Scarica Surrene (cortisolo e catecolamine) e risposte allo stress e più Appunti in PDF di Fisiologia Umana solo su Docsity!
Parlando del surrene andremo ad affrontare quello che è il controllo dello stress.
Il surrene è una piccola ghiandola bilaterale disposta al di sopra del rene. Abbiamo una porzione:
- corticale che produce ormoni steroidei. La porzione corticale è suddivisa in tre strati: lo strato più vicino alla midollare è la zona reticolare , la quale produce una piccola quota di ormoni sessuali (deidroepiandrosterone ) ; lo strato intermedio si chiama zona fascicolata , è la più ampia, produce glucocorticoidi, di cui il cortisolo è l'ormone più importante; lo strato più esterno si chiama zona glomerulare e produce aldosterone.
- midollare che produce catecolammine , quindi ormoni derivati da amminoacidi (tirosina).
Nel feto la surrenale ha una struttura molto diversa rispetto alla ghiandola surrenale che si sviluppa dopo la nascita. La ghiandola surrenale fetale produce ormoni già a partire dall'ottava settimana di gravidanza; la zona periferica è molto sottile, mentre la zona interna è molto più attiva e occupa 85% della ghiandola. Quando il bambino nasce, la corticale del surrene subisce una metamorfosi: la parte che era attiva durante la vita fetale, che produce soprattutto una grande quantità di precursori come pregnenolone e progesterone che può essere utilizzato anche per la produzione di ormoni sessuali, tenderà ad involversi e si svilupperà la zona periferica che assumerà le caratteristiche del corticosurrene adulto.
La corticale del surrene produce ormoni steroidei che derivano dal colesterolo ; devono essere sintetizzati sul momento. Gli enzimi necessari alla sintesi degli ormoni steroidei hanno le stesse caratteristiche degli enzimi che servono per la catena respiratoria (citocromossidasi, idrossilasi, ecc.), come ad esempio P450. Di solito il primo ormone che viene prodotto è il pregnenolone, successivamente a seconda delle ghiandole o delle zone corticosurrenali nelle quali ci troviamo, ci saranno degli enzimi che ci porteranno alla sintesi di mineralcorticoidi, glucocorticoidi (ormoni che contengono nella loro struttura 21 atomi di carbonio) o ormoni sessuali (androgeni con 19C o estrogeni con 18C). Per la sintesi degli ormoni sessuali abbiamo sempre il passaggio da testosterone ad estrogeni, con l'induzione dell'attività di un particolare enzima che è l’aromatasi.
Tutte le cellule che producono ormoni steroidei esprimono recettori per le LDL , cioè le lipoproteine che trasportano colesterolo dai tessuti di deposito, principalmente il tessuto adiposo, verso gli organi di utilizzo. È importante anche che le cellule che producono ormoni steroidei esprimano la proteina STAR , che è la proteina che serve ad indurre la steroidogenesi. La presenza e l'attivazione della proteina STAR dipende degli ormoni liberati dall’ipofisi sotto il controllo dell’ipotalamo.
Il recettore degli ormoni steroidei si trova espresso all' interno delle cellule bersaglio degli ormoni steroidei, perché gli ormoni steroidei sono liposolubili , quindi possono entrare senza ostacoli all'interno delle cellule e legare con il recettore, il quale permette poi l'attivazione del DNA: gli ormoni steroidei hanno perlopiù azione nucleare ma possono avere anche degli effetti citoplasmatici.
Il recettore è molto complesso: se non è presente l’ormone è un omodimero, formato da due catene proteiche uguali legate da una proteina dello shock termico (HS), chiamata anche chaperonina, che rende inattivo il recettore, quindi è una forma che permette la stabilità del recettore all'interno della cellula in maniera che non possa essere aggredito da enzimi.
Quando arriva l'ormone la proteina chaperonina viene staccata, il recettore che subisce un cambiamento conformazionale e una rotazione, in modo tale che l'ormone possa legarsi, con i due capi N-terminali i due recettori interagiscono tra loro rimanendo sempre in forma di omodimero. Nel momento in cui si lega l'ormone, avviene un'attivazione particolare del recettore, che lega in corrispondenza dei residui di istidina degli ioni zinco; questo fa sì che i vari residui di cisteina e istidina interagiscano tra di loro e con un atomo di zinco, creando delle formazioni chiamate “dita di zinco”, importanti perché consentiranno al recettore di riconoscere il sito attivo sul DNA e quindi avviare o inibire la sintesi di proteine. Ciascun recettore sarà specifico per un certo ormone steroideo, ma la modalità di azione sarà sempre la stessa.
CORTISOLO
Il cortisolo è l'ormone antistress per eccellenza: tutte le azioni che produce sono finalizzate a rispondere allo stress, ma ricordiamoci anche che quando si presenta uno stimolo stressante per l'organismo l'ormone che interviene per primo è l’ adrenalina , che è preformata. Non esiste in una forma di deposito per il cortisolo, ma deve essere sintetizzato sul momento.Viene sintetizzato grazie all'intervento dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Quindi mentre l’adrenalina, quando abbiamo uno stimolo stressante, interviene in pochi secondi, il cortisolo non viene trovato nel sangue prima di 15 minuti.
Il cortisolo è un ormone indispensabile per la vita, ma che genera un effetto boomerang grave per l’organismo, per questo motivo è necessario fare attenzione quando si utilizzano farmaci cortisonici.
FUNZIONI METABOLICHE
- FEGATO: Aumentata gluconeogenesi. Perché il cortisolo è un enzima iperglicemizzante , siccome arriva 15 minuti dopo rispetto all’adrenalina (anch’essa iperglicemizzante), molto spesso non trova più glicogeno a disposizione, perché è già terminato. Il suo ruolo quindi sarà quello di mantenere la glicemia elevata con il meccanismo della gluconeogenesi. Qualche volta può essere che il cortisolo faccia sintetizzare del glicogeno, è una situazione particolare e non fisiologica che avviene quando il soggetto è affetto da Morbo di Cushing oppure quando fa uso di farmaci al cortisolo. Se stimola la gluconeogenesi necessità di substrati dal muscolo.
- MUSCOLO: Nel muscolo quindi aumenta la degradazione di proteine, diminuisce la sintesi proteica non facendo entrare aminoacidi all'interno del muscolo. Gli amminoacidi liberati dal muscolo andranno al fegato a fare gluconeogenesi.
- TESSUTO ADIPOSO: Aumentata la mobilizzazione dei lipidi.
L'azione importante che ha cortisolo è di inibire l'azione dell’insulina, come faceva il GH. Sono, infatti, ormoni iperglicemizzanti che non si occupano di riportare la glicemia a livello normale, ma la mantengono elevata allo scopo di favorire il consumo di glucosio da parte del sistema nervoso, cosa che deve avvenire nelle situazioni in cui questi ormoni agiscono (digiuno, esercizio fisico, stress psichici). Il cortisolo è un ormone diabetogeno , induce resistenza all'azione dell'insulina da parte dei recettori che dovrebbero legare l'insulina stessa e mantiene elevata la glicemia.
eccitazione del muscolo. Il muscolo sarà impoverito di proteine, ma si mantiene la stessa funzione muscolare di contrazione del muscolo.
- Il cortisolo modula il tono dell’umore e aumenta lo stato di veglia , moltissimi neuroni centrali esprimono recettori per il cortisolo, facilitando l'insorgenza di potenziali d'azione all'interno dei neuroni. Questo aspetto viene sfruttato nelle terapie cortisoniche somministrate ai malati terminali, perché attraverso l'uso del cortisone si bilancia l'utilizzo di dosi elevate di oppiacei per controllare il dolore.
- Il cortisolo aumenta la filtrazione glomerulare e aumenta la clearance dell'acqua libera , ha un effetto diuretico. Inibisce indirettamente l'ormone antidiuretico: CRH induce produzione di ormone antidiuretico, ma il cortisolo inibisce la produzione di CRH.
- Il cortisolo determina la maturazione di alcuni tessuti del feto nell'ultimo trimestre di gravidanza. La surrenale fetale è attiva, il cortisolo viene prodotto dal feto e nell’ultimo trimestre ha la funzione di portare a termine la maturazione di quei tessuti che il feto non adopera (es. tessuto gastrointestinale e induce indirettamente la produzione degli pneumociti, inducendo la formazione del tensioattivo).
- Il cortisolo induce il miglioramento della gittata cardiaca, poiché ha un’azione permissiva sulle catecolammine. Aumenta il tono delle arteriole, perché inibisce la funzione dello scambiatore sodio-calcio all'interno delle cellule muscolari lisce, quindi il calcio rimane all'interno delle cellule muscolari più a lungo e il tono delle arteriole aumenta, tende così ad aumentare la pressione arteriosa. Diminuisce la permeabilità dell'endotelio dei capillari, poiché inibisce la formazione di l’ossido nitrico (NO), principale vasodilatatore, quindi inibisce la ossidonitrico sintetasi (NOS).
- Il cortisolo ha un effetto sulle risposte immunitarie ed è un importante antinfiammatorio. Il cortisolo agisce sulle cellule del sangue, aumentando di poco il numero dei globuli rossi, ma soprattutto aumentando alcune categorie di leucociti e diminuendone in modo sostanzioso altre.
È interessante analizzare come agisce il cortisolo sulle singole tipologie di globuli bianchi. Quando parliamo di polimorfonucleati parliamo prevalentemente di neutrofili, con attività fagocitaria e che intervengono all'inizio delle risposte immunitarie. I neutrofili aumentano considerevolmente, da ciò si può dedurre che il cortisolo incentiva l'inizio della risposta immunitaria e l’attività fagocitaria. Al contrario eosinofili e basofili diminuiscono.
- Gli eosinofili sono i responsabili delle risposte allergiche, per questo motivo si assumono farmaci cortisonici quando è in corso una risposta allergica.
- I basofili sono cellule che contengono moltissimi granuli contenenti a loro volta diverse molecole, tra le quali ricordiamo l’istamina, l’eparina e i leucotrieni; se i basofili vengono diminuiti non avviene la liberazione di queste molecole, in particolar modo ricordiamo che l’istamina è un vasodilatatore, quindi se vengono diminuiti i basofili non osserviamo più la vasodilatazione tipica della risposta infiammatoria.
I linfociti vengono ridotti a meno della metà; i linfociti sono i responsabili della risposta antigene-anticorpo, sono le cellule che, per esempio, determinano il rigetto dei trapianti, per questo motivo un soggetto che ha appena subito un trapianto viene trattato con terapie cortisoniche per evitarne il rigetto.
RISPOSTA IMMUNITARIA E INFIAMMATORIA
Nella risposta immunitaria prevede che dai macrofagi non vengono liberate interleuchine; sia quelle responsabili dell'aumento della temperatura corporea, quindi il paziente non avrà febbre , ma soprattutto le interleuchine responsabili della produzione di anticorpi da parte delle cellule T, quindi non abbiamo la produzione di anticorpi.
Questo è il motivo per il quale abbiamo precedentemente detto che il cortisolo, se viene utilizzato come farmaco, ha un effetto boomerang sul nostro organismo, perché a lungo andare deprime la risposta immunitaria; quindi il trapiantato che deve fare uso di cortisone sarà più facilmente attaccabile, è necessario fare quindi un dosaggio attento nella somministrazione di cortisone al paziente.
Per quanto riguarda la risposta infiammatoria il cortisolo deprime la formazione dell’acido arachidonico, inibendo gli enzimi necessari alla produzione di questo acido. In questo modo impedisce la produzione di
- prostaglandine, inibendo la vasodilatazione,
- leucotrieni, quindi riduce la funzione dei neutrofili che sono però bilanciati.
- monossido di azoto, che anch'esso indurrebbe vasodilatazione. Possiamo quindi dedurre che impedendo la produzione di prostaglandine e di monossido di azoto il cortisolo impedirà la vasodilatazione , quindi quando abbiamo un'infezione il cortisolo è in grado di ridurre l’edema (per le punture di insetto la pomata al cortisone riduce l’edema). Riassumendo quindi l'effetto antinfiammatorio del cortisolo:
- stabilizza le membrane lisosomiali delle varie cellule che intervengono nell'infiammazione riducendo quindi la liberazione di enzimi proteolitici.
- Diminuisce la permeabilità dei capillari, sia perché inibisce la produzione di prostaglandine, sia perché inibisce la produzione di monossido di azoto.
- Riduce la migrazione di leucociti e la fagocitosi.
- Deprime sistema immunitario diminuendo la proliferazione dei linfociti T.
- Abbassa la febbre , azione antipiretica in conseguenza all’inibizione della formazione di prostaglandine. Ovviamente se siamo in presenza di un episodio febbrile prendiamo la tachipirina, ma non il cortisone poiché, pur abbassando la febbre, avrebbe degli effetti devastanti dal punto di vista immunitario e infiammatorio.
Tra cortisolo e sistema immunitario si stabilizzano delle relazioni complesse. Le citochine infiammatorie inducono la produzione di cortisolo, ma il cortisolo deprime le citochine; in condizioni normali quindi si stabilisce un feedback negativo tra citochine e cortisolo. Il cortisolo liberato in condizioni normali non ha gli effetti devastanti che ha invece il cortisolo assunto come farmaco.
REAZIONE ALLO STRESS
Quando viene presentato all'organismo qualcosa che ci sottopone a una situazione di stress, ovvero qualcosa che destabilizza l’omeostasi, l'ipotalamo reagisce immediatamente con il suo braccio endocrino e con il suo braccio nervoso. Il suo braccio nervoso si occupa di andare a stimolare, dal nucleo intermedio laterale, il sistema simpatico. Il nucleo intermedio laterale è quell'insieme di neuroni che si trovano disposti nel cordone laterale del midollo spinale che andranno a formare il corno laterale tra T1 e L2, dove si trovano i neuroni pregangliari simpatici che fanno sinapsi nella colonna paravertebrale dei gangli simpatici con i neuroni postgangliari. Alcuni dei neuroni pregangliari andranno ad innervare direttamente la midollare del surrene , la quale è a tutti gli effetti un ganglio del sistema simpatico, quindi dalla midollare del surrene avremo liberazione di adrenalina (ormone) e noradrenalina (mediatore chimico) già dopo pochissimi secondi poiché, provenendo entrambe da amminoacidi, sono già immagazzinate nella midollare del surrene.
Riassumendo
Non abbiamo in realtà una vera e propria sudorazione durante una situazione di stress poiché i vasi sanguigni della cute in realtà sono costretti. Se per stress intendiamo esercizio fisico all'inizio la cute sarà vasocostretta e quello che poi determinerà la vasodilatazione cutanea necessaria per l'eliminazione del calore prodotto dal muscolo sarà la termoregolazione e non certo l’adrenalina).
Nell'uomo le situazioni di stress che inducono la secrezione ormonale sono:
L’ansia cronica, che può generare attacchi d’ansia o attacchi di panico, è la situazione che si crea quando lo stimolo stressante dura per lungo tempo. Nell'uomo l'ansia spesso genera una situazione di non attacco (non reagire con rabbia ad uno stimolo di stress) ma il nostro corpo ha già messo in atto una reazione di attacco-
fuga producendo grandi quantità di adrenalina che viene smaltita nel tempo, poiché non può essere smaltita nel momento di stress, e questo causa a lungo andare una situazione di ansia cronica difficili da controllare.
Il muscolo in primo luogo utilizza le scorte energetiche che ha immagazzinato, ATP e CP , ma queste scorte consentono di protrarre l'esercizio per pochi secondi, non sono mai abbondanti. Successivamente si utilizza glucosio , derivato dal glicogeno, per via anaerobica, consentendoci di ottenere una glicolisi piuttosto efficace nel muscolo e quindi una produzione di ATP sufficiente soprattutto nei primi 10/15 secondi di esercizio. Dopodiché generalmente l'apparato cardiovascolare si è messo in funzione, il cuore ha aumentato la sua frequenza contrattile, quindi il muscolo riceve più sangue; è aumentata la respirazione, quindi anche l'apporto di ossigeno è aumentato e può iniziare il metabolismo aerobico, dove l'utilizzazione del glucosio piuttosto che degli acidi grassi dipende dall'intensità dell’esercizio, come abbiamo precedentemente detto.
ESERCIZIO FISICO
Durante l'esercizio fisico vengono messe in atto una serie di fenomeni. In particolare l' effetto lusitropo è la capacità del cuore di rilasciarsi, in sostanza il cuore ‘recupera’ più rapidamente.
Durante l'esercizio fisico l'adrenalina e il sistema simpatico agiscono sulle cellule del pancreas grazie al recettore alfa e inibiscono le secrezioni. L’adrenalina e la noradrenalina NON sono in grado di decidere se agire sul recettore delle cellule alfa o delle cellule beta, agiscono sul recettore alfa o beta inibendo sia la secrezione di insulina e di glucagone. Il glucagone aumenta durante l'esercizio fisico, ma il suo aumento è dovuto all’ ipoglicemia e alla richiesta di substrati, non all’adrenalina.
Se l‘adrenalina inibisce l’azione dell'insulina, perché agisce sul recettore alfa, allora non possono essere espressi i GLUT 4 che consentono l’ingresso del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo. Questo non è un problema per il muscolo, perché questo organo, durante l’esercizio fisico, esprime dei trasportatori per l’entrata del glucosio che dipendono dai prodotti del catabolismo dell’ATP, usato nella contrazione muscolare. Durante l’attività fisica, quindi, il glucosio entra nel muscolo indipendentemente dall'espressione dei GLUT4 dipendenti dall’insulina.
Per quanto riguarda il simpatico con l'adrenalina, sappiamo che c’è una via discendente che dal nucleo paraventricolare dell’ipotalamo si porta prima al nucleo del tratto solitario e poi al nucleo intermedio laterale del midollo spinale; abbiamo, quindi, una risposta integrata che coinvolge tutti gli organi associati al sistema immunitario, cioè milza, timo, midollo osseo, linfonodi. Questa interazione avviene grazie alla noradrenalina e adrenalina, ma anche grazie ad altre molecole che possono funzionare come modulatori dell’attività della noradrenalina.
Per quanto riguarda il cortisolo, invece, non è semplice capire cosa succede, anche perchè c’è una relazione particolare tra le citochine e l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Molto spesso ciò che si realizza, dipende dagli effetti fisiologici del cortisolo in rapporto agli effetti farmacologici. L’interazione, quindi, dipende da questa relazione, dallo stato di attivazione delle cellule bersaglio, che potrebbero anche essere già attivate, ma anche dalla durata all'esposizione dei glucocorticoidi (cura breve o cronica).
Le azioni immediate riguardano la sintesi del cortisolo, perché il cortisolo non ha una forma di deposito, quindi, quando serve deve essere sintetizzato a partire dal colesterolo. Si serve di enzimi già presenti all'interno delle cellule. Vengono poi attivate una serie di proteine regolatrici, come la STAR, coinvolte nella steroidogenesi. Questi fattori vengono stimolati grazie all’azione del cAMP che attiva il fattore KRAB, che agisce nel nucleo regolando la trascrizione genica.
Le azioni intermedie riguardano azioni nucleari, quindi, viene stimolata la sintesi di ulteriori enzimi che sono coinvolti nella sintesi del cortisolo.
Gli effetti tardivi si realizzano attraverso i fattori di crescita, e determinano il rinnovo dei mitocondri nei quali avviene la sintesi dell’ormone, oppure l’incremento della ghiandola attraverso il numero e la dimensione delle cellule.
Abbiamo una regolazione circadiana nel rilascio di ACTH; ci sono dei picchi di produzione di ACTH e di cortisolo durante la giornata, che non dipendono dagli stimoli a cui siamo esposti, ma dipendono dalla funzione del nostro orologio biologico. Il picco più elevato lo abbiamo tra le 4-8 della mattina. Questo è essenziale perché dobbiamo avere una scorta di cortisolo che controlli la glicemia infatti, al risveglio avremo una glicemia bassa, e inoltre deve controllare anche lo stress del risveglio. Nel corso della giornata ci sono dei picchi, in relazione alla distanza dai pasti.
CATECOLAMINE
La midollare del surrene è un ganglio del sistema simpatico, in quanto riceve delle afferenze pregangliari colinergiche da parte di neuroni dei nuclei intermedi laterali del midollo spinale. L’acetilcolina fa insorgere un potenziale nelle cellule del midollare, dove determina l’aumento del calcio con la fusione delle vescicole contenenti le catecolamine con la membrana.
Le catecolamine derivano dalla tirosina grazie ad una serie di passaggi che prevedono in ordine formazione di dopamina, noradrenalina e adrenalina. Circa 80-85% delle secrezioni è rappresentato dall’adrenalina, il resto è tutto noradrenalina, mentre la dopamina è in tracce.
Queste catecolamine viaggiano libere nel sangue, quindi, hanno un turnover rapido. Quando hanno finito al loro azione, vengono catabolizzate con due cicli sovrapponibili grazie all’azione degli enzimi COMT (catecol- O-metiltransferasi) e MAO (monoaminossidasi). Il prodotto finale è l’acido vanilmandelico, che viene eliminato per via renale.
o ADRENALINA
L'adrenalina agisce su tutti e tre tessuti metabolici. E’ un ormone iperglicemizzante e iperlipemizzante, quindi, libera acidi grassi dal tessuto adiposo, libera glucosio all'interno del muscolo e del fegato a partire dal glicogeno. Il glucosio nel muscolo viene usato perchè il muscolo deve lavorare; dall’utilizzo del glucosio si produce del lattato che può essere avviato al fegato, dove viene usato per la gluconeogenesi. Il glucosio prodotto viene poi rimesso in circolo. Gli acidi grassi liberi vengono usati eventualmente per la gluconeogenesi, ma anche per la beta ossidazione, quindi, per fornire energia. In base all'intensità dell’esercizio possono essere usati acidi grassi o glucosio.
L’adrenalina blocca le azioni dell’insulina: blocca la dismissione di insulina e glucagone. Durante l’esercizio servirà glucagone, ma la secrezione di questo ormone non dipende dall’azione dell’insulina, ma dipende dalla richiesta di substrati, cioè l’ipoglicemia. Agisce sui recettori alfa delle cellule delle isole di Langherans.
L’adrenalina ha una serie di effetti sul sistema cardiovascolare: aumento della gittata cardiaca e del ritmo cardiaco, aumento della forza delle contrazioni, vasodilatazione nel muscolo scheletrico e vasocostrizione degli organi interni e della pelle.
Inoltre ha degli effetti anche su altri tessuti; induce il rilassamento dei muscoli lisci del tratto gastrointestinale, della vescica e delle vie aeree. Inoltre induce un’aumentata vigilanza mentale.
o ADRENALINA E NORADRENALINA Sul recettore alfa agisce prevalentemente la noradrenalina, mentre sul recettore beta agisce l’adrenalina. prevalentemente significa che a livello dei vasi la noradrenalina agisce solo su recettori alfa, mentre l’adrenalina agisce sia sul beat che sull’alfa. Durante l’esercizio, se fosse liberata solo noradrenalina, per l’intervento del simpatico, allora noi vedremo una vasocostrizione. Quando, invece, viene liberata anche l’adrenalina, allora questa agisce sul recettore beta determinando vasodilatazione in alcuni organi, ma anche su recettori alfa causando vasocostrizione degli organi addominali (tranne fegato). Tutto ciò determina la deviazione della gittata cardiaca verso i tessuti che stanno lavorando, cioè il muscolo scheletrico, cardiaco e il fegato.
Quando agisce l’adrenalina si ha un aumento della frequenza cardiaca, ma siccome agisce su entrambi i recettori, determinando una vasodilatazione del distretto muscolare, produce una diminuzione delle resistenze periferiche. Questo consente che con l’aumento della FC, si abbia un aumento della P massima, ma c’è anche una diminuzione della P minima. Questo incrementa la gittata cardiaca, e mantiene costante il valore della P media, quindi, non si scatena il riflesso barocettoriale, che farebbe diminuire la frequenza.
Quando agisce la noradrenalina, si ha un aumento della resistenza periferica totale, quindi, avremo un aumento della P media. Questo attiverebbe il riflesso barocettoriale, che causa una diminuzione di FC e della gittata.
E’ importantantissima, quindi, la midollare del surrene come ganglio del sistema simpatico. Tutte le volte che il nucleo intermedio laterale entra in funzione, non c’è solo liberazione di noradrenalina come mediatore chimico, ma anche liberazione di adrenalina come ormone dalla midollare del surrene.
