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I criteri di classificazioni usati per le patologie sono morfofunzionali ovvero si parte dall’osservazione istologica per capire poi la funzione. Questi criteri funzionano solo in parte e non per tutte le malattie. Se si vuole usare un approccio moderno, le malattie devono essere classificate sulla base delle alterazioni dei pattern molecolari. I tumori ora vengono curati con la target therapy, una tecnica indirizzata alle cellule tumorali e non alle altre. La patologia generale è la scienza che studia come e perché avviene il turbamento della condizione di normalità, detta omeostasi.
Omeostasi : insieme di meccanismi messi in atto da ogni essere vivente per mantenere a livello ottimane le funzioni dalle cellule presenti nei tessuti, organi e apparati.
Omeostasi intracellulare : riguarda la singola cellula. Si riferisce all’assunzione di nutrienti per la sintesi di proteine, per l’energizzazione cellulare, come il controllo del volume, del pH e per i sistemi di detossificazione.
Omeostasi tissutale : riguarda il controllo del numero di cellule in una popolazione, è tipica dei precessi rigenerativi.
Omeostasi sistemica : riguarda il controllo dell’equilibrio idrosalino, la termoregolazione, la regolazione della glicemia e l'omeostasi pressoria. Tipica della regolazione delle risposte difensive infiammatorie ed immunitarie.
Il perturbamento dell’omeostasi può portare la cellula a modulare le proprie funzioni sotto l’influenza di stimoli di vario tipo, determinando la comparsa di un nuovo tipi di equilibrio e quindi delle patologie che:
- se l’agente patogeno viene eliminato o viene neutralizzata la causa che ne ha indotto la comparsa in modo efficace dalla risposta difensiva si ha il ritorno ad integrum ( guarigione )
- se la risposta immunitaria non è efficace, si ha il processo patologico, che porta al danno reversibile, il quale può degenerare a danno irreversibile ( morte )
- in alcuni casi si può avere una deviazione permanente con nuovi sintomi che portano all’adattamento e ad un nuovo equilibrio ( cronicizzazione )
Ci possono essere diversi tipi di patologie.
1. Fenomeno morboso : semplice e poco grave deviazione dallo stato di salute ad esempio le abrasioni, gli arrossamento o il pallore della cute; 2. Processo morboso : associazione di più fenomeni morbosi ad esempio febbre o infiammazione 3. Stato morboso : manifestazione patologica stazionaria 4. Malattia : condizione dinamica, evolutiva, che si manifesta con l’alterazione anatomica e/o funzionale di due o più organi infatti l'Alzheimer è malattia quando non riguarda solo i neuroni
Eziopatogenesi È lo studio delle cause, uniche o multiple, delle manifestazioni patologiche. Le cause possono essere:
- Esogene o estrinsiche : per agenti eziologici presenti nell’ambiente circostante che possono essere biologici, chimici o fisici.
- Endogene o intrinseche : per agenti eziologici presenti nell’organismo, sono associati a difetti ereditari o congenici, e al materiale genetico dell’organismo Gli agenti eziologici possono essere:
- Determinanti : se da soli possono indurre degli effetti nell’organismo e quindi responsabili della
comparsa delle manifestazioni patologiche;
- Coadiuvanti : quando favoriscono l’azione di altre cause ma da soli non inducono insorgenza di stati patologici ad esempio aumento di glicemia è coadiuvante a malattie aterosclerotiche
Le cause di malattie possono essere: -Genetiche: difetti genetici o cromosomici
- Nutrizionali: deficienze o eccessi di sostanze nutritive come vitamine
- Immunologiche: danni causati dal sistema immunitario, autoimmunità, allergie
- Endocrine: attività ormonale deficiente o eccessiva
- Agenti fisici: traumi meccanici, danno termico, radiazioni
- Agenti chimici: metalli pesanti, solventi, farmaci
- Agenti infettivi: infezioni da virus, batteri, parassiti, funghi - -Ipossia/anossia: in ipossia giunge poco ossigeno alle cellule/tessuti; in anossia non arriva ossigeno
I fattori per la predisporizione alle malattie sono: o Fisiologici: come l'età, l'etnia e il sesso o Patologici: alcuni processi morbosi facilitano l’insorgenza di altre malattie.
Cause fisiche di malattie:
Radiazioni : possono essere corpuscolari: ovvero essere emesse da sostanze radioattive; sono usate in diagnostica e terapia ed il loro potere penetrante è diverso a seconda del tessuto interessato (raggi X e gamma); elettromagnetiche: ovvero essere prodotte da campo elettrico e magnetico oscillanti. Le radiazioni generano radicali liberi in due modi: -> diretto: la collisione di un atomo produce l'espulsione di un elettrone, che diventa ione positivo; -> indiretto: i radicali liberi subentrano in seguito alla cessione di energia da parte delle radiazioni o elettroni espulsi dall'acqua che viene ionizzata. I radicali liberi sono atomi o molecole con un elettrone spaiato nell'orbita più esterna e tendono ad avviare reazioni a catena; agiscono su acidi nucleici (rottura della doppia elica, provocano mutazioni puntiformi), proteine (ossidano i gruppi solfidrici) e lipidi (periossidano gli acidi grassi insaturi rompendoli). Esistono due modi per difendersi dai radicali liberi, con gli enzimi antiossidani che eliminano i due reageni principali come i superossido dismutasi e la catalasi o con le sostanze antiossidanti che possono bloccare le reazioni di formazione dei radicali liberi.
Elettricità : la corrente continua determina la migrazione di ioni e la polarizzazione delle membrane mentre la corrente alternata è più pericolosa maggiore è la frequenza. La resistenza varia a seconda dei tessuti, ad esempio un osso è meno vulnerabile delle cellule cardiache. Alta resistenza : scheletro, tessuto adiposo, polmone, epidermide Bassa resistenza : sangue, muscoli, parenchimi, cute bagnata È importante la direzione di attraversamento del corpo se va da braccio a braccio passa per il cuore quindi è molto pericoloso, mentre se va da capo a piede lo è di meno.
Calore : se è locale porvoca le ustioni, se è generale è un colpo di calore. È più tollerato il calore secco di quello umido e gli effetti dipendono da:
- temperatura;
- natura del tessuto;
- tempo di esposizione;
- modo e natura della sorgente di calore. Scottature: lesioni da corpi molto caldi, ma non incandescenti.
Suoni e ultrasuoni : il suono è un’onda meccanica (acustica) prodotta da un qualsiasi corpo vibrante
L’uomo è circondato da microrganismi ma di norma non si riscontrano all’interno di organi, sistema circolatorio e linfatico o in cavità interne. Però ci sono più di 1 milione di microrganismi per mm di cute (nelle mucose è ancora di più), da questo capiamo che tutte le vie a contatto con l’estern(tratto digerente/respiratorio) sono in contatto con essi. Le infezioni spesso iniziano a livello epiteliale e continuano con l’invasione di altri distretti, i microrganismi riescono a penetrare quando gli epiteli sono discontinui. Una prima barriera divensiva la si trova nel muco prodotto dalle cellule mucipare, che ha come obiettivo intrappolare i microrganismi in modo che non penetrino. Un’altro modo è tramite il pH, i succhi gastrici dello stomaco hanno un pH molto basso così da sterilizzare i cibi ingeriti, oltre che a favorire la digestione. I farmaci gastroprotettivi lo proteggono aumentando il pH per evitare il bruciore di stomaco ma in questo modo indeboliscono la difesa quindi questi soggetti sono più suscettibili a infezioni da Helicobacter e Candida. Anche il pH vaginale fa sì che molti batteri che si trovano in vagina non possano proliferare. Quando c’è un’alterazione del pH, possono accadere cistiti e vaginiti. Le barriere fisiologiche sono date quindi, principalmente, da muco e pH. L’uomo è circondato da ambiente sterile solo durante lo sviluppo nell’utero materno ma dal momento del parto, si è esposti a microrganismi. Anche prima della nascita può avvenire l’esposizione a microrganismi se ci sono dei problemi nella placenta, ecc.
Il contagio è la presa di contatto del microrganismo con l’ospite, l’infezione avviene quando il microrganismo oltre a prendere contatto penetra nell’ospite e si moltiplica all’interno. L’infezione può generare malattie infettive o simbiosi, come parassitismo, mutualismo o commensalismo. Quelli con cui veniamo a contatto sono commensali o anche mutualisti.
NB: Un patogeno è un microrganismo capace di invadere e dare malattia di un individuo sano.
Le vie di trasmissione sono:
- Attraverso la saliva (aerosol)
- Oro-fecale
- Venerea
- Attraverso vettori, tipicamente artropodi (zecche, ecc)
- Attraverso vertebrati (cani, gatti)
I microrganismi tipici della flora microbica umana sono:
- Streptococchi per la pelle
- Streptococchi e Lactobacilli per la bocca
- Streptococchi e Stafilocochi per il tratto respiratorio
- Streptococchi, Lactobacilli, Bifidobatteri, Escherichia per il tratto gastrointestinale
- Escherichia, Neisseria, Lactobacilli per il tratto urogenitale
La flora microbica non patogena, ovvero commensale, è fondamentale perché è in competizione con i potenziali patogeni, infatti hanno anch’essi bisogno di nutrienti ma se la flora è molto maggiore rispetto al patogeno, esso si trova in difficoltà, inoltre sono competizione per i recettori sulle cellule, infatti molti batteri sono specie-specifici e tessuto-specifici. La flora batterica normale compete per il legame ai recettori così che il patogeno non riesca a legarli, infine ci protegge produce acidi grassi o altri metaboliti tossici per molti germi, e stimola il sistema immunitario nella produzione di macrofagi e di IgA.
La flora microbica intestinale:
- è resistente alle difese naturali dell’ospite;
- inibisce la crescita di altri microrganismi con la competizione
- fornisce importanti funzioni metaboliche.
Quando assumiano antibiotici, questi, soprattutto quelli a largo spettro (es. ampicillina) rimuovono anche la flora indigena, indebolendo la nostra difesa. Per questo motivo è favorita la colonizzazione di microrganismi opportunisti resistenti agli antibiotici. Un opportunista è un microrganismo che generalmente non supera le difese dell’ospite ma, in particolare situazioni di debolezza dell’ospite, ha l’opportunità di invaderlo, causando malattia. La patogenicità è l’abilità di un microrganismo di causare malattia o produrre lesioni progressive. La malattia può essere causata dal batterio stesso o mediata dalle reazioni dell’ospite al batterio. Più un microrganismo è patogeno, meno ne serve per generare malattia.
La virulenza è la capacità di un microrganismo patogeno di indurre la condizione patologica. E' misurata in termini di numero di microrganismi o di μg di una determinata sostanza che uccide g di una determinata sostanza che uccide l'ospite.
La tossicità è l’abilità nel produrre sostanze tossiche.
L’invasività è l’abilità nel penetrare i tessuti e di diffondere.
Le vie di ingresso dei patogeni sono:
- vie respiratorie
- tratto gastro-enterico
- cateteri urinari e vascolari
- interruzione dell'integrità degli epiteli
- tubi per ventilazione
- sondini di drenaggio
La somministrazione di farmaci che reprimono la risposta immunitaria o che alterano l’ambiente di alcuni distretti dell’organismo favoriscono le infezioni. Il patogeno per causare malattia deve:
- Aderire a pelle e mucose : avviene dopo che l’organismo è stato esposto ad esso ed è mediata da strutture presenti sulla superficie esterna dei batteri, ovvero le adesine infatti le cellule epiteliali hanno delle strutture che legano le adesine e ne permettono l'ancoraggio
- Invadere attraverso l’epitelio : ciò è dovuto alla produzione di enzimi extracellulari attivati all’esterno dei batteri. Ad esempio: collagenasi per distruggere il collagne, coagulasi che provocano coagulazione del plasma, ialuronidasi che idrolizza l’acido ialuronico, emolisine che lisano i globuli grossi, proteasi che idrolizzano le immunoglobuline o altre proteine
- Produrre metaboliti : essi sono costituiti da prodotti derivanti dalla crescita batterica in seguito alla demolizione di composti complessi, possono avere un effetto tossico
- Produrre tossine : Gram+ producono esotossine mentre i Gram- endotossine
- Provocare infiammazione : si attiva da qualche secondo a pochi minuti a seguito di infezioni
- Resistere al sistema immunitario dell'ospite : molti batteri e virus evadono la risposta immunitaria perché hanno una capsula che impedisce la digestione del patogeno nel fagolisosoma nonostante esso sia stato fagocitato. Possono anche produrre sostanze che inibiscono la formazione del fagolisosoma o che bloccano la fagocitosi. Possono inoltre produrre delle superossidodismutasi che sequestrano l’ossigeno che serve ai macrofagi per produrre ATP, da usare per la fagocitosi. Nel caso dei virus, un modo di evadere il sistema è lo shift antigenico, ovvero il cambiamento degli antigeni di superficie (es. virus influenzale).
- Avere resistenza agli antibiotici : i microrganismi possono cambiare il loro patrimonio genetico, sia per mutazioni spontanee che per scambio genetico, sviluppando delle resistenze; queste poi se le possono scambiare tramite l'evento di coniugazione.
ossidativi (radicali perossidi) o idrolisi; ciò porta a delezioni, inversioni, traslocazioni;
- Mutazioni di geni che porta a modificazioni nella sequenza di amminoacidi, inserzioni di codoni di stop, ecc -Inserzioni di nuove sequenze.
Mutazioni puntiformi : sono causate da sostituzioni di basi o da inserzioni/delezioni di coppie di basi. Nel primo caso, l’effetto è la sostituzione di una base con un’altra; nel secondo caso, c’è slittamento (frameshift). La sostituzione di una purina con una pirimidina o viceversa viene detta trasversione, mentre la sostituzione di una purina con un'altra purina o di una pirimidina con un'altra pirimidina viene detta transizione. L’effetto dipende molto da cosa accade a livello del codice genetico. Il codice genetico è ridondante. A seconda di dove avviene la sostituzione, l’effetto può essere diverso e possono essere: 1.Mutazioni silenti , ovvero non avviene cambiamento amminoacidico, esse rientrano nella categoria dei polimorfismi. Un altro caso di mutazione silente è quando l’amminoacido cambia ma esso è della stessa classe chimica o non altera la struttura della proteina e quindi la funzione della proteina è sempre la stessa. 2.Mutazione missenso , l’amminoacido cambia e la proteina subisce un’alterazione funzionale il più delle volte perde la capacità di assumere le corrette strutture terziare o quaternarie, in altri casi perde proprio la capacità enzimatica. 3.Mutazione nonsenso , avviene quando il nuovo codone codifica per un codone di stop, la proteina è tronca e non ha più la sua funzione. Le mutazioni puntiformi seguono la legge di Mendel: ogni carattere è specificato da 2 geni. Su ciascun cromosoma si trova un alleli, se un gene patologico è dominante, si esprime e determina malattia anche in eterozigosi. Un esempio di dominanza e recessività sono i gruppi sanguigni.
Nel caso dello slittamento, il meccanismo molecolare è l’inserzione o delezione di una o più basi. Quando questo avviene nella sequenza codificante del gene, il risultato è molto grave sulla proteina, soprattutto nel caso di 1 o 2 basi. Nel caso di 3 basi, dipende. Il frame di lettura viene alterato quando c’è un’inserzione e poco più a valle una delezione. Quando c’è una doppia inserzione o doppia delezione, il frame non è più leggibile. Nel caso di inserzioni o delezioni di triplette intere, può accadere che sia comunque mantenuto il frame di lettura. Alcune malattie che hanno questa causa sono le malattie poliglutamine, ovvero dovute a inserzioni di triplette in una zona con CAG ripetute ad esempio la malattia di Huntington
Le conseguenze funzionali sono soprattutto l’insorgenza di disturbi metabolici. Può accadere che l’enzima non sia capace di terminare una catena metabolica e quindi la cellula è in difetto per quel metabolita (nell'albinismo la deficienza di tirosinasi crea disordine dei pigmenti, che non vengono processati); che ci sia l’accumulo di substrati non metabolizzati perché l’enzima che converte quel substrato manca. (es. fenilchetonuria: la fenilalanina prodotta dalla dieta non viene convertita per carenza di fenilalanina idrossilasi); che ci sia l’accumulo di un metabolita intermedio, questo causa alterazione dell’omeostasi perché c’è la diminuzione del prodotto (es. malattia di Von Gierke: i pazienti non riescono a convertire il glucosio-6P in glucosio quindi c’è over-produzione di glicogeno, che si accumula nei tessuti provocando disfunzioni multi-organo, con conseguenze soprattutto sul fegato).
Mutazioni geniche : sono causate da anomalie che coinvolgono porzioni più grandi del genoma e sono delezioni ampie o amplificazioni. Con le delezioni possono essere perse intere parti di cromosomi, come interi locus genici oppure geni prima separati possono trovarsi vicino, portando alla formazione di una proteina ibrida. Nelle amplificazioni rientrano diverse malattie come la malattia di Huntington, malattia di Kennedy e Sindrome dell’X fragile. Il numero di ripetizioni a
tandem di triplette varia da individuo a individuo. La trasmissione delle mutazioni genetiche è lo studio finalizzato a prevedere con quale frequenza una malattia si presenterà nella discendenza.
L’eredità autosomica dominante è una patologia autosomica dominante che si sviluppa quando è presente un solo allele mutante. Maschi e femmine sono colpiti allo stesso modo e il carattere mutato viene trasmesso a tutte le generazioni successive. La probabilità di trasmissione è del 50% ma l'omozigosi non è compatibile con la vita.
L’eredità autosomica recessiva si sviluppa in omozigosi e sono spesso il prodotto di unioni tra consanguinei. Maschi e femmine sono colpiti allo stesso modo. La malattia salta una o più generazioni. Tutti i figli sono portatori sani (es. fibrosi cistica; fenilchetonuria; talassemie e anemia falciforme)
L’eredità dominante legata all’X si ha con femmine affette con frequenza doppia, il padre trasmette la malattia solo alle femmine mentre la madre ad entrambi. C’è minore variabilità di espressione clinica e gravità nelle femmine eterozigoti rispetto ai maschi emizigoti.
L’eredità recessiva legata all’X non si manifesta nelle femmine perché hanno la controparte wild- type. I figli maschi hanno il 50% di ereditare la malattia. Le femmine omozigoti recessive derivano da un raro incrocio da maschio malato e una femmina eterozigote (es. emofilia, la distrofia muscolari di Duchenne o Becker)
L’eredità legata all’Y colpisce solo i maschi ed è un processo per cui una malattia deriva dagli effetti additivi di un certo numero di geni anomali e di fattori ambientali. La base ereditaria è costituita da un complesso di geni non allelici situati in diversi cromosomi. La manifestazione fenotipica è molto variabile essendo dovuta ai diversi geni possibili coinvolti.
L’eredità multifattoriale o poligenica, è il processo per cui una malattia deriva dagli effetti additivi di un certo numero di geni anomali e di fattori ambientali. L’espressione dei sintomi è proporzionale al numero di geni mutati e i fattori ambientali influenzano l’espressione del carattere. (es. diabete di tipo II, schizofrenia, ipertensione, aterosclerosi)
Le mutazioni genetiche sono anche le aberrazioni cromosomiche, esse originano durante la gametogenesi e vengono trasmesse a tutte le cellule somatiche e in qualche caso ai gameti, dando in quest’ultimo caso patologie ereditarie. Ci sono 2 categorie:
1. Anomalie strutturali : riguardano singole parti di cromosomi, singoli cromosomi o scambi di materiale genetico (traslocazioni). La più nota, perché più frequente, è la traslocazione reciproca, ovvero scambio di materiale cromosomico tra due cromosomi diversi. Nella maggior parte dei casi non c’è perdita di materiale genetico ma di funzionalità genetica. Lo scambio di materiale porta, nella maggior parte dei casi, a perdita di regolazione dei geni coinvolti. Cause possibili: ossidanti e mutageni. Il punto di traslocazione è un punto di rottura per cui si può rompere un gene, la sua nuova attività dipenderà da dove verrà traslocato; se finirà sotto il controllo del promotore forte delle immunoglobuline, diventerà costitutivamente attivo. 2. Anomalie di numero : aneuploidie o poliploidie. La malattia più nota è la trisomia 21, in questo caso il cariotipo è alterato.
Ci sono diversi tipi di classificazione delle malattie genetiche:
- Per tipo di trasmissione:
- Mendeliane
- Trasmissione non classica: espansione di triplette, mutazioni di geni mitocondriali, difetti di
problemi all’apparato digerente, al pancreas e fegato, dove le secrezioni sono più dense e creano problemi di ostruzione. Ci sono 2000 mutazioni identificate nel gene CFTR e non hanno tutte lo stesso effetto fenotipico.
Ci sono 2 casi in cui le mutazioni da perdita di funzione sono dominanti:
- Aploinsufficienza : anche un solo allele funzionante non è sufficiente per il normale funziomanto;
- Effetto dominante negativo : il polipeptide mutato non solo non funziona ma interferisce con le attività del prodotto dell’allele normale dell’eterozigote
Malattie da espansione di triplette nucleotidiche: Il 3% del genoma è costituito dai microsatelliti, ovvero sequenze brevi che si ripetono n volte, esse sono regioni polimorfiche. Le ripetizioni non sono un problema fino a che non superano una certa soglia. Nell’espansione di triplette, esse non sono stabili e tendono ad espandersi, ciò può generarsi quando, durante la replicazione del DNA, il DNA strand di neosintesi di stacca in modo inappropriato dal templato e il nuovo strand può ripiegarsi e riappaiarsi fuori registro. Sembra che all’aumentare del numero di ripetizioni, aumenti l’instabilità dell’allele. L’elevata frequenza di mutazione da espansione suggerisce che dopo la soglia di 50 repeats, la macchina replicativa non sia più in grado di duplicare fedelmente la sequenza corretta: da qui l’alta variabilità dei repeats. Un esempio è la malattia di Huntington, è autosomica dominante, dovuta ad espansione di triplette CAG nella regione codificante del gene HTT sul cromosoma 4. Insorge avanti con l’età ma si trasmette ai figli con espansione maggiore, per cui essi svilupperanno la malattia prima del genitore. Si ha una sintesi proteica anomala, ovvero un’anomala coda di poliglutammine per cui la proteina non funziona e diventa tossica e precipita nelle cellule neuronali
Malattie genomiche: Sono malattie caratterizzate da perdita o acquisto di una regione cromosomica con perdita o acquisto di geni dosaggio dipendenti. Di solito portano a disabilità neurologiche. Molti riarrangiamenti sono riccorenti, ovvero sempre nelle stesse regioni con gli stessi punti di rottura. L’instabilità di queste regioni è dovuta a sequenze dette LCR o duplicazioni segmentali (DS). Le duplicazioni segmentali sono regioni omologhe tra di loro nella sequenza tra il 90-100%. Queste sequenze sono separate solitamente da sequenze uniche con lunghezza maggiore a 1Mb. Le duplicazioni segmentali intracromosomiche sono tipicamente riscontrate in un singolo cromosoma o in una singola banda cromosomica. La classe intercromosomica è duplicata su cromosomi non omologhi e sono localizzate a livello delle regioni subtelomeriche e pericentromeriche. L’alto grado di omologia, l’estensione, l’orientamento e la distanza reciproca tra due o più DS fa sì che queste sequenze siano terreno fertile per eventi di ricombinazione omologa non allelica (NAHR). Se colpisce un solo gene si ha una patologia mendeliana classica me se la regione è molto grossa, si può avere alterazione cromosomica. Se si ha un intermedio, si parla di sindromi da geni contigui o microduplicazioni o microdelezioni. Le CNVs sono variazioni del numero di copie, CNV è un frammento di DNA di almeno 1Kb, per il quale viene vista una variazione del numero di copie in base al confronto di uno o più DNA di riferimento. Possono essere dei polimorfismi e non avere effetto fenotipico, oppure possono influenzare il dosaggio genico e permettere di individuare loci di suscettibilità associati a patologie. Se si ha una mutazione non sempre si ha effetto fenotipico, allo stesso modo una duplicazione può non essere patogenetica, essa può semplicemente essere un’alterazione nel numero di copie della regione.
Malattie complesse: Sono tipicamente dell’età adulta, sono a trasmissione non mendeliana e il rischio genetico non correla per forza con lo sviluppo della malattia. Falconer ha individuato dei fattori di suscettibilità e questi si distribuiscono come una gaussiana nella popolazione. I fattori di suscettibilità sono molteplici e sia di natura genetica che ambientale. Se c’è una familiarità per una determinata malattia, la curva che descrive la probabilità di malattia si sposta e si è più a rischio.
L’aumentata suscettibilità dipende da loci multipli e dalle varianti a bassa penetranza (ogni locus contribuisce con un debole aumento del rischio di sviluppare malattie). Si hanno una serie di varianti che portano una persona ad avere maggiore suscettibilità all’ambiente rispetto ad altri.
GWAS: associazione genomica che studia l’associazione con molti marcatori e ha lo scopo di testare l’associazione con ogni regione del genoma. Il metodo attualmente più utilizzato, efficace e semplice da condurre è lo studio di associazione caso-controllo: per questo tipo di analisi si selezionano due gruppi di individui, uno di soggetti affetti dalla malattia di interesse, i cosiddetti casi, ed uno di individui sani, i cosiddetti controlli, e si ricerca se una specifica variante genica è più frequente tra i casi rispetto ai controlli. Si fa quindi un'indagine di tutti, o quasi tutti, i geni di diversi individui di una particolare specie per determinare le variazioni geniche e si tenta di associare le differenze osservate con una malattia.
Danno Alla base di ogni fenomeno patologico c’è un danno alla cellula. La disfunziona di una singola cellula porta alla disfunzione di un organo per poi portare ad una malattia clinica. Ogni cellula normale ha un programma genetico (metabolismo, specializzazione, funzione) che è determinato ma è anche dipendente dall’ambiente extracellulare. Ogni elemento esterno può condizionare e causare una riprogrammazione genetica delle cellule. Stimoli eccessivi o patologici possono indurre le cellule a modificare il programma genetico ed eventualmente cambiare il differenziamento per rispondere a questi stimoli. Quando l’adattamento non è possibile, si ha un danno cellulare, che può essere reversibile o irreversibile, quando è irreversibile, va incontro a morte. Il danno dipende dal tipo cellulare, durata e severità dello stimolo lesivo, esso dipende anche dallo stato della cellula e dallla sua adattabilità, ad esempio le cellule nervose sono molto poco adattabili. Le cause di danno possono essere sia dovute da agenti fisici, chimici e biologici, sia da espressioni di funzioni endogene, come alterazioni geniche, reazioni immunitarie, alterazioni nutrizionali e ipossia. Qualsiasi sia la noxa patogena (stimolo fisico, chimico o biologico), a livello molecolare avvengono 2 cose:
1. Alterazione del metabolismo energetico : interferenza con il ciclo di Krebs e con la fosforilazione ossidativa, portando a minore disponibilità di ATP 2. Interferenza con processi di sintesi di proteine, agendo su DNA, RNA o produzione di ATP.
Danno ipossico o anossico Ipossia = minore quantità di ossigeno che raggiunge un distretto Anossia = assenza di ossigeno Può accadere quando c’è:
- interruzione della disponibilità di ossigeno
- inibizione dell’ossigenazione nei polmoni
- inadeguato trasporto di ossigeno nell’apparato circolatorio
- inibizione della respirazione cellulare (anemia; intossicazione da monossido di carbonio)
Quando arriva poco ossigeno o non ce n’è, la respirazione cambia da aerobica ad anaerobica. La respirazione anaerobica, per ogni mole di substrato produce 2 ATP, contro le 36 della aerobica. Quando si produce poca ATP, il problema principale è che le pompe sodio-potassio, e soprattutto quella del calcio, non funzionano. Il calcio intracellulare è molto poco ed è sequestrano in organelli e reticolo endoplasmatico perché quando è presente attiva molti enzimi degradativi. La concentrazione di calcio intracellulare deve rimanere molto bassa e per questo ci sono delle pompe che lavorano contro gradiente per espellere il calcio al di fuori della cellula. Queste pompe usano ATP. Per questo, in caso di poca ATP, il calcio entra così come l’acqua e la cellula si gonfia e può perdere i microvilli, che servono per prendere contatto con altre cellule; inoltre si rigonfia anche il
cuore è sotto sforzo. È stabile fino a quando l’occlusione è al 75%, inferiore a questo valore, è asintomatica a riposo. Nell’angina instabile, la pacca aterosclerotica può determinare una stenosi variabile e la rottura della placca provoca un trombo non occlusivo, il dolore si manifesta anche a riposo. L’infarto del miocardio avviene quando c’è un’ostruzione totale di una coronaria, questo impedisce l’arrivo di ossigeno, metaboliti e il trasporto contrario di scarti. Se dura più di 30 minuti, le cellule vanno incontro a necrosi. La placca aterosclerotica si forma tra tonaca intima e media e già quando il vaso è parzialmente ostruito, ci sono i sintomi. Se il cappuccio fibroso della placca si rompe, si attiva la coagulazione e si forma il trombo, che può essere non occlusivo (angina instabile) o occlusivo (infarto).
Esistono alcuni aspetti biochimici comuni rilevanti nella risposta al danno cellulare, ovvero l’attivazione dei meccanismi protettivi con l’espressione di geni stress inducibili, questi sono:
1. Geni protettivi endogeni : è una famiglia eterogenea di geni che codifica per l’emeossigenasi, A1, A20 e si è notato che hanno effetti simili, anche se con meccanismi molecolari diversi. Ad esempio, se una cellula subisce un danno, avviene subito la riprogrammazione della cellula, che produce magnesio, A1, A20, monossigenasi, molecole protrombotiche che attivano la coagulazione e diverse citochine. L’eme, di per sé, è molto tossico, quando una proteina lo rilascia, deve essere degradato dall’emeossigenasi. Il gene che codifica per l'enzima emeossigenasi ha una funzione protettiva perché con esso l’eme viene catabolizzato in tre prodotti: 1. monossido di carbonio che a livello cellulare ha un grande effetto protettivo. Grazie alla via delle MAP chinasi, i macrofagi fanno uno switch perché il monossido di carbonio downregola il TNF-α (citochina molto infiammatoria) e upregola IL-10 (citochina anti-infiammatoria). È anche in grado di proteggere le cellule epiteliali dall’apoptosi. Le cellule epiteliali sono molto importanti per regolare la permeabilità, la migrazione dei leucociti, e l’adesione endoteliale. Il monossido di carbonio è importante anche nel rigetto dei trapianti. Quando una coronaria è occlusa, si può fare un bypass, infilare uno stent con un catetere che schiaccia verso l’esterno la placca o si fa il pallonamento, ovvero si usa un palloncino che schiaccia contro la parete la placca senza usare lo stent. Queste pratiche danneggiano le cellule epiteliali, che aumentano la tonaca intima ma questa se aumenta troppo aumenta la placca (è una restenosi ovvero un nuovo restringimento). Il monossido di carbonio blocca la restenosi a seguito di intervento. 2. ferro che sequestra i radicali liberi diminendono il numero in circolo. 3. biliverdina che protegge i tessuti, è un pigmento biliare di colore verde.
2. Hsp (Heat-Shock Proteins)sono dette così perché sono state scoperte in batteri a seguito di shock termico. In realtà, sono prodotte non solo a seguito di shock termico ma anche a seguito di qualsiasi stress. Sono un gruppo di proteine molto conservate nell’evoluzione. Quando una proteina è danneggiata, o deve essere eliminata portandola nel proteasoma, o si ripristina il folding. Il ripristinamento del folding avviene grazie a queste proteine:
1. Small heat shock proteins : interagiscono con varie molecole/strutture (proteine, DNA, RNA, membrane cellulari) stabilizzandole e prevendendone l’aggregazione ma non sono coinvolte nel refolding. L’Alzheimer è dovuta a neuroni che muoiono a causa di proteine che perdono struttura e aggregano. 2. Hsp70 hanno funzione di aiuto verso nuove proteine prodotte nel raggiungere la conformazione finale corretta e sono coinvolte anche nel salvataggio di proteine alterate (refolding). 3. Hps60 sono le chaperonine, e servono a mantenere la struttura giusta alle proteine quando c’è uno stress (temperatura elevata, variazione pH, tossine), aiutano il trasporto delle proteine da citoplasma a mitocondrio ed aiutano il folding delle nuove proteine. In caso di infezioni aumentano molto, aumentano anche i monociti, che producono citochine che servono per la risposta immunitaria; nel caso di cancro, una loro espressione dà una migliore prognosi.
4. Hsp90 interagiscono con numerose molecole, in particolare con varie chinasi coinvolte nella proliferazione cellulare e con fattori di trascrizione rendendo questa Hsp un interessante target per farmaci antineoplastici. Il principale compito della Hsp90 consiste nello stabilizzare le molecole. Così facendo, esercita anche un’azione regolatoria nei confronti dei pathway di segnale in cui le molecole sono coinvolte.
Processi regressivi: Avvengono quando un danno è reversibile e quindi si può tornare nello stadio normale. Sono modificazione morfologiche sempre successive ad alterazioni biochimiche e quindi sono considerate alterazioni del metabolismo di tipo:
- lipidico: degenerazione grassa
- idrico-salino e/o energetico: degenerazione vacuolare e rigonfiamento torpido
- proteico: ialinosi e amiloidosi
- dei carboidrati: glicogenosi
- dei pigmenti: pigmentazioni patologiche
Danno cellulare reversibile:
1. Rigonfiamento torbido : è il più frequente e precoce. Le cellule hanno aspetto dilatato e c’è un aumento del contenuto idrico con granulosità diffusa e accumulo di proteine. È una degenerazione acuta, le cause sono calore, stati tossici e tossico-infettivi acuti. 2. Rigonfiamento dei mitocondri : nelle cellule lese, i mitocondri sono rigonfi ed alterati, il che comporta dissociazione della fosforilazione ossidativa ed alterazione del metabolismo energetico e delle pompe ioniche di membrana. Ne risulta assunzione di acqua da parte della cellula e conseguente rigonfiamento. Organi colpiti: fegato, rene, pancreas, mucosa digerente, miocardio 3. Degenerazione vacuolare : la granulosità presente nel citoplasma si organizza in vacuoli delimitati da membrana contenente materiale debolmente eosinofilo che si formano in prossimità dei canali del reticolo endoplasmatico e dei mitocondri. 4. Dissociazione dei ribosomi : il reticolo endoplasmatico è costituito da cavità chiuse delimitate da membrane e si estende nel citoplasma. È sensibile alle modificazioni osmotiche che possono provocare il rigonfiamento delle cisterne. In alcune forme di danno cellulare la funzione di sintesi proteica subisce una grave compromissione con il distacco dei ribosomi dalla superficie delle cisterne del reticolo e la disgregazione dei poliribosimi in monoribosomi. Il reticolo endoplasmatico liscio ha funzioni nel metabolismo lipidico, nella detossificazione farmacologica, nella sintesi di ormoni steroidei e nell’immagazzinamento di calcio nelle cellule muscolari; è spesso bersaglio di agenti che vengono attivati proprio all’interno della cellula.
Adattamento cellulare al danno:
1. Accumuli intracellulari : i costituenti normali sono: lipidi, glicogeno e proteine. Un costituente anomalo è il ferro dovuto dall’eccessivo apporto alimentare. Alcuni costituenti esogeni sono i pigmenti di carbone nei polmoni (silicosi per silicio). Es. accumulo di grasso nel fegato nell’epatite alcolica: Normalmente l'alcool viene assorbito nello stomaco e dell'intestino tenue. L'eccesso di idrogenioni (sotto forma di NADH) prodotti dal sovraccarico del metabolismo epatico attuato dall'alcol deidrogenasi e dall'aldeide deidrogenasi induce un incremento della sintesi di piruvato e acidi grassi. Questi ultimi vengono trasformati in trigliceridi e si accumulano nel fegato provocando steatosi epatica che può complicarsi in cirrosi epatica (necrosi). Accade anche nei casi di assunzione di caffè a digiuno perché il caffè attiva l’insulina, che fa consumare lo zucchero nel sangue. Vengono quindi richiamati lipidi dal tessuto adiposo al fegato per ripristinare energia ma è ingannato quindi li conserva come trigliceridi. 1.1 Accumulo di pigmenti : i pigmenti esogeni penetrano nell’organismo per diverse vie: orale, sottocutanea, endovenosa, intramuscolare e si accumulano nel citoplasma come granuli o ammassi. Esempi:
reduttasi riduce notevolmente il contenuto di DHT nella prostata e di conseguenza il volume della prostata ed i sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna. Sintomi urinari di tipo ostruttivo: difficoltà ad iniziare la minzione(fare pipi), l'intermittenza di emissione del flusso, l'incompleto svuotamento della vescica, il flusso urinario debole e lo sforzo nella minzione. Sintomi urinari di tipo irritativo: frequenza e urgenza nell'urinare.
L'iperplasia dell'endometrio è un aumento di volume del tessuto mucoso per anormale aumento del numero delle cellule della mucosa dell'utero. Si ha con una produzione eccessiva e prolungata di estrogeni da parte delle ovaie. Sindromi: ovaio policistico, obesità, tumori della granulosa. Sintomi: perdite ematiche irregolari e imprevedibili. L'iperplasia dell'endometrio è connessa alla sterilità: le donne affette da questa malattia spesso non hanno ovulazione e perciò non possono concepire. Terapia: dipende dall'età della paziente, dal tipo di iperplasia rivelata dall'esame microscopico e dalla presenza o meno di neoformazioni ovariche. Nelle donne giovani, ancora nell'età feconda, l'iperplasia semplice è curata mediante raschiamento e l'impiego di progesterone per stimolare il normale ciclo mestruale. Dopo la menopausa è consigliata l'isterectomia. 2.4. Metaplasia : cambiamento del tipo cellulare adulto che viene sostituito da un altro tipo cellulare dello stesso istotipo (sempre dello stesso tessuto). Il fenotipo viene sostituito con un altro che è più tollerante e specifico per far fronte alla noxa patogena. La persistenza dei segnali che portano a metaplasia spesso è causa dell’insorgere di neoplasie. Es. polmoni dei fumatori. L’epitelio cilindrico ciliato della trachea e dei bronchi viene sostituito da squamoso pluristratificato. Questo è un epitelio meno delicato ma perde la funzione di produrre muco che intrappola batteri e piccole particelle. L’esofago di Barrett è una metaplasia causata da ripetuti insulti causati da succhi acidi per il reflusso gastro-esofageo. Il tessuto viene sostituito con un epitelio simile alle pareti del duodeno 2.5. Displasia : cambiamento del tipo cellulare di un tessuto. Può rappresentare l’anteprima di una trasformazione tumorale, una condizione precancerosa che può progredire in neoplasia maligna. Es. displasia della cervice uterina infettato da HPV (papilloma), 15-20% delle donne sviluppano CIN (neoplasia intra epiteliale) e l'80% di maschi e femmine contagiati da questo virus possono non presentare sintomi. CIN 1: solo 1/3 displastiche CIN2: 2/3 displastiche CIN3: quasi tutte displastiche Displasia non significa per forza neoplasia ma dipende dal tipo di virus. Nei maschi si presentano come verruche, puntini rossi rialzati nel glande.
Morte cellulare: Per morte cellulare si intende un danno irreversibile della cellula, legata alla perdita di tutte le funzioni vitali. Se è programmata, è un processo finemente controllato e previsto in natura come alternativa alla proliferazione e al differenziamento. Se è accidentale, può essere la conseguenza dell’azione di uno stimolo lesivo e quindi di una risposta patologica. Dividiamo la morte cellulare in:
Necrosi E' una degenerazione incontrollata, in cui vi è la fuoriuscita di materiale cellulare che si riversa all’esterno della cellula. Accade quando stimoli ambientali di particolare intensità inducono un danno irreversibile. In genere riguarda tratti di tessuto e l’esito è la lisi delle cellule. Può essere riconosciuta perché causa rigonfiamento della cellula(aumento volume) formazione di piccoli
vacuoli bianchi nel citoplasma e pallore. C’è la produzione di specie reattive dell’ossigeno, stress ossidativo, riduzione di produzione di ATP, difetti nell’omeostasi del calcio, danno mitocondriale irreversibile, difetti della permeabilità cellulare, e dei residui cellulari restano in situ e vengono eliminati dai macrofagi. Le conseguenze sono:
- reazione infiammatoria essudativa
- evoluzione cicatriziale Esistono 3 categorie di necrosi: 1. Coagulativa : tipica dell’infarto del miocardio. È dovuta a denaturazione precoce di proteine; i contorni della cellula sono mantenuti per giorni finchè non si rompono ma viene mantenuta l’architettura del tessuto. 2. Colliquativa : accade quando i fattori che promuovono autolisi interna e eterolisi prevalgono su quelli che favoriscono la denaturazione proteica. Le cellule vanno incontro a dissoluzione. È tipica dell’ictus. 3. Caseosa: tipica dei fenomeni coagulativi e colliquativi. Il tessuto diventa soffice e friabile e si ha reazione granulomatosa. Il pus nei brufoli sono cellule in necrosi caseosa.
Apoptosi E' la morte cellulare che avviene attraverso l’attivazione di un programma genetico come evento fisiologico o come risposta patologica a stimoli lesivi ambientali tali da non produrre necrosi e quindi non si ha fuoriuscita di materiale cellulare. Riguarda singole cellule ed è caratterizzata a livello morfologico da un raggrinzimento della cellula, dalla condensazione, marginazione e frammentazione della cromatina, dalla formazione dei corpi apoptotici eliminati per fagocitosi. Si attua con una cascata di reazioni che si susseguono in un ordine al fine di terminare la vita cellulare. Molte reazioni sono bloccabili in punti ben precisi sia dall’esterno con agenti farmacologici o dall’interno con la modulazione di geni endogeni. È importante nella difesa contro cellule infettate da virus. L’apoptosi può essere attivata anche su cellule sane e funzionanti (rimaneggiamento delle ossa) e durante lo sviluppo(eliminazione della membrana presente tra le dita o nei neuroni in eccesso). Esempi:
- involuzione dei tessuti ormono-dipendente nell’adulto (ciclo mestruale → endometrio)
- morte di cellule B e T dopo secrezione di citochine
- morte indotta da virus (epatite)
- morte indotta da stimoli lesivi come radiazioni, farmaci antitumorali, ipossia, ischemia. È necessaria anche per eliminare cellule che sono una minaccia per l’integrità dell’organismo.L’apoptosi può perdere la sua funzionalità e diventare:
- Troppo attiva o attivata in maniera patologica, in questo caso il numero di cellule in apoptosi aumenta ed i tessuti conterranno poche cellule, come avviene nelle patologie neurodegenerative.
- Poco attiva o non funzionante, in questo caso le cellule che devono morire non muoiono--> neoplasia: si forma un nuovo tessuto con proliferazione non controllata oppure immunoresistenza se non si eliminano le cellule B/T
Ci sono 3 fasi nell’apoptosi:
1. Innesco dell’apoptosi: dipende da un danno, dalla mancanza di fattori di crescita o ormoni, dall’interazione di recettori di morte con meccanismo ligando-recettore. Avviene quando si attivano le T-citotossiche, o ci sono mutazioni all’interno del DNA; 2. Regolazione : nella cellula si ha regolazione genica diversa, tra molecole pro-apoptotiche e anti- apoptotiche; 3. Attuazione : si attiva una cascata di reazioni regolate da caspasi regolatrici ed effettrici, che iniziano a degradare il citoscheletro e formano corpi apoptotici
Esistono 2 vie apoptotiche:
carcinomi della prostata, nel 70% in quelle della mammella e nel 90% in quelli del colon. Nella sottofamiglia Bcl hanno tutti un dominio BH1, BH2, BH3, BH4 e TM anche se non tutti allineati. Per questo sono classificati nella stessa famiglia e sono anti apoptotici. La sottofamiglia Bax, forma i canali/pori sui mitocondri. include le proteine Bax e Bak. Questa sottofamiglia contiene i domini BH1, BH2, BH3. Le proteine BH3-only hanno solo il dominio BH3, sono espresse in maniera tessuto-specifica e si tratta delle prime proteine di questa famiglia che vengono attivate quando si vuole attivare l’apoptosi (proteine sentinella). In particolare, se l’apoptosi è inibita, la sottofamiglia BH3-only è inattiva, mentre se l’apoptosi è attiva, lo è anche la proteina BH3. Alcuni sono attivati a livello trascrizionale, altri a livello post-traduzionale mentre alcune di queste proteine possono legarsi ad alcune Bcl-2, creando un eterodimero che annulla l’effetto pro e anti apoptotico. 4. F amiglia IAP : Sono proteine endogene che funzionano come regolatori intrinseci della cascata delle caspasi. Legandosi alle caspasi,anche già attivate, ne inibiscono l’attività enzimatica e ne promuovono l'ubiquitinazione e degradazione. Le interazioni con specifiche caspasi sono attribuite ai singoli BIR domains, formato 70 - 80 aa. Hanno uno Zinc-finger domain che serve da ubiquitina ligasi e porta le proteine al proteasoma per la degradazione. Gli amminoacidi ricavati dalla degradazione sono usati per creare nuove proteine e le proteine degradate vengono presentate dal complesso maggiore di istocompatibilità. Se i tratti presentati derivano da proteine endogene, il sistema immunitario non reagisce. Se erano state create proteine non previste per l’organismo, le cellule del sistema immunitario riconoscono i tratti di quelle proteine presentati al di fuori della cellula e si attivano. Gli inibitori delle IAP hanno un’azione pro-apoptotica e sono le SMAC, esse normalmente sono residenti all’interno del mitocondrio e sono rilasciatae nel citoplasma durante il processo apoptotico.
- Famiglia dei recettori di morte : Sono recettori trans-membrana che attivano la via estrinseca dell’apoptosi. Esistono 3 famiglie: i. Recettore per TNF: la morte cellulare indotta da TNF ha un ruolo minore se comparata alla sua funzione infiammatoria ii. Recettore per FAS: è il recettore di morte più intensamente studiato nelle ricerche sul cancro. iii. Recettore per TRAIL Hanno un’omologia nel dominio extracellulare in cui si lega alla proteina FADD che funge da adattatore. Normalmente si trovano in forma di monomeri in zone specializzate della membrana, le zattere lipidiche, ricche di colesterolo e meno rigide che consentono alle proteine di muoversi. Quando il ligando ha una certa concentrazione e si avvicina alla cellula, almeno 2 o 3 monomeri dimerizzano o trimerizzano e vengono portati apposta più vicini grazie alla mobilità delle zattere. Quando dimerizzano o trimerizzano, si può legare al FADD, che lega a sua volta la pro-caspasi 8 , che è l’iniziatrice della via estrinseca. Avviene il taglio proteolitico, che genera la caspasi 8 attiva che poi a sua volta attiverà la caspasi 3, responsabile dell'apoptosi. Flip è l’inibitore che impedisce il legame di FADD al recettore. Nell’attivazione intrinseca è coinvolto il mitocondrio. Nelle fasi precoci, il mitocondrio continua ad essere in omeostasi. Ad un certo punto avviene il rilascio di proteine normalmente residenti all’interno del mitocondrio: citocromo c, importante nella cascata e SMAC, per bloccare le proteine IAP. Accade però una caduta del potenziale di membrana mitocondriale e perdita della permeabilità fino al collasso e/o fissione dei mitocondri. Tra le varie funzioni del mitocondrio, c’è anche la regolazione della vitalità della cellula, non solo tramite la produzione di energia, ma anche con la regolazione dell’apoptosi. Il poro mitocondriale può essere modificato in alcune condizioni e questo porta all’apertura e uscita di proteine. I membri pro-apoptotici si legano al poro di membrana e consentono il rilascio di citocromo c. Bcl-2, quando si lega, chiude il poro e impedisce la sua riapertura mentre Bax e BH3-only tengono aperto il porto.
Patologie legate a problemi con apoptosi Quando la proliferazione delle cellule è aumentata o la morte delle cellule è diminuita, si ha neoplasia. Le cellule sopravvivono e si moltiplicano continuamente perché hanno un vantaggio selettivo rispetto alle altre cellule, senza rispettare le regole della senescenza replicativa.
Nel caso dei tumori, ci sono molecole anti-apoptotiche iperespresse nelle cellule tumorali (bcl-2, bcl-X, IAP) e molecole pro-apoptotiche “spente” trascrizionalmente nelle cellule tumorali (caspasi 8, FAS, TRAIL,TNF). Alcuni farmaci antitumorali target-specifici agiscono su molecole specifiche che regolano l’apoptosi per esempio, attivano la via estrinseca legandosi al recettore di morte.
Il sistema immunitario opera un continuo controllo e serve per difenderci da malattie infettive e tumori; deve garantire che non si attivi contro il self, altrimenti ci sono le malattie autoimmuni. Il controllo omeostatico del sistema immunitario è il bilancio crescita/espansione contro la delezione dei cloni non utilizzati. I cloni di cellule specifici contro il patogeno devono espandersi (espansione clonale dei linfociti). Vengono prodotti infatti casualmente 1018 tipi diversi di cellule e quelli che non incontrano l’antigene muoiono. Quelli che lo incontrano vanno incontro a espansione clonale. Una volta finita la loro azione, devono morire, tranne quelli destinati alla memoria. La delezione dei cloni non utilizzati avviene con apoptosi.
Il sistema immunitario deve eliminare anche le cellule alloreattive. Nel timo, le cellule T incontrano gli antigeni dalle MHC presenti sulle cellule stromali del timo e i linfociti che li riconoscono vengono eliminati perché sono autoreattivi. I cloni di cellule autoreattive vengono eliminate con apoptosi perchè se vanno in circolo, possono provocare patologie autoimmuni. Nella risposta immunitaria c’è l’espansione di cloni di cellule B e T specifici per l’antigene e la produzione di citochine che supportano la vitalità di quei cloni. Quando la risposta immunitaria deve terminare, da un lato per l’assenza dell’antigene e dall’altro per l’assenza di citochine, queste cellule vanno incontro a morte. Infatti, le cellule che dipendono da un legame ligando-recettore per proliferare o crescere, vanno incontro ad apoptosi se il recettore non riceve il ligando.
L’apoptosi è anche il meccanismo usato dai linfociti T citotossici per uccidere la cellula bersaglio. Essi hanno un TcR, che riconosce l’antigene processato e presentato sulle MHC e quando avviene il legame, il linfocita T citotossico rilascia granuli che contengono granzimi(enzimi dei granuli), che attivano le caspasi esecutrici, senza che serva quindi il passaggio per via estrinseca ed intrinseca. Ci sono malattie autoimmuni come le malattie linfoproliferative, dove proliferano i linfociti. Questo è provocato da bassi livelli di FAS o per mutazione di FAS. Ci sono mutazioni genetiche quindi che provocano le malattie linfoproliferative e impediscono che la cellula vada in apoptosi.
Artrite reumatoide: è una malattia autoimmune sistemica, che quindi non riguarda un solo tessuto o organo ma ha diverse localizzazioni nell’organismo. Provoca degenerazione articolare con infiammazione e proliferazione della membrana sinoviale. FAS e FASL sono costitutivamente espressi nelle cellule sinoviali in questa malattia. La membrana sinoviale serve per il filtraggio dei fluidi dentro alle articolazioni. I sinoviociti possono essere relativamente resistenti all’apoptosi quando c’è un overespressione di Bl2, Bcl-Xl, ecc. Se si amministra all’interno dell’articolazione degli anticorpi che stimolano il sistema FAS/FASL, c’è un aumento dell’apoptosi dei sinoviociti con rapido miglioramento clinico. Il quadro clinico prevede dolori alla sinovia ma anche a legamenti; si ha rigidità, gonfiore, calore e rossore. Oltre alle articolazioni, può coinvolgere anche l’apparato respiratorio, cardiocircolatorio e il sangue. La causa della malattia è genetica. Alcuni aplotipi sono predisposti a questa malattia come HLA-DR1 e HLA-DR4. È importante anche la positività del fattore reumatoide, dimostrabile in laboratorio con la determinazione di anticorpi di tipo IgM. La sinovia è una membrana di origine mesenchimale, formata da sinoviociti di tipo 1 (macrofagico) e
