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L'epigenetica, una disciplina che studia modificazioni fenotipiche ereditabili non dovute a mutazioni del DNA. Viene discusso come l'epigenetica è iniziata dall'osservazione di fenomeni come la variegazione per effetto di posizione in Drosophila, e come le malattie epigenetiche come la leucemia acuta promielocitica sono caratterizzate da differenze nei pattern di metilazione del DNA dei geni onco-soppressori. Vengono inoltre descritte le modificazioni istoniche e le loro funzioni nella regolazione della trascrizione genica.
Tipologia: Slide
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Genetica Genome A Genome B Epigenetica Chromatina Chromatina Genome C Genome C
Differenze nei pattern di metilazione del DNA dei geni onco-soppressori tra cellule normali e trasformate
Silencing genetico
Rossi: solo mutazioni epigenetiche (promotori ipermetilati) Verdi: solo mutazioni genetiche Viola: mutazioni genetiche ed epigenetiche
Modificazioni istoniche (I)
15 17 15q+ 17q- PML locus RAR locus PML/RAR fusion gene RAR/PML fusion gene Leucemia Acute Promielocitica
Complesso contenente HAT
In assenza di ligando:
Leucemia promielocitica acuta (APL)
Leucemia Acuta Promielocitica
In cellule normali , le regioni genomiche che includono i promotori degli onco-soppressori sono arricchite in modificazioni istoniche associate a trascrizione attiva, come l acetilazione dei residui di lisina degli istoni H3 e H4 (per esempio K5, K8, K9, K12 e K16) e la tri-metilazione della K4 dell istone H3. Nelle stesse cellule, il DNA ripetuto ed altre regioni eterocromatiche sono invece caratterizzate da tri-metilazione della K27 e di-metilazione della K9 dell istone H3, che operano come marcatori di repressione. Nelle cellule trasformate , questo scenario e alterato dalla perdita di marcatori istonici attivi sui promotori degli onco-soppressori, e dalla perdita di marcatori repressivi (tri-metilazione della K27 dell istone H3) in corrispondenza del DNA sub-telomerico e di altre regioni contenenti DNA ripetuto. Questo porta ad una configurazione della cromatina piu aperta (eucromatina) in queste regioni normalmente chiuse o eterocromatiniche.
La prima descrizione degli effetti della 5-azacitidina sul differenziamento cellulare risale al lontano 1977. E ora chiaro che questi composti funzionano come inibitori delle DNA metil-transferasi, ma ci son voluti 30 anni perche questo composto venisse approvato dalla FDA per il trattamento della sindrome mielodisplastica (MDS).
