Malattie complesse - multifattoriali
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Sono malattie frequenti, che spesso compaiano anche solo a causa dell’aumento della vita media.
Non sono ereditate secondo il modello mendeliano e chiamate anche ‘multifattoriali’.
Sono causate da fattori multipli, che non sono solo genetici e, quindi, sono modificabili (come l’ambiente). I vari fattori aggiungono,
tolgono o modificano il carattere in modo indipendente.
Da studi epidemiologici, si sa che alcune malattie sono più frequenti in gruppi con genotipi correlati (es. familiarità per determinate
condizioni perché c’è parte di DNA in comune); ma ci sono anche frequenze differenti in popolazioni diverse.
Ci sono vari modi in cui geni e ambiente interagiscono:
- azione diretta: mutazioni somatiche e germinali (modificano la cellula)
- azione di selezione (evoluzione): alcune varianti vengono mantenuti o meno a seconda della pressione selettiva dell’ambiente - fitness
- interazione con il genoma per determinare il fenotipo: interazioni complesse, che stanno a metà tra le malattie monogeniche e le
non genetiche (infezioni, traumi…).
Si è sicuri che le malattie ambientali siano solo ambientali? No, infatti alcune condizioni geniche influenzano le malattie ambientali in
vario modo (es. emofilia o Covid-19).
Allo stesso modo anche le malattie mendeliane possono essere difficili da analizzare, a causa di variabili come la penetranza
incompleta, l’espressività variabile o i geni modificatori, che a parità di gravità della malattia, danno fenotipi diversi associati alla
variante genica.
- nella PKU, affinché si manifesti la patologia, deve esserci un’interazione con l’ambiente
- più di 100 mutazioni per la fibrosi cistica, che causano diversi livelli di gravità della malattia
- paraplegia spastica ereditaria è clinicamente omogenea ma è geneticamente eterogenea (in famiglie diverse i loci che causano
malattia sono in diversi cromosomi)
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Le correlazioni genotipo-fenotipo sono difficili da individuare e si utilizzano soprattutto modelli. Nelle malattie multifattoriali, infatti,
bisogna analizzare una serie di mutazioni diversi, che possono dare manifestazioni più o meno gravi.
Comprendono il diabete mellito, l’alta pressione sanguigna, la schizofrenia; ma queste malattie possono anche avere un grande impatto
sociale, come nel caso di malformazioni congenite (presenti fin dalla nascita, che non sono per forza genetiche) - labbro leporino e
palatoschisi o difetti del tubo neurale (sviluppo molto precoce, che può dare anencefalia o spina bifida).
La supplementazione di acido folico in gravidanza può ridurre il rischio di queste malformazioni nel momento in cui sono eventi isolati,
non associate a patologie.
Quindi:
• malattie SEMPLICI:
- malattie rare
- singolo gene
- alleli rari
- ereditarietà mendeliana
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Questi caratteri complessi possono essere:
- discontinui (o semiquantitativi): malformazione facilmente distinguibile dalla normalità - fenotipo patogenico distinguibile
- continui (o quantitativi): la malformazione non è ben individuabile e si deve creare una soglia arbitraria per poter distinguere una
condizione patologica da una normale - fenotipo non ben distinguibile (es. diabete mellito: data glicemia in condizioni di
diurno).
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In un individuo con un genotipo di suscettibilità (più predisposto a sviluppare una data malattia rispetto a un altro individuo), in cui
l’ambiente influenza la condizione patologica o meno, nel momento in cui si fanno test di suscettibilità di vede solo una ??1:11
Ci sono malattie complesse con una forte componente ereditaria (ereditabilità: H^2 è il contributo del genotipo sulla variabilità
fenotipica), come le malattie psichiatriche; mentre altre la hanno molto bassa.
• H^2 = 1 molto vicina all’ereditabilità (variabilità del fenotipo dipende dal genotipo)
• H^2 = 0 maggiori influenze ambientali (contributo genetico minimo)
La sucettibilità a una malattia è data dalla combinazione di vari fattori, che dipendono da individuo a individuo (i vari fattori tolgono o
aumentano il rischio).
Come si analizza la componente genetica? Studiando dei gemelli.
• monozigoti: hanno lo stesso DNA (emizigoti), anche se sono diversi dal punto di vista epigenetico
• dizigoti: hanno DNA diverso (50% in comune) ma si sono sviluppati insieme nell’utero.
Si può quindi calcolare la concordanza del fenotipo nei monozigoti e nei dizigoti.
• malattie COMPLESSE:
- malattie comuni
- polimorfiche (più geni mutati)
- alta variabilità nella popolazione
- ereditarietà complessa
malattie
camplesse
multifattariali
