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MATERIALI E BIOMATERIALI
LEZIONE 07/03/
Sia il campo dei materiali che biomateriali ha come punto centrale il fatto di essere pluridisciplinare. Parliamo di un settore relativamente nuovo, in sviluppo evolve velocemente e in poco tempo. L’industria biotecnologica italiana sta vivendo negli ultimi anni una fase di consolidamento: a fine 2017 sono state calcolate 571 imprese. Importante sono gli investimenti nell’ambito della ricerca da parte di queste industrie. Il fatturato biotech totale è superiore agli 11,5 miliardi di euro con un incremento del 12% tra 2014 e 2016. Il numero degli addetti sfiora le 13.000 unità, registrando un incremento del 17% nelle imprese dedicate alla R&S biotech a capitale italiano. La fotografia delle imprese di biotecnologie in Italia conferma il primato, già riscontrato nelle precedenti rilevazioni, delle imprese che operano nel settore delle biotecnologie applicate alla salute dell’uomo, che rappresentano oltre la metà delle imprese biotech italiane (52%). A seguire si segnala la presenza delle imprese focalizzate su industria e ambiente che rappresentano il 28% del totale. Una porzione del totale è riservata, inoltre, alle imprese attive nella Genomica, Proteomica e Tecnologie Abilitanti - GPTA (11%) e al settore delle biotecnologie applicate ad agricoltura e zootecnia (9%). Uno degli ambiti del settore Life Sciences che già oggi è protagonista dell’innovazione tecnologica e digitale è sicuramente quello dei medical device , cui è difficile anche una regolamentazione perché molto ampio come settore. Trend del mercato mondiale dei dispositivi medici Negli ultimi anni, dal 2009 ad oggi, le vendite di dispositivi medici nel mondo hanno registrato valori altalenanti. Il 2016, ha visto un incremento delle vendite pari al +5.7% rispetto al 2015 per un totale di circa 392 miliardi di dollari, dato più alto registrato dal 2009 ad oggi. Dall’edizione pubblicata nel 2015 con riferimento ai dati del 2013 e in taluni casi del 2014, si ricava che le imprese del settore medical device censite sono 4.368, in maggioranza di piccole dimensioni, e che per il 52% sono operanti nella produzione, per il 44% in attività di tipo commerciale e per il restante 4% nei servizi. Il totale dei dipendenti occupati nel settore è pari a circa 70.000 addetti, di cui l’8% impiegato in ricerca e innovazione, e il valore della produzione complessivo è pari a 9,75 miliardi di Euro, di cui più del 70% è generato dalla domanda pubblica. Ambito ortopedico si ha un mondo sulle protesi. La diagnostica anche con la pandemia. La cardiologia importante perché una delle principali cause di morte. Anche chirurgia e chirurgia plastica rientrano. Poi abbiamo drug delivery dove si usano dispositivi medici per il rilascio controllato di farmaco.
Wound management, riguarda le ferite, come anche le ustioni. C’è anche ambito ottica, e anche quello dei denti. Nel 2019 rispetto al 2016 si ha una svolta notevole sui dispositivi medici. Confindustria ha deciso di realizzare per la prima volta la casa comune di tutte le imprese che operano nel settore dei dispositivi medici. Si tratta di un comparto che genera un fatturato di 16,5 miliardi, frutto del lavoro di quasi quattromila imprese che danno lavoro a 76.400 addetti. Si tratta di un mercato in espansione composto da 1 milione e mezzo di device, dalle attrezzature chirurgiche alle grandi apparecchiature diagnostiche, dai test di laboratorio a quelli genetici fino a biosensori, la robotica o l’intelligenza artificiale applicata alla sanità digitale. In Italia il mercato delle imprese del settore è rivolto per il 66% verso il Servizio sanitario nazionale e rappresenta il 7,4% della spesa totale, che corrisponde a circa 190 € pro-capite, valore inferiore alla media dei principali paesi europei. Sono 2.100 le imprese di produzione presenti nel nostro Paese, che insieme alle 1.655 aziende di distribuzione e alle 202 di servizi producono o distribuiscono circa 1,5 milioni di dispositivi medici. Le start-up attive nel settore sono 334 e il 40% sono innovative. Una su due è nata come spin-off della ricerca pubblica e l’ambito che sta vivendo una crescita maggiore è il digital health (31%). La ricerca e le indagini cliniche: Il processo di nascita di un dispositivo medico dalla ricerca di base alla sua immissione in commercio fino alle indagini cliniche è altamente innovativo e richiede importanti investimenti. Il mercato dei dispositivi medici nell’anno della pandemia: L’ANNUS HORRIBILIS della pandemia ha influenzato anche il mercato dei dispositivi medici in Italia. È quanto evidenziano i dati di Iqvia, il provider globale di dati, analisi, consulenza e tecnologie innovative in ambito medico- farmaceutico. La spesa totale per i dispositivi medici consumati negli ospedali italiani è diminuita dai 4,1 mld di euro registrati nei primi nove mesi del 2019 ai 3,7 mld nello stesso periodo del 2020 (-10%). La pandemia ha inciso negativamente, infatti, sul consumo di tutti quei dispositivi collegati, per esempio, a procedure chirurgiche considerate non urgenti, come le protesi oculistiche (meno 35%) e le protesi vascolari e cardiache (meno 13%). Mentre per quanto riguarda le protesi ortopediche impiantabili (come quelle per il ginocchio, l’anca, la spalla, e così via) il calo è stato del 23%. La generale diminuzione a valori nel consumo ospedaliero di dispositivi medicali è stata parzialmente compensata dalla crescita di consumi di prodotti per la diagnosi del Covid-19. In particolare, i dispositivi per la diagnostica in vitro sono aumentati del 65%, crescita guidata soprattutto dai reagenti impiegati nei test immunologici per malattie infettive che aumentano a tripla cifra (+264%) nel periodo gennaio-settembre 2020. Inoltre è da segnalare la crescita nel consumo dei tamponi per i prelievi nasofaringei che aumentano del 745% rispetto ai primi nove mesi del 2019. Sono aumentati nei primi nove mesi dell’anno anche i consumi di dispositivi per la terapia del coronavirus come le maschere respiratorie (+41%), i circuiti respiratori (+19%) e la strumentazione per il monitoraggio dei parametri vitali (+96%). Se il consumo di dispositivi medicali è sceso, invece c’è stato un incremento a volumi nei primi nove mesi del 2020 (+2%), dovuto soprattutto al forte aumento nel consumo di unità a basso costo come, per esempio, le mascherine (+69%). Sono aumentati i consumi di camici (+93%) e guanti (+23%) non chirurgici e – soprattutto – di mascherine chirurgiche (+429%).
Riparazione Tissutale Quando si ha una ferita, o si deve inserire una protesi si deve avere una riparazione del tessuto, che è un processo lineare che però deve attraversare la fase infiammatoria che stimola la proliferazione cellulare e poi si ricostruisce il tessuto. Proprietà e prestazioni meccaniche e fisiche Devono ripristinare la funzione che vanno a sostituire. Se mettiamo una protesi deve avere proprietà meccaniche per sostenere il peso, durabilità per un tempo determinato, e proprietà fisiche. Pensando ai vasi sanguigni non possiamo mettere un supporto rigido ma flessibile. Per la durabilità basta pensare alle valvole cardiache che sono assicurate per 10 anni circa. Oppure la dialisi dove le membrane devono avere proprietà specifiche. Aspetti industriali Continuo scontro tra innovare e far tornare i conti. Si hanno investimenti grandi e questo fa si che alcune cose non vengano finanziate per problemi economici. Ci sono anche aspetti più etici, introdurre una nuova tecnologia migliora la vita dell’uomo ma non sempre è cosi. Si può avere studi su malattie rare che vengono poco finanziate. Aspetti normativi C’è tutto un’organizzazione che regola tutte queste scoperte come FDA negli USA che serve per prevenire la distribuzione sul mercato di biomateriali e di dispositivi medici privi di una adeguata sperimentazione, come anche per impedire la loro produzione alle persone chiaramente prive di qualifiche. In Italia il problema è regolato dalle norme UNI e dalle disposizioni dell’Istituto Superiore di Sanità. Ovviamente tali norme e leggi rispecchiano la parte fondamentale delle attuali conoscenze dei biomateriali. Le norme e le leggi esistenti effettivamente garantiscono la sicurezza del paziente? Sono norme tutto sommato che cercano di andare sempre più verso il paziente. Il costo per dimostrare l’adeguatezza del biomateriale è elevato e fa si che aumentino i prezzi. E spesso gli ospedali non acquistano materiali migliori perché costano troppo. Alcuni quesiti etici rilevanti Sperimentazione sugli animali, sull’uomo volontario, oppure si può ovviare con una sperimentazione in vitro. Sono fasi di analisi molto lunghe e costose. Esempio pandemia, si è snellito tutto il lato burocratico. Consideriamo alcune definizioni: Materia : nell’antica filosofia greca, sostanza indistinta e primordiale che sta a fondamento di tutte le cose Materiale : una sostanza fisica, generalmente solida, manipolata dall’uomo per realizzare specifici manufatti, destinata a vari impieghi e utilizzazioni Biomateriale : una sostanza utilizzata per costruire dispostivi in grado di sostituire o trattare una o più funzioni del corpo umano Cos’è quindi un biomateriale. Nel 1974 si è avuto un simposio in cui si è parlato dei biomateriali e si sono date alcune definizioni: venne inizialmente come sostanza inerte, sia nei confronti dell’organismo che dal punto di vista farmacologico, progettata per l’impianto o l’incorporazione in un sistema vivente. In realtà non è inerte e quindi si e passati a ogni sostanza o combinazione di sostanze, diversa da un farmaco, di origine sintetica o naturale, che può essere impiegata per qualsiasi periodo di tempo, da sola o come parte di un
sistema che tratta, aumenta o sostituisce un qualsiasi tessuto, organo o funzione del corpo”, “…che ha in qualche punto un’interfaccia con un tessuto vivente”. Oggi si accetta una definizione funzionale: “biomateriali sono i materiali sintetici (non sempre esatto come termine) progettati per un uso prolungato a contatto con mezzi biologici, minimizzando le eventuali reazioni avverse da parte dell’organismo”. Nel 1991 si è arrivati alla definizione più generica “Un Biomateriale è un materiale che si interfaccia con i sistemi biologici per valutare, trattare, aumentare o sostituire un qualunque tessuto, organo o funzione del corpo”. Fondamentale interfaccia come termine, perché ci fa capire che non è inerte ma interagisce. Ad oggi si ha un grande bisogno di organi, e c’è una poca disponibilità, inoltre non tutti riescono ad essere generati come il cuore, però per altri si cerca di crearli proprio per il bisogno, un esempio è anche la pelle. Le proprietà dei materiali dipendono da:
- Tipo di legame
- Energia di legame
- Struttura del solido (amorfo, cristallino, tipo di cella elementare) Il grafico rappresenta il comportamento meccanico dei materiali. Quindi riprendendo il concetto di biocompatibilità possiamo definirla così: capacità di un materiale di espletare le proprie prestazioni senza provocare una risposta anomala dei tessuti viventi con i quali viene posto in contatto. Dispositivo medico (medical device) : apparecchio, impianto o articolo simile, destinato alla diagnosi, terapia o prevenzione di patologie, il cui contatto con i tessuti viventi non porta a reazioni chimiche o biochimiche (metabolismo) all’interno del corpo umano. Protesi : ricambio di una parte mancante dell’organismo vivente con un sostituto artificiale. Il termine si applica anche al dispositivo medico la cui prestazione aiuta e/o aumenta una funzione naturale come l’udito o la vista. I tre requisiti fondamentali dei dispositivi medici sono quindi:
- La BIOCOMPATIBILITÀ assicura la capacità del dispositivo di continuare a svolgere la sua funzione durante tutta la vita utile dell’impianto senza provocare una risposta anomala dei tessuti viventi; è legata alle interazioni tra i biomateriali ed i tessuti viventi con cui vengono a contatto
- La BIOFUNZIONALITÀ si riferisce alle proprietà che un dispositivo deve avere per riprodurre una determinata funzione dell’organo dal punto di vista fisico e/o biochimico
- La STERILITÀ : per un dispositivo medico sterilizzato terminalmente da indicare “STERILE”, la probabilità teorica di presenza di un microrganismo vitale sul/nel dispositivo stesso deve essere uguale o minore di 1 x 10-^6 Alcune applicazioni di biomateriali:
- Protesi e dispositivi medici
- Colture cellulari in vitro
- Apparecchiature per il trattamento delle proteine
- Dispositivi per il controllo di fertilità
- Ammendanti del suolo per uso agricolo Esistono diversi tipi di dispositivi medici:
→I test in vitro con cellule di mammifero sono anche utilizzati per verificare, in condizioni analoghe a quelle fisiologiche, gli effetti del rilascio di sostanze chimiche: ad esempio le macromolecole e i monomeri che si formano per degradazione di materiali polimerici. Il futuro dei biomateriali: in spagna è stato eseguito il primo impianto di gabbia toracica e sterno in 3D. A Zurigo è stato creato il primo cuore artificiale morbido che si contrae come un vero cuore umano, ma molto lontano dall’essere usato. Si passa all’organo fantasma:
- Questo è un organo di maiale privato delle cellule e composto unicamente da tessuto connettivo. In futuro niente crisi di rigetto dopo i trapianti.
- Pubblicata su Reddit, l’immagine rappresenta quindi un “organo fantasma” che sarà riutilizzato da un nuovo paziente. Le cellule di quest’ultimo andranno a rigenerare il cuore, riducendo così il rischio di crisi di rigetto dei tessuti. Naturalmente, tutto questo è una procedura ancora sperimentale.
- Doris Taylor, direttrice del centro di ricerca nel campo della medicina rigenerativa presso il Texas Heart Institute (dell’Ospedale Episcopale di St. Luke, a Houston), lavora a questo da anni. Ha iniziato la sua ricerca partendo dai cuori di ratti, poi dai maiali.
- Spera di creare un «un cuore umano fantasma, ma non dovrebbe essere possibile prima di qualche anno. La buona notizia: è che è senza dubbio fattibile, e molti ricercatori concordano sul fatto che il cuore umano, non sarà rigettato come i cuori di animali, poiché utilizzeranno cellule staminali del destinatario. Ciò significa che i pazienti sottoposti a trapianto in futuro non dovranno sottoporsi al trattamento per prevenire le crisi di rigetto, e non sarà soggetti a effetti collaterali, come il diabete, rischi di ipertensione, ecc.
- E la tecnologia potrebbe funzionare con qualsiasi organo o tessuto umano. Quindi il suo utilizzo non sarà limitato al cuore. Con la stampa 3D si possono formare ossa e bende che si adattano ai tessuti per rigenerarli. Protesi vascolari, tubi fatti con dei polimeri, per avere un disegno anche preciso, fatta con la tecnica dell’elettrospinning, soluzione spinnata che sbatte su un collettore, il sistema genera dei fili molto sottili, il problema è che può causare dei trombi.
I materiali li possiamo suddividere in polimeri, metalli, ceramici, unendo i materiali otteniamo dei compositi, e in piu ci sono materiali di origine biologica di origine naturale. Una prima suddivisione: ➢ biomateriali tradizionali (fibre vegetali, legno, metalli, ceramici etc. E.g. alluce artificiale in legno rinvenuto in una mummia) ➢ biomateriali innovativi (progettati ad hoc con elevate caratteristiche e prestazioni) Aree di applicazione dei biomateriali:
- sostituzione di parti malate o mancanti
- correzione di anomalie estetiche
- assistenza per la guarigione
- ripristino di capacità funzionali
- ferri e attrezzature chirurgiche
- ausilio per la diagnosi e la terapia
- correzione di anomalie funzionali
- dispositivi impiantabili per il rilascio controllato di farmaci
Materiali: I materiali piu utilizzati sono i polimeri al 65%, consideriamo che in questo campo non sono sostituibili, si possono poi creare polimeri avanzati con sviluppo in campo materiale, i metalli sono utilizzati al 20% e i ceramici al 15%. Altra suddivisione che possiamo fare: c’è sempre un’interazione tra materiale e organismo, in base a questi si effettuano delle divisioni. I materiali bioinerti sono ad esempio i materiali ceramici che non hanno alcun effetto sull’organismo. I materiali biotossici possono avere un effetto negativo nell’organismo perché quest’ultimo li va a degradare. I bioattivi sono quelli che stimolano delle risposte da parte dell’organismo, si innescano reazioni, perché è un materiale che riesce a creare legame con il tessuto circostante. Bioriassorbibili, sono riassorbibili, che non danno problemi all’organismo. Materiali polimerici: I materiali polimerici sono costituiti da macromolecole, formate dalla ripetizione di monomeri. Sono organici e inorganici. Sono caratterizzati da lunghe catene lineari che possono avere ramificazioni; altri formano reticoli 3D. In genere hanno struttura amorfa, sono cattivi conduttori, hanno bassa densità, basse temperature di rammollimento e decomposizione. Le proprietà meccaniche variano a seconda della natura dei costituenti e della struttura. Hanno una netta somiglianza con i materiali biologici (esempio cellulosa) e possono essere assimilati ai tessuti piu degli altri materiali. I tecnopolimeri sono materiali molto competitivi e la realizzazione di leghe rappresenta uno dei settori più interessanti della ricerca applicata.
Con un successivo trattamento meccanico di allungamento ed espansione attraverso uno stampo, si origina un materiale poroso dalla tipica struttura costituita da nodi solidi interconnessi da sottili fibrille. La lunghezza di queste fibrille determina la dimensione dei pori (che è dell’ordine dei 30 micron). Goretex:
- Il materiale, che può essere foggiato come protesi tubulare, è chimicamente inerte, elettronegativo, idrorepellente e altamente ipotrombogeno
- A differenza del Dacron® la superficie luminare è liscia e ciò giustifica la minore tendenza a promuovere fenomeni di trombosi
- Per migliorare la resistenza, le protesi in Gore-Tex® possono essere rivestite di un sottile ordito esterno di PTFE con fibre orientate circolarmente o a spirale. Un esempio è un impianto tracheale, protesi stampata in 3D in PCL, la protesi si inserisce per evitare il collasso e si inserisce in modo che il paziente possa poi rigenerare il tessuto grazie alla struttura e ripristinare la trachea stessa, nel frattempo che il tessuto cresce, le protesi bioriassorbibili sono progettate per degradarsi. Nella progettazione bisogna tenere conto del tempo di crescita del tessuto e il tempo di degradazione. Il design è un cilindro corrugato aperto posteriormente per consentire il posizionamento delle protesi esterne. BIOMATERIALE DELLA PROTESI: IL POLICAPROLATTONE: Il PCL un poliestere alifatico a degradazione lenta ed è ampiamente utilizzato per applicazioni biocompatibili. È caratterizzato da una temperatura di fusione di circa 60°C e transizione vetrosa intorno ai - 60°C, entrambe a pressione ambiente. La bassa temperatura di fusione, la viscosità variabile e la versatilità generale lo rendono particolarmente adatto alla lavorazione a fusione come stampaggio a iniezione, estrusione a fusione, stampa 3D. Sono stati fatti test e prove per la deformazione e flessione. Materiali metallici:
- Costituiti da uno o più elementi (ferro, rame, cromo, titanio), uniti dal legame metallico
- Hanno struttura cristallina, sono buoni conduttori di elettricità e calore
- Ottime caratteristiche meccaniche, duttilità, resistenza ad alte T
- Leghe metalliche : metallo + elementi metallici o non metallici (acciai e ghisa)
- I più usati: acciai inossidabili, leghe di titanio, cobalto.
- Problemi di corrosione (cessione di ioni) Il Titanio e le sue leghe subiscono ossidazione superficiale (passivazione) che impedisce il rilascio di ioni tossici. Bisogna utilizzare metalli inossidabili e si fa con le leghe. Componenti di una protesi: Le moderne protesi d’anca sono tipicamente costituite da 4 elementi:
- uno stelo femorale metallico infisso nel canale midollare del femore;
- Una testa sferica metallica portata dallo stelo femorale;
- l’ inserto del cotile, fissato nella faccia interna del cotile, accoglie al suo interno la testa femorale;
- il cotile che rappresenta la parte superiore della protesi lo stesso troviamo nel ginocchio.
- SCUDO FEMORALE
- INSERTO DI PLASTICA
- PIATTO TIBIALE
- ROTULA ARTIFICIALE
L’acciaio inox:
- Questa forma particolare di acciaio sfrutta un altro elemento al fine di migliorare la durabilità del materiale ed ovviare al problema della corrosione;
- L’elemento in questione è il Cromo , il quale va a ricoprire l’acciaio, bloccando le interazioni con le molecole di H2O e O2;
- La percentuale di Cromo può variare a seconda del tipo di Acciaio inox. Oscilla di solito tra l’11 e il 30%. Stent metallici (BMS): I BMS sono stent in metallo “nudo”, cioè non presentano nessun rivestimento o copertura. I primi stent autorizzati per l'uso nelle arterie cardiache erano in metallo nudo, e in particolare erano in acciaio inossidabile 316L (prima generazione di BMS). I BMS più recenti utilizzano invece una lega di cromo-cobalto. Attualmente i BMS sono ancora utilizzati in circa il 15% dei casi. VANTAGGI= buona endotelizzazione, ridotta terapia anticoagulante, buona flessibilità, alta resistenza radiale, buona radiopacità SVANTAGGI= alto tasso di ristenosi (15% circa dei BMS attuali contro 1-2% degli stent medicati), rischio di formazione di trombi, il lume del vaso dopo il posizionamento dello stent può risultare ridotto. Esistono stent innovativi: bioriassorbibili, fatti da polimeri riassorbibile. Materiali ceramici: → Costituiti da elementi metallici e non metallici legati tramite legami di tipo covalente e/o ionico, temperature molto alte di fusione, sono resistenti al calore → Es. vetro, ossido di alluminio, di zirconio, fosfato di calcio; ossidi di metalli, carburi, solfuri, nitruri; forme allotropiche del C (diamante, grafite, c. pirolitico) → Possono avere struttura cristallina o amorfa → Elevata durezza, resistenza alle alte T, elevata fragilità, hanno un basso coefficiente di attrito Nella protesi dell’anca parliamo della parte interna. Si inserisce nel cotile e ha il compito di creare il nuovo acetabolo e restituisce la capacità di riprodurre l’insieme di movimenti permessi dalla naturale configurazione articolare. La ceramica è il materiale che possiede la minore aggressività grazie alla sua superficie quasi perfetta. I vantaggi connessi con il loro impiego sono un’elevata resistenza meccanica, elevatissima durezza, grande resistenza all’usura e notevole inerzia chimica, ma il loro difetto è legato ad un rischio di rottura che risulta, comunque, sempre meno frequente visti i progressi delle tecniche di produzione. I bioceramici principalmente utilizzati per la produzione di componenti articolari sono la Zirconia e l’ Allumina.
Materiali di derivazione biologica:
- Proteine naturali e polisaccaridi (collagene, gelatina, elastina, acido ialuronico, chitosani)
- Uso in dermatologia in combinazione con materiali sintetici
- Tissue engineering (ricostruzione in vitro della cute, cartilagine, osso, tessuto nervoso) I sostituti cutanei: Quando una ferita cutanea non guarisce in maniera spontanea e non si può attendere il normale tempo fisiologico per la guarigione o riparazione si vanno ad utilizzare i sostituti cutanei. Il sostituto cutaneo ideale deve essere :
- Facile da realizzare
- Poco costoso
- Durevole
- Deve riprodurre la fisiologia della cute
- Non deve indurre una risposta immunologica Il processo consta di vari step: un supporto affinché possano crescere le cellule che vanno a riformare la pelle, il supporto puo essere un polimero e andiamo a costruire degli strati. EPICEL® ✓ Uno dei primi prodotti del mercato è l’epicel e ancora oggi è l’unico prodotto con cellule autologhe approvato dall’FDA. ✓ È un sostituto cutaneo permanente utilizzato nelle ustioni di terzo e quarto grado che ricoprono più del 30% della superficie corporea. Svantaggi: costo elevato, preparazione delle cellule in coltura lunga, fragilità meccanica Nel febbraio del 2016 la FDA lo ha inserito nella lista degli HDE (Humanitarian Device Exemption) per l’uso in pazienti adulti e pediatrici. LASERSKIN ® ✓ Membrana forata, derivata dell’acido ialuronico ✓ I cheratinociti autologhi sono coltivati sulla membrana e la popolano formando una struttura a sandwich ✓ La membrana popolata possiede proprietà meccaniche adeguate e viene applicata direttamente sul sito di lesione ✓ Si risolve il problema della fragilità dei CEA (cultural epidermal autograft) Per far crescere le cellule occorrono dei supporti detti scaffolds, struttura porosa per far arrivare i nutrienti.
- Uno scaffold è una matrice polimerica tridimensionale che svolge la funzione di impalcatura e di supporto per la crescita delle cellule in una conformazione quanto più simile ad un tessuto.
- Devono essere in grado di far crescere e differenziare le cellule che vi vengono fatte aderire, infatti le cellule sono dipendenti da ancoraggio (sono in grado di crescere solo dopo che hanno aderito al loro substrato)
- Devono rispondere a determinate caratteristiche meccaniche , variabili a seconda del tessuto che si vuole rigenerare, importante perché possiamo avere sia un approccio di questo tipo con un supporto, oppure possiamo avere un altro approccio facendo crescere il tessuto direttamente nell’organismo, ad esempio inserendo un sostituto osseo che deve avere una certa resistenza meccanica. Solid freeform fabrication È un metodo in cui lo scaffold tridimensionale prende vita da strati distinti, depositati attraverso una delle molteplici tecniche computerizzate di irrorazione o stampaggio, basate su sistemi CAD. La procedura consente la deposizione delle cellule con un livello di controllo e precisione non raggiungibile con approcci quali l’electrospinning.
I costi di fabbricazione sono piuttosto elevati. Uno studio sfrutta la SFF per produrre cute ingegnerizzata : Lee et al usarono il metodo di stampaggio per costruire un sostituto cutaneo servendosi di un idrogel di collagene come materiale di supporto. I fibroblasti furono stampati nella zona dello scaffold prossima al letto della ferita, mentre i cheratinociti furono incorporati nella zona distale. Sebbene nell’esperimento si faccia riferimento a due soli tipi cellulari, si possono facilmente addizionare altre strutture più complesse usando differenti materiali per lo scaffold. Bioprinting: nuovo approccio per creare pelle artificiale Gli step della produzione di cute bioprinted: vari tipi cellulari come fibroblasti, cheratinociti e melanociti vengono prelevati dal paziente e messi a crescere in sistemi di coltura multipli. Una soluzione di biopolimeri adatti viene mixata con le cellule per formare il bioink che servirà per il sistema di bioprinting. Le caratteristiche della ferita vengono catturate tramite fotografie digitali o immagini termiche e la sua architettura 3D viene ricostruita con specifici software. A questo punto il tessuto viene ricostruito fatto maturare in vitro e reimpiantato nel paziente. L’idea di sostituire parti non funzionanti del nostro corpo con componenti bioprinted sta prendendo sempre più piede grazie alla versatilità di tale procedura e alla possibilità di personalizzarne i prodotti. In questo ambito si sta sviluppando la cartilagine, tessuto connettivo umano che funge principalmente da sostegno. La sua struttura è particolarmente semplice poiché composta da cellule, i condrociti, immersi in un’abbondante sostanza intercellulare da essi sintetizzata, formata da fibre di collagene e da una matrice amorfa gelatinosa. Metalli: ✓ elevate caratteristiche meccaniche ✓ elevata resistenza all’usura ✓ duttilità ↓ scarsa biocompatibilità ↓ elevato peso specifico ↓ corrosione in ambiente biologico APPLICAZIONI: mezzi di osteosintesi protesi ortopediche e odontoiatriche Polimeri: ✓ tenacità ✓ lavorabilità ✓ basso peso specifico ↓ bassa resistenza meccanica ↓ degradabilità nel tempo ↓ deformabilità nel tempo APPLICAZIONI:
- suture; cateteri; drenaggi;
- protesi cardiovascolari
- cementi ossei Ceramici: ✓ inerzia chimica ✓ elevata resistenza alla compressione ✓ resistenza alla corrosione ✓ buona biocompatibilità ↓ scarsa resistenza alla trazione impulsiva ↓ elevato peso specifico ↓ fragilità ↓ scarsa lavorabilità APPLICAZIONI:
- protesi ortopediche, odontoiatriche
- dispositivi percutanei Compositi: ✓ inerzia chimica ✓ buone caratteristiche meccaniche ✓ resistenza alla corrosione ✓ buona biocompatibilità ↓ scarsa coesione tra i componenti ↓ scarsa lavorabilità APPLICAZIONI:
- protesi ortopediche
- protesi odontoiatriche
Complicanze post-operatorie protesi ginocchio: Nelle settimane successive all’intervento è possibile incorrere in diversi problemi:
- Infezioni batteriche, di solito nel luogo d’incisione se non curato, eliminabili con antibiotici;
- Danni a legamenti, nervi e/o vasi, con conseguente perdita di sangue e fluidi;
- Trombosi venosa causata da immobilità dei pazienti, curabile con anti-coagulanti. Esempio: la lavorazione del materiale per l'inserto in PE Un aspetto fondamentale nella produzione d'impianti protesici è la biocompatibilità. A questo proposito si è posta l'attenzione su un effetto che si verifica spesso nell'impianto di artroplastica d'anca: il deterioramento precoce del componente protesico. Tal evento si verifica a causa del distacco di particelle dal componente in polietilene , che causa il fallimento dell'impianto nel medio-lungo termine. La deformabilità propria dell'UHMWPE fa sì che queste particelle abbiano dimensione dell'ordine dei μm e si trovino allungate, una sorta di fibrille di PE, o addirittura siano dell'ordine dei nm a forma sferica. Recentemente sono state sviluppate tecnologie dette di " crosslinking ", al fine di migliorare le proprietà del materiale rendendolo " reticolato ", che consistono in un processo distinguibile in quattro fasi: 1. Durante la prima fase si sottopone il materiale alle radiazioni, bombardandolo con raggi β o γ (tra 50 e 100 kGy) per creare l'effetto "cross-linking" 2. Durante la seconda si scalda il materiale fino a portarlo a temperature comprese tra 80°C e 160°C per eliminare i radicali liberi presenti, prodotti durante le radiazioni 3. Si passa poi alla lavorazione del materiale al fine di eliminare lo strato superiore ossidato 4. L'ultima fase consiste nella sterilizzazione del materiale senza l'uso di radiazioni per evitare ulteriori alterazioni alla struttura. Studi clinici hanno dimostrato che le migliorie che si apportano al polietilene sottoposto a tale trattamento sono tassi di usura molto ridotti e assenza di fenomeni di danno dovuto all'età. Reazione dell'organismo ad un impianto in lega di Ti rivestito di HA sulla superficie prossimale. L’HA aumenta la biocompatibilità degli impianti. A: La placca in lega di Ti è infissa nella metafisi distale del femore. B: L'osteogenesi viene valutata al S.E.M. e risulta molto rigogliosa intorno ai granuli di HA. C: L'osso neoformato si insinua tra i cristalli di idrossiapatite. Test meccanici indicati dalla normativa internazionale ISO 7206 La parte normativa specifica per le prove a fatica su steli femorali è la ISO 7206-4:2010 “Part 4: Determination of Endurance Properties and Performance of Stemmed Femoral Components ” edizione del 2010, dove vengono definite le modalità da seguire nell’effettuare i test per determinare le proprietà di resistenza a fatica dei componenti femorali di protesi parziali o totali dell’anca. Vengono inoltre definite le condizioni sotto cui effettuare il test e come il campione deve essere sottoposto alla prova. TEST MECCANICI: Le prove meccaniche sono prove di fatica, trazione, compressione e durezza. PROVE DI FATICA: La fatica è un fenomeno meccanico per cui un materiale sottoposto a carichi variabili nel tempo (in maniera regolare o casuale) si danneggia fino alla rottura (cedimento a fatica o rottura per fatica) anche se è rimasto nel suo limite d'elasticità.
Si fanno non per provare la resistenza massima, si fanno perché i materiali molto spesso si rompono a fatica, ovvero con carichi molto inferiori rispetto al carico di rottura, questo dovuto al fatto che i carichi sono ripetuti molte volte. La prova: La porzione più bassa del campione deve essere immersa all’interno di un recipiente contenente del cemento per protesi, e si devono applicare tramite opportuni dispositivi, dei cicli di carico sulla testa della protesi. Si devono applicare dei cicli di carico assiale al centro della testa della protesi (almeno 5 milioni di cicli a frequenza compresa tra 1 e 30 Hz). È importante che i carichi siano applicati al centro della testa e perché ciò sia possibile, è necessario cementare la protesi nella posizione corretta utilizzando un opportuno posizionatore. Per quanto riguarda i carichi da applicare, la normativa esplicita i carichi minimi, che devono essere tra 200 N e 300 N; e il carico massimo di 2300N per steli di misura “standard”; il numero di cicli deve essere pari a 5×10^6. Il test termina con il raggiungimento del numero di cicli impostati oppure quando il campione presenta delle deformazioni che superano i limiti imposti. Al termine della prova, il campione deve essere esaminato, analizzando i difetti causati dal regime di carico. Ciascun set di prova prevede l’esecuzione di test su un certo numero di campioni, in modo tale da avere almeno 6 test terminati con successo. Tali condizioni mirano a replicare l’utilizzo “medio” di uno stelo femorale impiantato per un periodo di tempo di almeno 10 anni , in un individuo adulto che svolge attività fisica quotidiana “nella media” sollecitando lo stelo con un carico massimo pari a 3 volte il suo peso corporeo (coerentemente con quanto avviene durante il normale cammino in piano). PROVE DI TRAZIONE Si ha uno sforzo di trazione quando la risultante delle forze agenti su una data sezione è diretta lungo l’asse della struttura stessa e tende a provocare un allungamento. Dobbiamo tirare i due estremi del campione, anche per materiali come polimeri o film. PROVA DI COMPRESSIONE La prova viene condotta in modo analogo a quella di trazione. I provini hanno forma cilindrica o prismatica e altezza uguale al diametro. PROVE DI DUREZZA Con le prove di durezza si determina la resistenza dei materiali all’abrasione e al logoramento. Si eseguono comprimendo la superficie del materiale con un penetratore sottoposto ad un determinato carico e misurando le dimensioni della impronta. Brinell Si basa, nel calcolo della durezza, sulla misura del diametro dell'impronta lasciata dal penetratore. Vickers Si basa sulla misura dell'area dell'impronta lasciata dal penetratore. Viene chiamata prova di microdurezza, per via dei piccoli carichi applicati al penetratore. Rockwell Prova di durezza messa a punto da Steven Rockwell. Si basa sull'affondamento diretto dell'impronta e non sulla durezza misurata come pressione.
Principio di esclusione di Pauli: Ogni elettrone di un atomo è caratterizzato da 4 numeri quantici. In un atomo o in una molecola non possono coestistere due o più elettroni che abbiano i 4 numeri quantici uguali. La teoria ondulatoria: Dalle geniali intuizioni di De Broglie, venne sviluppata la teoria ondulatoria. Secondo le sue ipotesi, basate sulle equazioni di Einstein sulla natura corpuscolare-ondulatoria della luce (quindi del fotone), anche ad ogni corpuscolo materiale di massa m , come l’elettrone, è associata un’onda. Erwin Schrödinger nel 1925 formulò un'equazione differenziale alle derivate parziali, lineare e complessa, che ha come incognita la funzione d'onda Ψ****. Secondo la cosiddetta interpretazione di Copenaghen, il quadrato della ampiezza dell'onda in ogni suo punto è proporzionale al valore della probabilità di trovare una particella in una determinata configurazione. L’onda di probabilità è anche una onda di densità di elettricità. L’elettrone risulta quindi delocalizzato in un’onda di probabilità. Seppur con premesse del tutto differenti da quelle di Bohr, i risultati a cui portano sono formalmente coincidenti. L’onda associata ad un elettrone che si muove circolarmente attorno ad un nucleo, deve essere un’onda stazionaria, con un numero intero ( n) di lunghezze d’onda (λ). Visto che per De Broglie: “Poiché la copertura delle zone di massima densità di carica, appartenenti ad atomi diversi, costituisce legame tra detti atomi, la conoscenza del numero, delle forme e dell’orientamento di tali zone nei vari atomi è di fondamentale importanza per interpretare e prevedere struttura e proprietà delle specie chimiche.” Tutto ciò è possibile grazie all’ equazione di Schrödinger (Nobel nel 1933) che rappresenta, in 3 dimensioni, l’onda stazionaria associata ad un elettrone, dalla cui soluzione si ottengono funzioni d’onda (ψ) rappresentabili graficamente, che consentono di conoscere la distribuzione della carica elettrica nello spazio attorno al nucleo. Sono accettabili solo quelle che soddisfano determinate condizioni. L’elettrone si trova delocalizzato attorno al nucleo, in una definita onda stazionaria ψ cui corrisponde un determinato valore di energia (come nella teoria quantistica). Le ψ sono indicate col nome di orbitali. I numeri quantici rappresentano i coefficienti dell’equazione di Schrödinger, per i quali essa ammette soluzioni fisicamente accettabili. Nel modello ondulatorio non esiste più l’elettrone come particella : esso è delocalizzato su un’onda stazionaria, una nube di elettricità, in ogni punto della quale esiste una certa densità di elettricità proporzionale alla probabilità di trovare l’elettrone in quel punto. Questa trattazione parte dall’equazione di Schrödinger per calcolare la probabilità di trovare l’elettrone tra due sfere, con centro nel nucleo, di raggio r ed r+dr.
nlm
2
h mvr n mv nh r mv h =
Il probabilismo della fisica moderna trova la sua espressione nel principio di indeterminazione di Heisenberg : “Non è possibile determinare esattamente e contemporaneamente posizione e quantità di moto di un corpuscolo.” E viene espresso dalla relazione: ∆x * ∆p ≈ h/2π Alcuni orbitali atomici : a) orbitali s (l=0), la probabilità radiale di trovare l’elettrone sull’orbitale 1s è massima alla distanza di 0,053 nm dal nucleo, su una superficie sferica. Orbitali p (l=1), possibili per ogni n≥2, sono 3 (m=1, 0, - 1) Fra due atomi esiste un legame chimico se le forze agenti fra essi danno luogo alla formazione di un aggregato di atomi sufficientemente stabile da consentire di svelarne l’esistenza. L’energia del legame chimico fra due atomi è misurata dall’energia necessaria per rompere il legame stesso e portare i due atomi a distanza infinita. Viene espressa in kilojoule per mole. L’ordine di grandezza va da pochi kJ a molte centinaia di kJ per mole di legami. La tendenza di due o più atomi, uguali o diversi, a legarsi spontaneamente fra loro formando legami chimici è un aspetto della tendenza di ogni sistema esistente in natura a diminuire il proprio contenuto di energia. Alla formazione spontanea di legami chimici corrisponde la diminuzione di energia degli elettroni nel passaggio dalle strutture elettroniche che avevano nei singoli atomi, alla struttura assunta dopo formazione del legame. All’origine della formazione di ogni legame chimico esistono sempre e soltanto azioni elettriche: ➢ Azioni attrattive fra ciascun nucleo (positivo) e l’atmosfera elettronica dell’altro atomo (negativa); ➢ Azioni repulsive tra i nuclei dei due atomi (ambedue positivi) e tra le loro atmosfere elettroniche (ambedue negative). Lo studio dei legami atomici può essere affrontato seguendo due teorie, entrambe basate sulla meccanica quantistica: ❖ La teoria del legame di valenza , VB (1916); ❖ La teoria dell’orbitale molecolare , MO (1927). I risultati sono tra loro coerenti. Differenza essenziale è che la prima ammette che gli atomi che costituiscono la molecola conservino intatta la loro struttura elettronica interna e che si leghino mediante elettroni esterni dando luogo a legami fra coppie di atomi che costituiscono la struttura portante della molecola; la seconda ammette che gli atomi non conservino la loro identità, che i loro elettroni si distribuiscano su nuovi orbitali, molecolari , che estesi all’intera molecola sono l’elemento legante di tutti i nuclei. L’energia totale del sistema può essere scritta: Si può calcolare l’energia dell’aggregato per diversi valori di Rab , ottenendo così l’andamento dell’energia in funzione della distanza internucleare. Il valore minimo dell’energia (-436 kJ/mol) corrisponde alla lunghezza del legame (0,074 nm). (Secondo grafico distanza di legame) Le sollecitazioni a livello di legame sono modifiche sul legame, quando lo deformiamo cerchiamo di arrivare a rompere i legami, le proprietà meccaniche dipendono anche dal tipo di legame.
