (non c’è controllo della crescita cellulare), in eterozigosi —> perchè si manifesti serve una 1a mutazione a livello del gene soppressore del tumore nella linea germinale eterozigote (ereditabile da casi familiari) e una 2a mutazione, a livello somatico, tissutale (rischio accumulato con il tempo).
espressione variabile : concetto qualitativo, cioè come si ammalano gli eterozigoti —> sono tutti uguali? In alcuni casi si, in altri no: i diversi membri di una famiglia mostrano diversi elementi della malattia, con fenotipi variabili Spesso si riconosce il fenotipo più grave, ma non se si manifesta un singolo sintomo —> si può quindi spesso non riconoscere la malattia, perché espressa in modo estremamente lieve. Se tanto lieve, può essere considerato anche sano. Se è presente un figlio effetto da malattia autosomica dominante e i genitori sono sani, con penetranza del 100%, la malattia è de novo, non ereditata (o non è il padre!). I figli dell’individuo con mutazione de novo avranno un rischio del 50% di essere affetti se la mutazione è nella linea germinale. Il de novo puo essere ipotizzato ma non verificato con la maternità e paternità, o essere ipotizzato e confermato (assume maggior importanza). Hh —> AUTOSOMICA RECESSIVA:
trasmissione non verticale, spesso in orizzontale
persone malate nascono da persone sane asintomatiche, che sono portatori sani (eterozigoti)
maschi e femmine sono ugualmente colpiti
una coppia di portatori che ha una figlia affetta, ha probabilità di avere un altro figlio malato del 25%
legato all’etnia, infatti numero di portatori diverso
probabilità di malattia aumenta con la consanguineità Pseudo-dominanza : spesso un pattern può sembrare una dominante, ma è recessiva perchè i caratteri sono molto frequenti nella popolazione —> quando si incrocia un omozigote ed un eterozigote Molte malattie, hanno piu di 1/4 dei figli malati: più figli affetti ci sono, piu si dà attenzione. Consanguineità parentale : parte del genoma è condivisa, che è tanto maggiore più è stretto il legame di parentela. Aumenta la probabilità di avere figli in omozigosi recessiva, e quindi di affetti.
con i genitori: 50% condiviso
con fratelli: 50% condiviso
con cugini di 1° grado: 1/8 in comune (può aumentare il rischio di malattie autosomiche recessive anche molto rare —> la mutazione però deve essere uguale, quindi il figlio omozigote). Se le mutazioni sono diverse, si parla di eterozigosi composta. [1/4: rischio di ereditare un allele recessivo da entrambi i genitori; 1/8: porzione di genoma in comune tra due cugini di 1° grado 1/4 x 1/8 = 1/32: probabilità che entrambi i genitori trasmettano lo stesso allele recessivo (rischio di AR); una persona eterozigote ha al massimo due diversi alleli recessivi, quindi 1/32 x 2 = 1/16 —> rischio generale di avere almeno una delle due AR] tupalagie di^ credwtazietà aartiasamica dromminamte auharsamica^ - recressima

Molte malattie dominanti o X-linked possono essere causate da mutazioni de novo :

mutazione autosomica dominante de novo
condizione di autosomia recessiva
condizione di X-linked recessiva
non genetica Eterogeneità :
di locus/genetica : si può avere lo stesso fenotipo per mutazioni in geni diverse. —> es. ipoacusia autosomica recessiva: incrocio di due individui affetti, hanno bambino che ci sente —> complementazione: i due genitori hanno lo stesso fenotipo ma per mutazioni in geni diversi, quindi doppi eterozigoti. H
allelica : diverse mutazioni in un gene in pazienti con una malattia H
clinica : mutazioni nello stesso gene danno malattie diverse Doppio eterozigote : stessa mutazione in due geni diversi —> ci sono forme in cui anche questo può causare malattia, se malattia digenica (non mendeliana) Eterozigote composto : due mutazioni diverse in eterozigosi dello stesso gene (es. consanguineità) EREDITARIETÀ’ DIGENICA: il fenotipo dipende da alleli mutati di due loci distinti, con co-ereditarietà delle mutazioni di due geni diversi —> es. perdita dell’udito: - mutazioni della connessina 26 e 30 interagiscono e possono causare la malattia in eterozigoti digenici
- mutazioni della caderina 23 e pro-caderina 15 possono interagire e causare malattia MOSAICISMO : complica le cose sia come fenotipo sia come analisi, perchè non è automatizzabile: ogni singolo caso deve essere considerato a sè. È dato dalla presenza di 2 o piu linee cellulari differenti al pt di vista genetico (mutazione puntiforme o più ampia). Bisogna capire che tessuti hanno la mutazione e se interessa la linea germinale:
se non coinvolge la linea germinale (linea somatica), si ha una proliferazione di cloni mutati con proliferazione anormale delle cellule (tumore) o mutazione precoce nell’embrione (alta percentuale di cellule affette)
se interessa la linea germinale, potrà trasmettere la mutazione alla prole con probabilità variabile, a seconda del numero di cellule colpite dalla mutazione. Il mosaicismo germinale può essere limitato alle cellule germinali, che non si può rilevare perché non danno fenotipo; è individuabile solo se individuo affetto ha due figli con la stessa malattia (se dominante), ma i due genitori sono sani. Può essere confuso con le autosomiche recessive perchè non visibili nel genitore.

Le malattie mendeliane, Appunti di Genetica

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Le malattie mendeliane

Tipologie di ereditarietà