Scarica Neuroscienze cognitive dell’invecchiamento e più Dispense in PDF di Neuropsicologia solo su Docsity!
Neuroscienze cognitive dell’invecchiamento.
Modulo 2, Molinari.
1. Disturbo cognitivo soggettivo ( SCD ) e Mild-Cognitive Impairment ( MCI ).
Disturbo cognitivo soggettivo (SCD)
I criteri diagnostici per l’SCD sono: (1) persistente esperienza soggettiva di declino
rispetto ad un livello precedente di funzionamento (non correlata ad un evento acuto);
(2) prestazioni normali ai test cognitivi.
Quali caratteristiche ha? È molto frequente. In studi recenti di gruppi di soggetti si vede
come nelle persone over 60, circa il 15% riferisce questa sensazione di essere meno
capace rispetto a prima. Questa percentuale aumenta in maniera significativa dopo i 70
anni dal 50 all’80%. Sono prevalentemente
uomini poco scolarizzati che vivono in contesti
di basso-medio reddito (mediamente poveri).
Perché è importante parlarne? In una buona percentuale di casi finiscono dal medico.
In alcuni casi, presentano delle caratteristiche peculiari. Possono avere questa sensazione
correlata al fatto che hanno patologie neurologiche, possono avere patologie psichiatriche,
metaboliche o endocrine o ancora dei tratti personologici piuttosto caratteristici (es.
particolarmente ansiosa, che soffre di deflessione del tono dell’umore).
Un altro elemento fondamentale è che questo tipo di disturbo spesso viene rilevato da
persone che hanno un familiare che ha avuto demenza. In alcuni casi può essere la
manifestazione di un processo che non si oggettiva alla valutazione neuropsicologica ma
che poi evolverà in patologia. In altri casi può essere un disturbo cognitivo soggettivo
conseguente un evento stressogeno.
Perché è importante studiarlo? È soggettivo, non è una malattia. È importante studiarlo
perché alcuni pazienti sono persone che hanno questa manifestazione iniziale e che dopo
4.5 anni sviluppano dei quadri nel 27% dei casi sviluppa MCI e in alcuni casi, nel 14%,
sviluppa dei quadri di vera e propria demenza. Capire quali sono i soggetti che
evolveranno in un quadro patologico, tengo in follow-up solo questi pazienti che
evolveranno in questo e “ignorare” i soggetti che non evolveranno.
È importante anche per la prevenzione primaria (consente ai sanitari di mettere in atto
una serie di attività ed interventi che evitano l’insorgenza di malattie) e per la prevenzione
secondaria (metto in atto degli interventi/azioni/procedure che mi consentano di fare una
diagnosi precoce).
Come faccio ad indagare la presenza di un disturbo soggettivo? Non posso
quantificarlo e trovarlo coi test. Me lo faccio comunicare dal soggetto, da un familiare e
posso anche utilizzare dei questionari: cognitive function index, cognitive change index
(questionario in cui vengono proposti 20 item al soggetto e deve indicare la frequenza di
tale disturbo su una scala likert),
cognition questionnaire e tramite colloquio/intervista.
Attualmente non ci sono strumenti Gold-Standard: è necessaria, comunque, una
valutazione formale accurata (no tramite test di screening).
Nel caso in cui abbia questo disturbo ci sono tre possibili traiettorie :
(A)
piena remissione del disturbo
(aveva la sensazione di essere meno
performante ma nel tempo, questo
vissuto scompare perché poteva
essere legato a disturbi collaterali), (B)
disturbo cognitivo soggettivo non-
reversibile, stabile nel tempo (non torna
allo stadio normale, le prestazioni
restano nella norma anche se ha tale
disturbo), (C) conseguente lenta
progressione che mi porta a sviluppare
dei disturbi cognitivi oggettivi e in alcuni
casi anche la demenza.
Come faccio a capire quali sono i soggetti che evolvono (C)? Ci sono delle
caratteristiche. Di solito sono soggetti che lamentano un declino della memoria; soggetti
che hanno un esordio SCD dopo i 60 anni; soggetti che tendono a reiterare la propria
difficoltà ripetendolo in modo costante e quando queste difficoltà sono confermate da un
osservatore (familiare o meno).
Uno studio di Ribaldi et al., 2022 ha analizzato diversi soggetti facendogli una
valutazione. Di 1000, 370 individuati con disturbo cognitivo soggettivo. Gli autori hanno
confermato che questi soggetti avevano
comorbidità rispetto a chi non aveva DCS.
Facendo analisi data-driven, hanno individuato due diversi cluster di soggetti con DCS:
cluster 1 (cognitivamente simile ai pazienti che non hanno DCS) e cluster 2 (entravano i
soggetti con bassa scolarizzazione che avevano alla baseline un mini-mental basso,
prestazioni peggiori). Il cluster 1 aveva però una caratteristica peculiare: erano soggetti
che avevano delle prestazioni più basse rispetto ai pazienti del gruppo 2 nelle prove
esecutive (non patologiche, ma inferiori). Perché? Probabilmente, i pazienti del gruppo 1
sono pazienti con maggiore riserva cognitiva, più resilienti ai disturbi cognitivi e quindi
hanno prestazioni molto buone in tutte le prove cognitive ma in quelle esecutive, questa
maggior resilienza si vede di meno e quindi hanno una performance peggiore in queste
prove.
Cosa succede quando un disturbo soggettivo diventa oggettivo? Quando questo
succede, si entra in uno stadio intermedio in cui i soggetti iniziano ad avere disturbi di
memoria di entità tale da non alterare il loro livello di autonomia.
Si configura un nuovo quadro clinico che è un disturbo oggettivo : disturbi di memoria
prima del MCI che ha cambiato nome nel corso degli anni: 1) smemoratezza senile
benigna, 2) deficit di memoria associato all’età, 3) lieve disordine cognitivo, 4) lieve
disturbo neuro-cognitivo. Ora viene definito nel DSM-V “disturbo neuro-cognitivo minore”.
Come faccio ad oggettivare la presenza di un disturbo cognitivo? Si usano due test:
MMSE e MOCA. Entrambi questi strumenti di primo livello (screening) hanno delle
limitazioni: (1) se vedo una persona con elevato livello di scolarizzazione/ad alto
funzionamento, è difficile che se ha un disturbo in fase iniziale io riesca a rilevarlo tramite
questo strumento: avrò un falso negativo, dico che non ha nulla quando ha qualcosa;
(2) posso avere l’effetto inverso: un falso positivo, dico che ha quando in realtà non ha
perché sto valutando una persona scarsamente scolarizzata – le prestazioni saranno
basse per il suo background culturale; (3) c’è il problema della lingua madre, nel momento
in cui vado ad esaminare una persona che non è di lingua madre italiana e viene valutata
quindi in una lingua diversa dalla propria lingua madre.
A questa classificazione ne seguono altre due: una del 2011 in cui si parlerà di quadri di
MCI-due-to-AD e una del DSM-V che parla di due disturbi cognitivi diversi: disturbo
cognitivo minore che coincide con l’MCI, e disturbo cognitivo maggiore quando ci sono
quadri di franca demenza. I criteri del DSM-V vengono usati poco perché sono molto
grossolani. Si tendono ad usare dei sistemi di classificazione più raffinati che ci consentono
di discriminare che tipo di demenza è o che tipo di MCI è.
Quanto è frequente? Prevalenza (quanti soggetti in questo momento hanno quella
patologia) di pazienti con MCI è del 18.9% mentre l’incidenza (quantità di nuovi casi ogni
anno) è di 47,9 ogni 1000 persone. Di questi, il 5-6% l’anno evolvono in demenza.
Fattori di rischio che ci portano a sviluppare questi quadri: (1)
età avanzata , più sei
anziano più è probabile; (2) caratteristiche cardiovascolari e metaboliche (es. diabete,
pressione alta, colesterolo alto, obesità, ictus, fibrillazione atriale); (3) processi infiammatori
e stress ossidativi; (4) deficit sensoriali (questo elemento induce più probabilmente
l’insorgenza di un disturbo cognitivo); (5) fattori socioculturali (es. scolarizzazione,
competenze, conoscenze); (6) fattori psicosociali (depressione e ansia);
(7) comportamenti (attività fisica, fumo, alcol, sostanze) e (8)
fattori genetici (APOE, esiste
in tre diverse forme – chi ha un’espressione e4/e4, ha una maggiore possibilità di
sviluppare demenze tipo-Alzheimer).
Depressione e MCI. La presenza di depressione è un fattore di rischio. Riduce la qualità
di vita dei pazienti. I pazienti con depressione tendono ad essere consapevoli e a
sviluppare ansia, ostilità, umore più basso rispetto ai coetanei. Più frequente nei casi di
MCI amnesico perché il disturbo di memoria determina una maggiore consapevolezza e
una ricaduta maggiore nella vita quotidiana rispetto ad altri disturbi cognitivi. Alcuni
ipotizzano che la depressione induca un aumento del cortisolo che ha un effetto negativo
sulle performance cognitive. Altri che sia l’espressione di una sofferenza vascolare o
ancora, che i farmaci per la depressione hanno come effetto collaterale un effetto
colinergico.
Perché è importante eseguire una valutazione neuropsicologica? Perché devo capire
se questo soggetto ha un invecchiamento normale (disturbo soggettivo cognitivo) o se ha
un disturbo oggettivo e se questo è l’inizio di una patologia neurodegenerativa o reversibile
(carenza di vitamine o alterazioni della funzionalità tiroidea). Posso vederlo per studiare
come progredisce tale patologia, anche solo per scopo conoscitivo, per avere una misura
di eventuali trattamenti che io faccio.
- Memoria: parole di Rey, WMS, FCSRT, DMS
- Esecutive: pianificazione, problem-solving, ragionamento, set-shifting
- Linguaggio: denominazione, comprensione, ripetizione, semantica, fluenze
- Attenzione: selettiva e divisa.
FCSRT: test più utile per valutare i disturbi di memoria.
Si presenta al soggetto un foglio nel quale ci sono
quattro parole (4 fogli da 4 parole ciascuno = 16): una di
queste è un nome, un altro è una città, un altro è il nome
di un ballo e l’altro di una parte del corpo. Si copre il
foglio e si chiede qual era il nome della città.
Poi si chiede di contare da 100 sempre in - 3. Dopo 20 secondi lo fermiamo e senza
averglielo detto gli chiediamo di rievocare liberamente tutte le parole che si ricorda. Quelle
che non ha rievocato in 4 minuti poi chiedo: c’era nome di una città, si ricorda qual è? Ci
sono tre indici (1) rievocazione libera (misura dell’immagazzinamento e del recupero
spontanei), (2) rievocazione guidata (indice diretto delle difficoltà di recupero) e (3)
rievocazione totale (misura dell’immagazzinamento effettivo). Alla fine ho anche un
indicatore della rievocazione totale: se bassa nonostante la facilitazione, c’è atrofia
ippocampale e quindi è sensibile per l’Alzheimer Disease. Una delle indicazioni di questo
test è l’ISC in cui se questo è inferiore a 0.60% non beneficia del cue semantico; quindi,
nel suo ippocampo l’informazione non ci è andata.
DMS-48: Prevede la presentazione di stimoli visivi
con e senza significato, una prova di
riconoscimento immediato, una dopo un ora e
l’altra dopo 24 ore. Difficoltà nel far tornare i
pazienti 24 ore dopo in ambulatorio.
Per valutare i pazienti con MCI non esiste un gruppo di test considerati gold-standard. La
capacità di detezione di un disturbo cognitivo che abbiamo varia a seconda della
profondità della mia analisi. Varia anche in funzione della soglia che decido di usare: se
da 1DS utilizzo 1,5DS, vi è una variabilità dal 9/19%.
Dopo i criteri di Petersen e della CC, vengono definiti dei criteri diagnostici essenziali
(core clinical criteria) che possono essere applicati in tutti i setting di indagine e criteri
utilizzati in ambito di ricerca o di alta specializzazione che richiedono l’uso di
biomarcatori (research criteria).
Ora parliamo dei Core Clinical Criteria :
- Presenza di una modificazione cognitiva rispetto alle condizioni precedenti del
paziente rilevata dal soggetto/da un familiare e dal clinico;
- Prestazioni scadenti in uno o più domini cognitivi che si discosta da quanto atteso
in base alle variabili indipendenti;
3. Preservata indipendenza ma il soggetto è meno accurato, più lento, meno efficiente
rispetto al passato (cucinare, gestire le finanze, pagare i conti, fare spese);
- No demenza.
Ci possono essere eziologie differenti: 1) degenerative, 2) vascolari, 3) metaboliche,
- psichiatriche, 5) traumatiche, 6) oncologiche, 7) infettive.
I tipi di MCI sono 4:
- MCI amnesico singolo dominio: c’è disturbo isolato di memoria
- MCI amnesico multi-dominio: c’è disturbo di memoria associato ad alterazioni di lievi
entità in altri domini cognitivi
- MCI non amnesico singolo dominio: deficit di una funzione cognitiva ma non di memoria
- MCI non amnesico multi-dominio: memoria risparmiata ed alterazioni di lieve entità in
altri domini cognitivi.
Come valutiamo le competenze funzionali del soggetto? Gli strumenti attualmente in
uso sono quattro:
- FAQ : questionario somministrato ai caregiver in cui si valuta la dipendenza del
paziente in alcune funzioni con un punteggio che va da 0-3 (dove 3 sta per
completamente dipendente);
- IADL : attività strumentali (solitamente queste sono le prime ad essere compromesse
perché sono più complesse di quelle quotidiane);
- ADL : attività di base/quotidiane;
- CDR-s : clinical dementia rating scale. Scala utile perché vengono decisi tanti
elementi del paziente (ha diritto all’invalidità/tutore legale?). Ci da un’indicazione
delle modificazioni cognitive, ci consente di determinare la presenza di demenza e
quantificarne il grado di severità.
Permette di indagare tre domini cognitivi ((1) memoria, (2) orientamento,
(3) problem solving) e tre domini funzionali ((1) attività sociali, (2) attività
domestiche e (3) cura personale). È un’intervista semi-strutturata che lo psicologo
deve condurre sia col familiare che col paziente. Il familiare viene valutato prima di
conoscere il paziente perché ci sono informazioni che prima si chiedono al familiare
e poi al paziente per vedere se dice il giusto, una sorta di controllo. Ci da
un’indicazione della presenza/assenza della demenza dicendoci quanto è grave
(da 0-3 dove 3 indica una compromissione grave). Esempio: nei domini cognitivi
vengono fatte delle domande, es. sulla memoria viene chiesto di raccontare
aneddoto fatto insieme al paziente (e poi viene chiesto al paziente per vedere che
ricordo ha).
Di questo test esistono due diverse correzioni : (1) sum of boxes (si fa la somma
dei punteggi; quindi, si andrà da 0 a 18. Questa modalità di correzione è meno usata
dell’altra anche se ha delle caratteristiche utili: ci dettaglia in modo più definito il
livello di compromissione, ha buon potere discriminativo in presenza di demenza
lieve e […]), (2) calcolo globale (parte da un assunto: il punteggio della memoria ha
una rilevanza maggiore rispetto agli altri punteggi; quindi, ci sono cinque regole che
determinano il punteggio globale:
- Il punteggio della CDR è uguale a quello della memoria quando in 3 categorie
secondarie si ottiene un punteggio uguale a quello della memoria;
- Nel caso in cui 3 o più categorie secondarie si ottenga un punteggio differente
(< o >) rispetto alla memoria, il CDR è uguale a quello con il maggior numero di
categorie secondarie, qualunque sia la memoria;
- Nel caso in cui il punteggio di tre categorie secondarie identifica una colonna
posta da un lato di memoria e quello delle altre due categorie si trovi sul lato
opposto;
- Se il punteggio di memoria è =0.5, la CDR diventa =1 se ci sono almeno tre
categorie secondarie con un punteggio pari o superiore a uno;
- Se M=0 allora CDR=0 a meno che non vi sia compromissione pari o superiore a
0.5 in 2 o più categorie secondarie.
Al punteggio globale CDR vengono fatti corrispondere i valori 0 (gravità normale),
0,5 (demenza dubbia), 1 (demenza lieve), 2 (demenza moderata) e 3 (demenza
grave). I punti di forza del CDR: a) è uno strumento multidimensionale che, per
determinare il punteggio globale, coniuga le modificazioni cognitive con le
manifestazioni che si presentano in domini non-cognitivi come attività sociali,
domestiche, hobby. B) Fornisce una
valutazione complessiva della demenza e del
relativo indice di
gravità rispondendo alle esigenze cliniche. C) Tra tutte le scale in
uso, è quella che gode del più elevato livello di validità e affidabilità.
Ha anche dei punti deboli , ad esempio è nato pensando all’Alzheimer. I domini
cognitivi per attribuire il punteggio globale CDR sono quelli sui quali si basa la
diagnosi di demenza di Alzheimer. In particolare, la valutazione dei domini cognitivi
si basa principalmente su memoria e orientamento.
Come valuto la presenza di deficit cognitivi nel MCI?
- Anamnesi fisiologica (nato a termine, ha imparato a parlare/camminare come gli
altri, parto eutocico/distocico, destrimani/mancini, scolarizzazione, professione),
- Anamnesi familiare (patologie nei genitori (si chiama: gentilizio), viventi o deceduti,
fratelli o sorelle che patologie hanno),
- Anamnesi patologica remota (tutte le malattie/operazioni che ha avuto, quali farmaci
assume),
- Anamnesi patologica prossima (perché sta venendo da noi: esordio, quale
problema, fare degli esempi di ciò che succede, evoluzione – peggiora
linearmente?. Ai familiari: ha dei disturbi del comportamento? – è la persona di
sempre o è cambiato?, si orienta?, come svolge le attività quotidiane? – come
prima?, attività economiche? – riconosce i soldi?, se qualcuno vedesse il paziente
si renderebbe conto delle difficoltà che ha?).
- Bisogna essere in grado di leggere un esame obiettivo neurologico (EON) scritto da
neurologico.
- Spesso è indicato fare un colloquio separato tra paziente e familiare.
Colloquio. Il paziente si inizia a visitare quando entra nella stanza, anche già al
telefono: in questo modo si valuta come risponde a domande, in modo pertinente
rispetto alla richiesta, se ha anomie/parafasie quando si esprime, problemi di
articolazione come anartria/disartria, continuità logica nell’eloquio e nel pensiero.
Dobbiamo valutare poi tutte le funzioni.
a. Linguaggio: disturbi di produzione verbale, di scrittura, di lettura, di denominazione,
di comprensione, di ripetizione, fluenza.
b. Visuo-spaziali: orientamento, agnosia, prosopoagnosia, simultaneo-agnosia,
alessia.
c. Funzioni esecutive e attentive: deficit delle componenti attentive, delle capacità di
giudizio, di critica e di ragionamento, di pianificazione.
d. Abilità prassiche: aprassia ideativa, aprassia ideomotoria, aprassia bucco-facciale,
aprassia costruttiva.
a. Frontal Behavioral Inventory
b. Neuropsychiatric Inventory
Il deficit è soggettivo o oggettivo? Quali strumenti utilizzo? Mi servono prove che
indagano la memoria episodica (apprendimento e ritenzione di nuove informazioni spazio-
temporali). Devono essere test che coinvolgano ippocampo e PFC, tra cui lista delle parole
di Rey con rievocazione immediata (coinvolge la PFC) o con rievocazione differita (coivolge
l’ippocampo).
MCI due-to-AD anche componenti genetiche. Ci sono alterazioni di tre diversi geni che
possono portare ad AD:
- Mutazione del gene sul cromosoma
che codifica una proteina di membrana
(APP proteina precursore dell’amiloide);
- Mutazioni del gene 1 e 14 sembrano accrescere la velocità con cui la proteina
amiloide è prodotta.
- È un fattore predisponente il genotipo ApoE (infatti una o più copie dell’allele E
del gene dell’apolipoproteina E (cr. 19 ) aumentano il rischio di sviluppare AD.
Come valuto la presenza di MCI amnesico due to AD?
- CVLT: due liste di parole che vengono presentate, una interferisce sull’altra e la
rievocazione può essere immediata/differita e libera/guidata.
- FCSRT: usato molto. Prevede la presentazione di stimoli con cue semantico in fase
di studio e poi rievocazione libera o con cue semantico. Nella fase pre-clinica
dell’AD non c’è miglioramento della performance con il cue. Il deficit di memoria
episodica può essere presente già 3-8 anni prima dell’AD conclamato.
- Deficit semantico: categoria di funzioni cognitive di particolare rilievo in letteratura.
Alcune ricerche stanno dimostrando che a volte, in alcuni casi, può esserci un
disturbo semantico che precede quello mnestico. In particolare, oltre agli altri test,
è importante fare anche test di fluenze, conoscenza di personaggi famosi, ricchezza
di vocabolario, analisi di frequenza lessicale e tipicità delle parole che il paziente
produce ad esempio nel test di fluenza.
La NIA_AA ha quindi rivisto i criteri diagnostici distinguendo tra:
- MCI due-to-AD : il soggetto soddisfa i criteri di MCI e ha biomarcatori positivi x AD;
- AD preclinico/prodromico : il soggetto è clinicamente normale ma ha biomarcatori
positivi per AD;
- Demenza tipo AD : il soggetto soddisfa i criteri per demenza che sono supportati
anche da diversi biomarcatori positivi.
Progetto ADNI. Studio longitudinale che ha cercato di individuare caratteristiche cliniche.
Predicono lo sviluppo di MCI due-to-AD:
- Atrofia temporale mediale
- Ipo-metabolismo alla PET-FDG
- Pazienti con APOE- 4
- Pazienti che alla PET-TAU hanno una diffusione della tau oltre che in MTL anche in
quello laterale
- Pazienti con una diminuzione di ß amiloide e aumento di tau totale e fosforilata: in
questi casi l’evoluzione da MCI a demenza tende ad essere più rapida.
Terapia del Mild-Cognitive Impairment.
Non esiste terapia farmacologica per questi pazienti. Nessuna efficacia sulla riduzione del
rischio di sviluppare AD con l’uso di ACHE-I (inibitore dell’aceticolinesterasi – molecola che
fa sì che l’acetilcolina venga riassorbita a livello post-sinaptico - donepezil), galantamina,
rivastigmina o integratori di vitamina E. Training cognitivi utili sia come azione
compensatoria che neuro-protettiva. Esercizio fisico soprattutto
aerobico migliora le
performance cognitive: attenzione e velocità di elaborazione.
Diagnosi precoce. Perché è importante? Fino ad ora, il 99.6% dei trial ha fallito perché
i pazienti venivano trattati quando avevano i criteri clinici/cognitivi per la diagnosi. Nel 2015
i pazienti con demenza erano 9.9 milioni – nel 2050 si stima che possano essere 131 milioni.
È importante anche per individuare quei quadri di MCI che possono essere (1) reversibili
e di conseguenza promuovere degli stili di vita che rallentino il declino. Perché ci consente
di capire i meccanismi di azione e perché dobbiamo agire con dei meccanismi di
(2) prevenzione primaria. Forniscono anche l’opportunità a pazienti, familiari e staff medico
di (3) progettare un appropriato piano di cura. Per permettere al paziente di prendere
decisioni consapevoli riguardo al proprio stato di salute (es. professione). Inoltre,
determinare (4) benefici economici al SSN.
Diagnosi precoce. Effetti negativi. Fare la diagnosi precoce ha anche dei limiti, può
avere effetti negativi: può indurre un (1) forte stress e indurre nei pazienti, lo (2) stigma
sociale delle demenze e un conseguente allontanamento del servizio sanitario e quindi
delle difficoltà anche di partecipare alla terapia.
Però, il fatto di aver fatto diagnosi di MCI è rilevante quando, si ha la possibilità di fornire
un trial farmacologico che si propone di modificare il modo in cui evolverà la malattia in
quel soggetto: disease modify.
Sperimentazioni cliniche.
Lo scopo è interrompere al più presto la cascata patologica che sfocia nella demenza
prima quindi che il carico di anomalie patologiche sia tale da aver compromesso gran parte
delle funzioni cognitive.
- La sperimentazione clinica è uno studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare
gli effetti clinici di uno o più interventi sanitari con l’obiettivo di accertarne la
sicurezza e/o l’efficacia.
- Dall’idea di base della ricerca, alle tappe di sviluppo di un farmaco e la sua
sperimentazione passano diversi anni.
- Ogni fase è sottoposta al controllo costante e continuo di autorità nazionali,
internazionali e locali che ne garantiscono correttezza, eticità e sicurezza.
2. Demenza di Alzheimer tipica e atipica.
Non fu Alzheimer a definire la malattia con il suo nome ma fu il suo mentore Kraepelin nel
- Qualche anno più tardi, Bleuler, conia il termine “malattia psico-organica” per riferirsi
ad un decremento della memoria, del giudizio, dell’attenzione associati a labilità
emozionale e scarso controllo degli impulsi in soggetti con danno corticale diffuso. Questa
definizione rimase in auge come sindrome organica cerebrale anche con il DSM.
Utilizzato fino agli anni ’70. Da qui in poi, gli studi ebbero ulteriore impulso quando si scoprì
che l’AD pre-senile (esordio <65 anni) e quella senile (esordio >65 anni) condividevano la
stessa istopatologia. In quegli anni, l’AD era la quarta causa di morte negli anziani. Iniziano
ad essere differenziati quadri diversi di demenza con alcune aree di compromissione ed
altre di mantenimento in relazione alla patologia sottostante.
Le demenze non sono tutte uguali dal punto di vista di manifestazione cognitiva. La
demenza di Alzheimer è la forma più frequente di demenza (il 70%). È caratterizzata da un
obiettività neurologica negativa (se il medico fa esame obiettivo, non ci sono tratti distintivi
della malattia – es. se c’è un segno specifico ci dice che c’è tale malattia). Il quadro clinico
è puramente cognitivo. Nelle fasi iniziali anche le indagini di neuroimaging di primo livello
(TC, RMN) possono essere negative, o mostrare un’atrofia diffusa aspecifica, non mostrano
un pattern specifico.
È un malattia ad (1) esordio subdolo (non è possibile datare con precisione l’esordio della
malattia, inizia con piccoli segni che poi si aggravano). Ha un (2) andamento
ingravescente /cronico-progressivo (deve peggiorare progressivamente). Di per sé
l’Alzheimer non determina la morte, il paziente arriva al decesso per le conseguenze
dell’Alzheimer, il quale inizia come malattia cognitiva-comportamentale, diventa poi
malattia motoria (sindrome da allettamento del paziente che generano complicazioni renali,
polmonari ecc…). (3) L’ esordio tipico è un disturbo di memoria episodica anterogrado (si
ricordano del loro passato alla perfezione, ma a fatica ricordano accadimenti dei giorni
precedenti). Vi è il (4) fenomeno della facciata : inizialmente conservano buone capacità
di interazione. In qualche caso non è così evidente la patologia sottostante.
Incidenza del 7.6% nei soggetti tra 64-70 anni ed aumenta con l’età. La prevalenza è
dell’8%. Attualmente in Italia vi sono 1Milione di persone con demenza di cui 600mila
soggetti con AD. Nel 2051, si stima che ogni 280 anziani ci saranno 100 giovani – problema
politico e sociale importante legato alla saturazione del sistema sanitario nazionale se non
si procede intervenendo sulla crisi demografica in atto. Comprendendo tale disturbo, però,
negli ultimi 20 anni sono diminuite incidenza e prevalenza per un miglior controllo dei fattori
di rischio e per un incremento della scolarizzazione.
Ci sono dei fattori di rischio non modificabili : (1) età, (2) storia familiare, (3) genotipo in
particolare quello legato all’apolipoproteina APOE (è un gene che si eredita in varie forme),
(4) mutazioni ereditarie dell’APP, PS1 e PS2 responsabili dell’1% dei casi. Sono fattori di
rischio modificabili : (1) scolarizzazione, (2) mantenimento di un peso corporeo ottimale,
(3) partecipazione ad attività cognitive, (4) diabete, ipotensione, ipertensione, traumi
cranici, stress, depressione, obesità, by-pass, OSAS (sindrome delle apnee notturne:
determinano un ipo-afflusso di ossigeno che può determinare dei danni a livello cerebrale).
I primi criteri diagnostici sono stati pubblicati nel 1984 come conseguenza di una
Consensus Conference. Questi avevano due caratteristiche: una sensibilità dell’81% (su
100 soggetti con AD ne prendo 81 – a 19 soggetti non faccio una diagnosi corretta) e una
specificità del 70% (su 100 soggetti, 70 hanno AD nello specifico, gli altri 30 che manco
hanno caratteristiche che non sono specifiche per l’Alzheimer). È un
limite .
Proprio per questo motivo, i criteri diagnostici sono stati rivisti. Modificati, non solo per
(1) specificità e sensibilità, ma anche per altre caratteristiche. Intanto si scopre che ci sono
(2) alterazioni tipiche dell’Alzheimer presenti anche in soggetti anziani che muoiono ma
che non hanno mai manifestato AD e in soggetti con MCI. Non erano in grado di
(3) individuare altri tipi di malattie che vengono classificate negli anni successivi come la
demenza corpi di Lewy, demenza fronto-temporale, APP, vascolari ecc…). Inoltre, (4) non
erano inclusi nel processo decisionale dati ora disponibili come PET e liquor. Secondo quei
criteri, (5) il disturbo di memoria costituiva l’elemento principale per la diagnosi ma i dati
clinici suggeriscono che esistono manifestazioni di malattia non amnesiche. (6) Non erano
neppure disponibili informazioni relative alla genetica (APP, PSN1, PNS2). (7) Il cut-off di
età per la diagnosi AD doveva essere modificato perché ci sono anche esordi <40 anni.
Inoltre, (8) vi è un estrema eterogeneità del concetto di AD.
Quindi, nel 2011 vengono pubblicati nuovi criteri che sono attualmente in uso, di McKhann
et al., 2011. I disturbi cognitivi e comportamentali del paziente devono
- Interferire con le attività abituali/professionali (a differenza dell’MCI);
- Rappresentare un declino rispetto ad un livello di funzionalità precedente;
- Non comparire in un contesto di delirium o di disturbo psichiatrico;
- Il disturbo cognitivo deve essere individuato con prove formali neuropsicologiche,
quindi obiettivato e riferito dal paziente o dal familiare;
- I deficit cognitivi e comportamentali devono interessare due o più domini cognitivi;
- I disturbi devono essere ingravescenti (devono peggiorare nel corso del tempo).
Quali sono le caratteristiche che il paziente lamenta?
Memoria .
Difficoltà di acquisizione/ritenzione di informazioni con ripetizioni, errata collocazione di
oggetti (on-going memory), dimenticanze relative ad appuntamenti/eventi (memoria
prospettica). Nelle fasi iniziali è quindi un deficit di memoria episodica e solo
successivamente anche della componente semantica ed autobiografica. Lo span di
memoria è inizialmente preservato. Invece, lo span inverso è già patologico perché hanno
difficoltà di working memory.
(2) Linguaggio.
Difficoltà a recuperare parole nell’eloquio spontaneo (anomie, circonlocuzioni, parafasie
semantiche), a mantenere il filo del discorso, relativamente preservata la comprensione.
Possono essere presenti, già nelle fasi iniziali, un disturbo di scrittura con errori ortografici
e lessicali. Tipico è mescolare all’interno della stessa parola corsivo e stampatello.
(3) Visuo-spaziali.
Disorientamento temporale maggiormente presente nelle fasi iniziali (rispetto al
disorientamento spaziale). Aprassia dell’abbigliamento (sia di stratificazione che di
accoppiamento corpo-abito – non ricorda come si indossano o come si sovrappongono).
Disorientamento topografico. Aprassia costruttiva con fenomeno del closing-in. Incapacità
di apparecchiare e di disporre oggetti nei posti corretti o in spazi limitati (es. preparare una
valigia). Difficoltà a trovare oggetti di uso comune, oggetti in vista. Agnosia visiva: difficoltà
a identificare oggetti comuni in modalità visiva soprattutto se visti da una prospettiva
inusuale. Aprassia ideativa: difficoltà ad eseguire una serie di gesti/azioni in sequenza per
l’uso di oggetti (elettrodomestici, telefono, telecomando).
(4) Astrazione.
Difficoltà a formulare dei giudizi, analizzare rischi, maneggiare il denaro, scarsa capacità
di prendere decisioni, di monitorare le proprie attività, di pianificare attività complesse e
sequenziali.
AD-meccanismi patogenetici. La causa principale è l’
accumulo di sostanza , che vi sia
una cascata dell’amiloide, quindi di un aumento di questa proteina. Il modello più recente
è l’ipotesi A/T/N che ipotizza come la patologia sia l’esito di amiloidosi, taupatia e neuro-
degenerazione con otto diversi profili (es. A+, T+, N+ /// A+, T-, N+). A seconda di come
sono combinati, posso avere una capacità migliore o meno di discriminare soggetti con
AD.
La progressione dei grovigli neurofibrillari (tau) procede in una direzione che inizia dal
tronco dell’encefalo, in particolare dal locus coeruleus per diffondersi tramite delle
proiezioni al lobo medio-temporale, si estende alle aree associative determinando una
riduzione funzionale ma soprattutto interrompendo i circuiti critici per la memoria.
La progressione delle placche senili (ß-amiloide 42
) ha invece una direzione più diffusa a
tutta la corteccia nelle fasi iniziali. Si accumula nelle regioni del Default-Mode-Network,
quindi cingolo posteriore, lobo parietale inferiore e lobo temporale laterale, dlPFC e vPFC
che proiettano alle aree temporali.
Forme di demenza di Alzheimer:
Alzheimer tipico.
Ha un tipico profilo ippocampale ed extra-ippocampale (corteccia entorinale e peririnale).
Deficit di memoria episodica con tipico profilo ippocampale. Caduta in test di
apprendimento verbale e visivo per compromissione dei processi di codifica (curva
posizionale seriale). Il disturbo mnesico interessa compiti di rievocazione libera,
riconoscimento, apprendimento associativo. È trasversale a tutte le modalità. Riguarda i
processi di consolidamento e immagazzinamento dell’informazione. I pazienti hanno
prestazioni scadenti sia nel recupero libero che nel riconoscimento. Tendono ad essere
più sensibili all’interferenza, facendo quindi, ad esempio, errori di intrusione, per una minor
efficienza dei processi di inibizione.
Elementi tipici sono il memory-binding (funzione cognitiva responsabile dell’integrazione
di diverse caratteristiche di uno stimolo). Questo si divide in (1) relational-binding (ovvero
una relazione tra item (es. nome-faccia) ma ognuno mantiene una propria identità. Richiede
l’integrità di corteccia prefrontale ed ippocampo, già deteriorati in anziani con AD) e in
(2) conjuntive-binding (è la congiunzione di caratteristiche di uno stimolo, prevede
l’integrazione di caratteristiche che
danno luogo ad uno stimolo che ha
una nuova identità. Non dipende
dall’integrità dell’ippocampo ma da
strutture che paiono essere
riorganizzate o non alterate in
soggetti anziani). Si può usare un
test di visual-short-term-binding. In
questo compito non si vedono
differenze significative tra AD e
CTR nel compito “forma” o “colore”.
Caduta significativa nel compito di
binding “forma-colore” solo per il
gruppo AD.
Il
conjuntive-binding è precocemente scadente in pazienti asintomatici con mutazioni PS
anche 10 anni prima della manifestazione clinica dell’AD. Si basa sull’attivazione di
componenti di un network FP più alterato negli AD rispetto ad altre demenze in particolare:
corteccia extra-ippocampale (entorinale e peririnale) responsabili della creazione di nuove
associazioni codificate in modo unitario. L’effetto è presente sia quando il CB è di tipo
verbale, sia quando visivo. Studio su pazienti AD, FTD, PDD, DLB e DV dimostra che
il
100% degli AD cade in questo tipo di memory binding.
I deficit di attenzione riguardano lo span inverso (verbale e spaziale) ridotto negli AD per
una precoce compromissione della WM. Trial Making Test ridotto: “A” a causa della
difficoltà di visual tracking; “B” per una prevalente compromissione di tipo esecutivo
(flessibilità mentale, WM).
I deficit nelle funzioni esecutive nelle fasi iniziali riguardano compiti di shifting, self-
monitoring e sequenziazione; di problem solving mentale (torre di Londra); a causa del
deficit del CE falliscono in test di working memory in cui devono allocare e spostare
l’attenzione in compiti paralleli.
I deficit nel linguaggio riguardano la produzione (eloquio fluente, tipica afasia anomica,
dovuta a riduzione del sistema semantico e/o di accesso esecutivo all’etichetta verbale),
le fluenze verbali (ridotte entrambe ma quelle semantiche in misura maggiore rispetto alle
fonemiche con errori di intrusione e ripetizione), la comprensione (deficit di analisi morfo-
sintattica complessa, di concetti astratti e di metafore) e la semantica (spesso deficit
trasversale tra più modalità – es. assenza del concetto “cavallo” – , la caduta alle fluenze
semantiche è relata ad una fragilità del sistema semantico). Le
prove più sensibili sono le
fluenze semantiche (sensibilità del 96% e specificità dell’88%), le parole di Rey (CVLT,
sensibilità del 95/98% e specificità dell’89%) e la parte B del Trial Making Test (sensibilità
del 85% e specificità dell’83%).
La prima paziente descritta aveva 51 anni, era molto giovane. Si parla quindi early onset
dementia (EOD con esordio <65 anni). Sono persone che manifestano la malattia
precocemente e il modo in cui si manifesta ha una presentazione atipica. Con deficit
attentivi, esecutivi, di comportamento, linguaggio e delle funzioni visuo-spaziali. C’è un
ritardo diagnostico in media di 2 anni dai sintomi.
Questi quadri con esordio precoce hanno un’incidenza del 6.4% per 100mila ogni anno
con una prevalenza di 24.2% per 100mila nei soggetti 45-64 anni. Costituiscono circa il 5-
6% di quelli con AD ma sono un gruppo con caratteristiche cliniche, neurobiologiche e
sociali diverse. Un disturbo del genere in soggetti a 45-60 anni ha una ricaduta sociale
molto importante, sono soggetti che lavorano e i caregiver diventano i figli. Inoltre, ci sono
strutture di riferimento in caso di sintomatologia molto avanzata?
Nella maggior parte di questi casi c’è una predisposizione genetica ovvero una
trasmissione autosomica dominate o una suscettibilità poligenica. Familiarità dell’11%
degli AD-EOD (PSI, PS2, APP). Evoluzione solitamente più rapida rispetto agli esordi >
anni. La durata della malattia è minore. Possono essere presenti sintomi atipici come
cefalea, mioclono, epilessia, paralisi pseudo-bulbare, disturbi del cammino, iper-reflessia.
Gli esordi precoci solitamente hanno un’atrofia maggiore in sede parietale rispetto ai LOD
che hanno atrofia maggiore nelle regioni temporali. Un’altra caratteristica tipica degli EOD
è un allargamento dei solchi temporo-parietali, un minor volume dell’ippocampo e del
cingolo posteriore .
Variante acalculica o variante parietale ( 1 ).
Causata da una alterazione a livello del solco intra-parietale (lobulo parietale inferiore). Si
manifesta con un deficit significativo nei calcoli scritti con errori di transcodifica (da numero
arabo in lettere – es. 1 = uno) o sintattici (4218-4821). Non dovuto a disturbi del linguaggio
o alterazioni spaziali.
Spesso si associano: anomie; AIM con gesti transitivi e intransitivi, difficoltà ad imitare gesti
o nelle pantomime; sindrome di Gerstmann (disorientamento sn-dx, agnosia digitale,
agrafia, acalculia); alessia con agrafia (se danno a sn); deficit di localizzazione visuo-
spaziale; deficit di percezione di profondità.
Variante esecutiva o variante frontale ( 2 ).
È caratterizzato da un esordio comportamentale/dis-esecutivo. La prima descrizione si
deve a Johnson 1999 con 3 pz con quadro clinico frontale ma patologia AD. Circa il 10-
40% dei pz classificati come DFTvf hanno patologia AD. Sono fattori di rischio ipertensione,
diabete, traumi cranici e disturbi del sonno.
Raccogliere una storia dettagliata con attenzione al tipo di esordio, l’ordine di
presentazione e la progressione dei sintomi. Richiedere informazioni sui tratti personologici
pre-morbosi, sulle abitudini, sulla cura di sé la partecipazione sociale e il lavoro. Anamnesi
separata paziente/familiare.
Confronto tra AD e AD variante frontale: uguale distribuzione grovigli neurofibrillari e
placche senili nei LT, LP, e corteccia entorinale. Confronto tra AD variante frontale e FTLD
(fronto-temporal-lobe-dementia): non perdita neuronale, gliosi o micro-vacuoli negli strati 2
e 3 della corteccia, come nella FTLD.
Età di esordio superiore a quella delle FTLD, più colpito il genere maschile. I disturbi del
comportamento sono presenti in entrambi i quadri clinici ma nell’AD variante frontale sono
meno accentuati rispetto ai soggetti con DFTvf e sono invece peggiori i disturbi di carattere
cognitivo. Solitamente il MMSE è più basso negli ADvf rispetto agli FTLD comunque non
vanno usate prove di screening.
Il deficit di memoria sembra riguardare l’immagazzinamento e il consolidamento di natura
ippocampale e non il recupero. I disturbi di linguaggio sono assenti di solito sono invece
alterate le competenze socio-emozionali, la comprensione dei contesti e le sfumature delle
conversazioni. In alcuni casi, il mutacismo.
Calo delle performance nelle prove esecutive, in particolare fluenze fonemiche, TMT (trial
making test) e Hayling test (vengono presentate delle frasi, alcune devono essere
completate in modo non logico, assurdo. Questo valuta l’abilità di inibire la risposta
automatica). Ma l’analisi delle funzioni esecutive può non essere di grande aiuto per
discriminare tra ADvf e DFTvf. Caduta nella social cognition ma meno compromessa
rispetto ai DFTvf; i test che discriminano meglio sono relativi allo studio del sarcasmo e dei
passi falsi. I disturbi funzionali non discriminano tra FTLD e ADvf nonostante questi ultimi
siano più compromessi dal punto di vista cognitivo. Hanno una maggior caduta
inizialmente nelle IADL. Le modifiche della personalità (disinibizione, perdita di empatia e
insight apatia, stereotipie ossessivo-compulsive, alterazioni delle condotte sociali,
irritabilità, binge eating, scarsa cura di sé) determinano un elevato burden dei caregiver.
Quindi, minor capacità di attivare rete socio-sanitaria di supporto.
Variante visuo-percettiva/visuo-spaziale o variante posteriore (3).
Descrivono una sindrome dementigena progressiva con esordio caratterizzato da deficit
visivi: sindrome di Gerstmann: (1) agnosia digitale, (2) disorientamento sn/dx, (3) agrafia,
(4) acalculia. Lesioni giro angolare di sn. Sindrome di Balint-Holmes: (1) aprassia dello
sguardo il paziente non dirige intenzionalmente lo sguardo verso un punto, (2) atassia
ottica mancata coordinazione visuo-motoria, (3) simultaneo-agnosia. Lesioni parieto-
temporo-occipitali bilaterali. + (1) agnosia visiva, (2) afasia transcorticale sensoriale (BA
37 e 39) causata da lesioni del giro angolare e/o sostanza bianca peri-ventricolare
posteriore sn, (3) eloquio fluente con anomie, parafasie verbali presenti anche nella
scrittura, ripetizione mantenuta, buone competenze grammaticali, deficit di comprensione.
Esordio tra i 50-65 anni solitamente. Ritardo nella diagnosi. 5% dei pazienti diagnosticati
come AD avevano manifestazioni iniziali posteriori. Genere: uguale distribuzione nei due
sessi mentre alcuni studi riportano una maggior diffusione nel sesso femminile. I deficit
visuo-percettivi e visuo-spaziali sono dovuti in parte ad alterazioni dei processi di
elaborazione visiva primari (forma, colore, movimento, localizzazione). Per valutare altre
funzioni si devono utilizzare test che riducano la componente visiva (es. denominazione
verbale).
Alcuni pazienti hanno
fenomeni “percettivi positivi” : (1) visione di colori anche dopo la
scomparsa di una immagine (fenomeno produttivo), (2) percezione che stimoli statici si
muovano, (3) possono avere allucinazioni visive (25% dei pz).
Altri fenomeni/sintomi sono: (1) difficoltà di lettura (per caratteri grandi, perdita della riga,
distorsioni visive, fenomeno del crowding – tendo ad avere la percezione che le lettere si
sovrappongano tra loro, senza rispettare la sequenza delle righe), (2) difficoltà a
salire/scendere le scale o il marciapiede con tendenza ad inciampare, (3) difficoltà di
calcolo.
Mis-diagnosticata. Inizialmente spesso i disturbi sono interpretati come se fossero di
(1) pertinenza oculistica, (2) manifestazioni depressive, (3) di malingering; (2) di ansia
(frequente perché il paziente ha di solito un buon insight).
Il paziente descrive piccoli incidenti automobilistici, difficoltà di lettura, a giudicare le
distanze a fare le scale. In qualche caso le alterazioni visive (sensibilità alla luce, distorsioni
visive) interpretate come manifestazioni di emicrania. Rare le manifestazioni con crisi
epilettiche occipitali.
Come si fa la diagnosi? L’approccio diagnostico è orientato su tre livelli.
- Approccio clinico-radiologico. Si basa sulla raccolta anamnestica, sulla visita
neurologica, sulla testistica neuropsicologica (è il solo accertamento in grado di
individuare i deficit neuropsicologici che causano i disturbi lamentati dal paziente).
È necessario dimostrare la presenza di deficit cognitivi relativamente isolati
ascrivibili ad un’alterazione funzionale delle aree occipitali, occipito-parietali o
occipito-temporali. La RMN è di supporto alla diagnosi escludendo lesioni vascolari
focali ed eventualmente evidenziano un’atrofia delle regioni posteriori. Anche la PET-
FDG supporta la diagnosi evidenziando un ipo-metabolismo posteriore spesso più
accentuato a destra. Questo suggerisce la presenza di un pattern chiamato
posterior cortical atrophy (PCA – atrofia corticale posteriore).
- La diagnosi di secondo livello consente di distinguere tra forme di PCA tipiche e
le forme plus ovvero forme che hanno segni e sintomi aggiuntivi che rispecchiano i
criteri diagnostici di altre forme degenerative. La PCA plus è descritta nell’AD (62%),
nella DCB, DLB e nei prioni (Creutzfeldt-Jakob). Nell’AD, la PCA è causata da un
aumento di grovigli neurofibrillari nel lobo occipitale, nell’ippocampo e nel
subiculum.
