Preuzmite imunologija skriptaa i više Skripte u PDF od Imunologija samo na Docsity!
P6. HUMORALNA IMUNOST
SAZRIJEVANJE LIMFOCITA
B i T limfociti nastaju iz prekursorskih stanica u koštanoj srži (iz zajedničkog prekursora). Iz toga se diferencira B i T stanična linija. B limfocitna linija započinje sazrijevanje u koštanoj srži, događa se niz promjena u B limfocitima (biokemijske promjene koje karakteriziraju promjene B limfocita) vrši se najvažnija selekcija, a kao rezultat selekcije jesu nezreli limfociti B koji na svojoj površini imaju molekule protutijela koje njima služe kao receptori. Na nezrelim limfoctima B receptor je uvijek molekula IgM, a uz nju je molekula IgD. U ovom dijelu u koštanoj srži osim što se vrši selekcija nastaju receptori koji se nasumično (slučajno) organiziraju jednim kompleksnim genskim preuređivanjem i ukratko svaki receptor kojeg nosi B ili T limfocit ima svoje vezno mjesto-paratop (struktura između teškog i lakog lanca čija konfiguracija odgovara slijedu aminokiselina koji se nalazi na tom mjestu) i može se vezati na antigen i to na dio molekule antigena koji zovemo epitop. Iz koštane srži izlaze na milijune B limfocita u krvotok i distribuiraju se po organima te na točno određena mjesta (limfni čvorovi, slezena, sluznice, koža i MALT). U tkivu i perifernim limfatičkim organima limfociti B nastavljaju svoje sarijevanje i to ovisi o tome da li će oni svojim receptorom susresti antigen ili neće, ako ga ne susretnu limfociti B ugibaju procesom apoptoze otprilike nako 5-6 dana jer imaju stanični program u kojem se smanjuje koncentracija BCL2 proteina i jednostavno oni zbog toga ugibaju apoptozom. Dakle preživaljvaju samo oni koji svojim receptorom susretnu antigen i prepoznaju ga na način da ostvare fizičku interakciju antigena i receptora.
PREGLED HUMORALNOG IMUNOLOŠKOG ODGOVORA
B limfociti imaju IgG i IgM protutijelo na svojoj površini koji služe kao receptori za antigen. Sudbina B limfocita ovisi o tome da li će se susresti s antigenom ili neće. Od onog trenutka kada se B limfocit susretne s antigenom tada počinje proces HUMORALNOG IMUNOSNOG ODGOVORA.
Imamo deset koraka u humoralnom imunološkom odgovora:
- PRVI KORAK jest PREPOZNAVANJE ANTIGENA. Antigeni se vežu na molekulu IgM i IgG. I to vezanje antigena izaziva aktivaciju limfocita.
- DRUGI KORAK je AKTIVACIJA LIMFOCITA. Aktivacija limfocita ovisi dalje o tome s kojom vrstom antigena se B limfocit mora susresti. Antigeni se moraju prezentirati T limfocitima najčešće preko MHC molekula razreda II da bi ih oni mogli prepoznati. B limfociti sami prepoznaju antigene i aktiviraju se te aktiviraju pomoću MHC molekula razreda II T limfocite koji su zaduženi za pomoć limfocitima B. Dakle daljnje sazrijavnje B limfocita cijelo vrijeme zahtijeva pomoć ako se radi o antigenima koji su npr. proteinski antigeni! Sumarno aktivacija B limfocita zahtijeva pomoć T limfocita i u principu
aktivacija B limfocita je proces koji uvijek podrazumijeva stalnu interakciju B limfocita i T limfocita.
- TREĆI KORAK je PROLIFERACIJA. Nakon što se B limfocit aktivira počinje se dijeliti, počinje proliferacija. Posljedica proliferacije je povećanje broja B limfocita s istim receptorom. Kada se određeni limfocit B susretne s antigenom, imunološki sustav zna da se treba boriti protiv tog antigena i on umnaža B limfocite s istim receptorom kako bi se stvorio dovoljan broj B limfocita i antitijela koji su ključni alat za eliminaciju ciljnih antigena! Takva proliferacija se zove EKSPANZIJA KLONA ili KLONSKA EKSPANZIJA i za nju je potrebna pomoć T limfocita. T limfociti pomažu tako što osiguravaju kostimulatorni signal i izlučuju molekule koje zovemo citokini i koji su faktori rasta za proliferaciju B limfocita. Tijekom te proliferacije odvija se i diferencijacija.
- ČETVRTI KORAK je DIFERENCIJACIJA. Diferencijacija B limfocita odvija se u četiti pravca. → Prvi diferencijacijaski pravac je pretvaranje B limfocita u plazma stanice. Plazma stanice su diferencirani B limfociti koji izlučuju protutijela, dakle za razliku od naivnih B limfocita i B limfocita koji su u proliferaciji koji imaju protutijela na membrani plazma stanice izlučuju protutijela kao sekretorne proteine i nemaju ih na svojoj membrani. Protutijela su i dalje alati pomoću kojih se humoralna imunost bori s antigenom, a načini na koji se bori su različiti s obizirom na vrstu i prirodu antigena. Jedna stanica može proizvesti u roku tjedan dan čak pet tisuća plazma stanica koja luče protutijela i koje mogu proizvoditi 10^12 antitijela na dan → Drugi diferenciijacijskih pravac jest izotipsko prekapčanje. To je zamjena klase protuijela. Na početku B limfociti uvijek imaju IgM na svojoj površini koji se kada se pretvore u plazma stanice izlučuje, a tijekom diferencijacije zamjene IgM za IgG ili IgA ili IgE. → Treći diferencijacijski pravac je sazrijevanje afiniteta. Protutijela koja stvaraju plazma stanice postaju sve preciznija i to se zove AFINITETNO SAZRIJEVANJE , a ostvaruje se mutacijama unutar gena B limfocita. → Četvrti diferencijacijski pravac jest kada se visokoafinitetni B limfociti pretvaraju u memorijske B limfocite. Neki od njih postaju memorijski B limfociti i oni cirkuliraju po tijelu i vrlo brzo se aktiviraju, a kada se aktiviraju imaju visokoafinitetne receptore koji su izotipski prekopčani i brane nas nakon ponovnog kontakta s antigenima. Sve prije opisano jest primarni odgovor. Primarni odgovor svoj makimum dostiže 7 - 14 dana, a u pravilu nakon 3-4 tj se ugasi jer dovodi do uklanjana antigena npr. virusa. U ponovnom kontaktu s antigenom odgovor se aktivra i unutar 3 dana postaje maksmalan. Nastaju plazma stanice koje izlučuju IgG (protutijelo koje nastaje izotipskim prekapčanje i sazrijevanje afiniteta). Memorijske stanice su zadržale sjećanje da trebaju izlučivati IgG. IgG se izlučuje u velikim količinima. Dugoživuće plazma stanice se nasele u koštanoj srži i tu izlučuju IgG i dovode do eliminacaije antigena, a plazma stanice još nakon toga dugo ostaju u koštanoj srži i izučuju velike količine antitijela za svaki slučaj ako bismo ponovno došli u
- DESETI KORAK koji je bitna za razumijevanje humoralnog imunološkog odgovora jeste da limfociti posjeduju različite vrste odgovora protutijelima. Folikularni B limfociti , oni koji imaju IgG i IgM na svojoj površini, oni koji trebaju pomoć T limfocita. Oni moraju odraditi svoje sazrijavnje u germinalnim centrima. (Germinalni centeri su dijelovi limfnih čvorova gdje se odvija sazrijavnje B limfocita!) Tamo se događa sazrijevanje, izotipsko prekapčanje, sazrijavanje afiniteta.. B limfociti marginalne zone nalaze se blizu folikula, ali nisu u folikulima, oni reagiraju na polisaharidne antigene, ne trebaju pomoć T limfocita, proizvode protutijela neovisno o prisustvu T limfocita, to su uglavom IgM portutijela. Slično se ponašaju kao B-1 limfociti, najviše ih ima u sluznicama, koži i peritonelanoj šupljini i oni prepoznaju polivalentne antigene, to znači da jedan antigen koji ima takve strukture da se može vezati na više receptora istodobno.
SAZRIJAVNJE VRSTA LIMFOCITA
Sazrijavanje folikularnih B limfocita (najkompleksniji su i ima ih najviše) obuhvaća četiri stadija.
- Prvi stadij je da bi mogao sazriti trebamo antigen, antigen se mora uloviti i prepoznati. Na limfnom čvoru postoje nakupine limfocita koji se zovu folikuli. U tim nakupinama limfnih čvorova nisu prisutni samo limfociti nego i druge stanice koje aktiviraju limfocite. Posebna vrsta stanica su folikularne dendritične stanice, makrofazi i dendritičke stanice iz drugi dijelova tijela. To je mjesto gdje se skuplja vojska i gdje se događa trening B limfocita za sljedeći korak u tom ratu protiv antigena ili patogena. A to su oni procesi diferencijacije, sazrijevanja, izotipskog prekapčanja i sazrijvanja afiniteta. Kada govorimo o antigenima tj. kako antigen dolazi do folikularnih B limfocita koji su većinom stanice koje se nalaze u folikulima limfnih čvorovima govorimo o ovim putevima: a) antigen može doplivati limfom do folikula limfnih čvorova pa može plivati oko limfocita u folikulima, uglavnom on ne pliva nego ga pokupe dendritičke stanice i izraze ga, predoče na svojoj površini b) mogu ga prožderati makrofazi i migrirati u folikule limfnih čvorova c) mogu ga pokupiti DC u drugim dijlovima limfnog čvora pa prenijeti do folikula limfnih čvorova. Bilo da antigen dopliva ili ga dopreme u limfnim čvorovima postoji mehanizam koji koncentrira antigen unutar folikula limfnih čvorova jer se tamo odvija rekacija i tamo se nalaze limfociti. ANTIGEN JE UVIJEK U NATIVNOJ KONFORMACIJI.
- Drugi stadij jeste da taj antigen mora aktivirati B limfocite, ali antigen sam za sebe nije dovoljan za aktivaciju pa mora dobiti druge signale, te druge signale dobiva od T limfocita. Naivni limfociti koji su dobili podržaj antigenom imaju PRR receptor, molekulu protutijela i oni moraju primiti signal od antigena koji će osigurati signaliranje za proliferaciju i diferencijaciju odnosno za preživaljavanje. Ti signali za preživljavanje su kompleksan niz zbivanja na membrani stanice. (ne moramo znati tko se kako zove!) Ono
što je bitno je da se moraju generirati dva signala na membrani. Jedan ide preko B limfocitnog receptora, a drugi preko nekih drugih molekula npr. TLR ili CD19 ili CD21. Signal preko receptora nije dovoljan stoga je potrebna kostimulacija, dvostruko prepoznavanje, a na taj način se štitimo mi i limfociti B od nekontrolirane aktivacije. B limfociti se moraju podražiti, a ključno za podrživanje je B limfocitini receptor uz pomoć kostimulacijskih molekula.
- Treći stadij je funkcionalni odgovor na antigen. Prvo se mora generirati signal koji će osigurati preživljavanje, drugo mora se generirati signal koji će potaknuti limfocitno djeljenje. Treće se mora osigurati signal koji će omogućiti pomoć od pomagačkih T limfocita jer sami ne mogu. Zbog toga B limfociti moraju izraziti neke molekule, a onda pored toga moraju spakirati taj antigen na način da ga prepoznaju T limfociti. Oni to učine tako što ga endocitiraju, preprade i predoče pomoću MHC molekula razreda II. To prepoznaju T limfociti i interakcija T limfcitima osigurava daljnje sazrijevanje. Da bi B limfociti bili osjetljivi na djelovanje oni moraju povećati ekspresiju receptora za citokine koje luče T limfociti i moraju izraziti kemokinske receptore da bi znali kao trebaju putovati. Trebaju dulje preživjeti, trebaju se dijeliti, trebaju se moći prepoznavati i trebaju znati odogovrati na podražaje T limfocita (citokine) i moraju znati kamo idu (pomoću kemokina). B limfociti se naseljavaju u folikule, tamo doputuju iz koštane srži, stupe u kontakt s antigenom koji se veže na njihove receptore. Antigen izazove sve te (gore napisane ) reakcije/procese (biokemijske promjene u B limfocitima). Nakon podržaja antigenom B limfociti migriraju iz limfnih čvorova tako podrženi u parafolikularno područje, u blizini čvorova, ali izvan njih. Isto to se događa i s T limfocitima. Dakle antigen koji je podražio B limfocite u nativnoj formi mora se preraditi u DC koje ga prerade putem MHC molekula razreda II i prezentraju naivnim T limfocitima i koje također aktiviraju. Aktivirani limfociti T koji nose molekulu CD4 prepoznaju molekulu MHC razreda II ustvari postaju pomogački T limfocit (i oni prolaze također promjene koje su slične promjenama kroz koje prolaze B limfociti). T limfociti dobiju kemokinske receptore dakle signal kojim trebaju ići. Jedni i drugi (limfociti B i T) putuju prema istom mejstu, prema folikulu limfnih čvorova da bi se susreli.
- Četvrti stadij je pomoć pomočnićkih limfocita T. Sljedeći događaj i jedan od najvažnijih jest susret limfocita T i B, a susret podrazumijeva predočavanje antigena koji mora biti prezentiran na limfocitima B na sličan način kao i u DC pute MHC molekula razreda II. I to prepoznavanje podrazumijeva daljenju aktivaciju sazrijevanja B limfocita i T limfocita. Sljedeći korak odvije se u dva smjera. → Prvi smjer je da podraženi B limfociti koji su dobili podražaj od T limfocita u parafolikularnom području diferenciraju se u plazma stanice, tzv. kratkoživuće plazma stanice i odmah počinju lučiti protutijela. Tim mehanizmom ne može se stvoriti puno plazma stanica i fali ta punoća. Mjesto gdje nastaju plazma stanice nazivaju se tektafolikularna žarišta. Jedan dio podraženih B limfocita vraća se nazad u
SAZRIJEVANJE AFINITETA
SAZRIJEVANJE AFINITETA su promjene u varijabilnoj domeni receptora na način da se mjenja sastav aminokiselina varijebilne regije i to u onom dijelu u kojem varijabilna regija sudjeluje u prepoznavanju antigena (PARATOP SE MJENJA). To se potiže somatskim mutacijama. Varijabilna domena mutira i nastane receptor koji je malo drugačiji. Ako je većeg afiniteta ona se češće susreće s antigenom na DC, a ako je slabijeg afiniteta onda se rjeđe susreće s antigenom na DC.
P7. IMUNOST NA INFEKCIJE
IMUNOST NA INFEKCIJE je integracija nespecifičnog odgovora, odgovora ovisnog o limfocitima T i humoralnog odgovora. Kada smo govorili o svim efektorskim mehanizmima naše imunosti rekli smo kako naš imunosni odgovor odgovara na nešto što je strano našim stanicama (patogeni, tumorske stanice, transplantirani organ..). Imuno odgovor je primarno nastao radi odgovora na patogene. U imunosti na infekcije raspravlja se o tome kako naše efektorske stanice reagiraju na infektivne čestice i organizme. Infektivne čestice i organizme dijelimo na:
- Virusi
- Bakterije
- Gljivice
- Paraziti: protozoe i crvi
PUTEVI INFEKCIJA
Kada primarno proučavamo nekog patogena prvo pokušavamo vidjeti način kako je on inficirao naš organizam. (ne trebamo znati tablicu s prezentacije!) Patogeni u naš organizam s jedne strane mogu ući preko mukoznih površina, a s druge strane preko oštećene kože. Preko mukoznih površina to su oni klasični načini ulaska preko dišnoga trakta (bilo da se radi o virusima ili bakterijama). Mogu ući preko gastrointestinalnog trakta ili mogu ući preko urogenitalnog trakta. Drugi način ulaska patogena jest preko vanjskim površina ili patogeni ponekad mogu živjeti na samoj površini kao što su različite vrste gljivica (atletsko stopalo). Ono što je najpoznatije nama je preko rana i ogrebotina (kada se ogrebemo prvo dezifinciramo našu površinu i prekrijemo ju kako patogeni ne bi ulazili unutra). Također patogeni mogu ući u naš organizam preko ugriza kukaca. Patogen želi ući u naš organizam i kolonizirati ga, naseliti ga.
OSNOVNA OBILJEŽJA IMUNOSNOG ODGOVORA NA PATOGENE
- U obrani protiv patogena sudjelju i nespecifična (urođena) i specifična (stečena) imunost. Nespecifična je prva razina obrane koja nas štiti i ona pripremni teren za specifičnu imunost.
- Organizam bira naučinkovitiji način odgovora kako bi se riješio patogena (Th1, Th2, odnosno Th17 odgovor, te odabrane izotipove protutijela), staničnu imunost korititi ćemo za odgovor na unutarstanične patogene, a humoralnu kao odgovor na izvanstanične patogene, međutim to ne isključuje da izvanstaničnim patogenima ne može pomoći i stanična imunost i obrnuto)
- Izbjegavanje imunosnog odgovora od strane patogena znatno povećava stopu njihove patogeničnosti
- Latentna infekcija je jedan od vidova infekcije koju uspostavljaju mnogi patogeni
aktivira upalu i dovodi do velike i snažne upalne rekacije koja može u jednom trenutku može početi uništavati naš organizam.
3. Izravni citopatogeni učinak djelovanja patogena To je posjedica djelovaanja najčešće unutarstaničnih patogena (virusa najčešće jer znamo da virusi kada se nasele u našim stanicama oni na kraju dovode do propadanja tih stanica i do smrti pa tako recimo kod HIVA dolazi do uništavanja i propadanja naših CD4 limfocita, kod poliovirusa dolazi do propadanaj i onemogućavanja prenošenja signala živčanim stanicama..) **MEHANIZMI BOLESTI I INFEKCIJE DO KOJIH DOLAZI ZBOG UNIŠTAVANJA NAŠEG IMUNOLOŠKOG ODGOVORA
- Stvaranje imunih kompleksa** Protutijela se mogu vezati na antigene i recimo jedan od razloga zašto bi se protutijelo vezalo na solubilne antigene je bila njihova neutralizacija i inaktivacija kako oni ne bi mogli ući u stanic i inficirati je. Međutim u nekim situacijama ti imuni kompleksi koji nastanu mogu biti toliko brojni da mogu začepiti naše krvne žilice i to je često u bubrezima (više u preosjetljivostima-lekcija!) i mog imati destruktivni učinak. S druge strane protutijela mogu aktivirati i komplement, a jedan od učinaka komplementa jeste razvitak upalne rekacije zbog toga što se stvaraju oni anafilotoksini. Naravno da imuno kompleksi ako su solubilni oni neće razarati nikakvu ciljnu stanicu, ali može doći do aktivacije proupalnih citokina i može dovesti do jake i strašne upalne rekacije koja može uništavati naš organizam. 2. Stvaranje protutijela Ta protutijela djeluju protiv patogena, ali u nekim kombinacijama ta protutijela mogu dovesti i do uništavanja naših stanica recimo do križnoga predočavanja. Križno predočavanje znači da mi odgovaramo protiv patogena, ali u jednom trenutku ta kombinacija patogenog antigena i nekoga našega može biti slična (reumtska vrućina nakon infekcije različitim streptokokima gdje može doći do miokarditisa i upale srčanih zalistaka). 3. Mehanizmi stanične imunosti Mi znamo da će naši citotoksični limfociti T ubiti stanice zaražene virusom, to je naš cilj, ali na taj način mi ostajemo bez stanica. Ako naši citotoksični limfociti T ubijaju zaražene stanice hepatitis virusom dolazi do također eliminacije stanice. Th1 limfociti aktiviraju makrofage, makrofazi su postali aktivni tako da također mogu dovesti do upalne reakcije i do uništavanja samog makrofaga.
IMUNI ODGOVOR ORGANIZMA NA PATOGENE
Kada govorimo o imunom odgovoru organizma na patogene možemo ih podijeliti u četiri osneve skupine (bakterije, paraziti, virusi i gljivice). Imuno odgovor podijeliti ćemo na izvanstanične bakterije, izvanstanične parazite i gljivice s
jedne strane. Druga kombinacija će biti i intracelularne bakterije i intracelularni paraziti. Treća skupina su virusi (obligatorno intracelularni sve dok ne dođ do stanice koju će inficirati). Četvrta skupina su parazitski crvi koji su ekstracelularni.
NAČIN OBRANE OD PATOGENA ZAVISI OD MJESTA GDJE SE NALAZE
Način obrane od patogena primarno zavisi od mjesta gdje se nalaze. Dakle to je općeniti način! Što se tiče odgovora protiv izvanstaničnih patogena tu dominira humoralna imunost. Dok u odgovoru protiv unutarstaničnih patogena dominira stanična imunost odnosno imunost posredovana limfocitima T.
- Izvanstanični patogeni mogu živjeti u intersticijalnim prostorima, krvi i limfi dakle slobodno kao što su mnoge bakterije i virusi u fazi kada idu od mjesta infekcije do stanica koju je zarazio. Primjerice ako se osoba zarazi hepatitisom u trenutku dok hepatitis virus putuje do određene stanice, npr. stanice jetre, u tom dijelu virus je osjetljiv na djelovanje protutijela i efektore humoralne imunosti. Protiv izvanstaničnih patogena se borimo protutijelima, komplementom, djelovanjem fagocitoze (efektorski glavni mehanizmi).
- Neki izvanstanični patogeni žive na epitelnim površinama to je recimo kandida, E.c i protiv njih se dominantno borimo protutijelima koji su vezani uz sluznice (primarno IgA i antimikrobnim peptidima).
- Kada govorimo intracelulatnim patogenima neki od njih su citoplazmatski odnosno citosolni i to su primjerice različiti virusi (klamidije neke, oni proizvode sve proteine u našem citosolu). Ako se radi o virusima integriraju DNA u našu i znamo da protiv takvih patogena se borimo citotoksičnim limfocitima T i stanicama NK.
- Neki od intracelularnih patogena su intravezikularni i žive u našim vezikulama. Protiv njih borimo se NK stanicama, a najviše limfocitim T. Th1 limfocit aktiviro je makrofag, a onda je takav makrofag postao bijesan i počeo je jako uništavati te intracelularne patogene.
TRI STADIJA TIJEKOM DOMAĆINOVOG ODGOVORA NA INFEKCIJU
Kako bi razumjeli odgovor na infekciju postoje tri stadija tijekom domaćinova odgovora.
Imunološki odgovor započinje rekacijom urođene imunosti i to je naša prva linije obrane i štiti nas od većine patogena i sprejačava širenje infekcije. Urođena imunost ima anatomske zapreke i te zapreke imaju najveći učinak u obrani od patogena. Ta neposredna urođena imunost je ono što imamo već sada i ne moramo ju aktivirati i događa se u prvih nekoliko sati. Javlja se u prvih nekoliko sati.
Sljedeća faza je upalna rekacija odnosno rani inducirani odgovor imunosnog odgovora. Međutim ovaj odgovor je ustvari nespecifična imunost, ali aktivirana. U normalnoj situaciji ako
PRVA FAZA
DRUG
A FAZA
skupina antitijela koja su nam važna su IgE protutijela na mastocitima. Oni za razliku od IgA mogu biti porupalna, oni su najčešće kod odgovora na parazite. Na ekstracelularne patogene odgovaramo IgG protutijelma (najsvestranija protutijela i idealna za odgovor na patogene) uz pomoć IgM protutijela. Odgovor na intracelularne patogenu je aktivacija makrofaga (pomogle su mu Th1 stanice koje luče IFNγ. Na stanice inficirane virusom djeluju dominantno citotoksični limfociti T i IFNγ.
U SLUČAJU RE-INFEKCIJE PROTEKCIJSKA IMUNOST I IMUNOLOŠKA MEMORIJA
OMOGUĆUJ BRŽE UKLANJANJE PATOGENA
U sučaju re-infekcije nas mogu štititi tzv. protekcijska imunost i imunološka memorija. Protekcijska imunost je dakle kada prebolimo neku bolest i nakog nekog vremena opet se inficiramo s tim istim patogenom. Vrlo često su u tom razdoblju nama ostala ta protutijela, još uvijek su prisutna, još uvijek imamo efektorske limfocite T koji će tog patogena sačekati i eliminirati. Dakle ovo nije memorija! Nakon jedno tri tjedna umru i ta protutijela. Protekcijska imunost je važna kod rane re-infekcije. Imunološka memorija znači da su se u međuvremeno stvorili memorijski limfociti T i B. Oni se sada nalaze ili u koštanoj srži ili u limfnim čvorovima iako mogu i u tkivu. I oni nas mog štititi već nakon prvog dana tj. unutar 24 sata od re-infekcije. Oni se aktiviraju, ne trebaju kostimulacijski signal i zato idu tako brzo i dovode do uklanjanja infektivnog agensa na puno jači način. Imnološka memorija je važna kod kasne re-infekcije.
FAZE IMUNOSNO REKACIJE
1. AFERENTNA (INICIJALNA) FAZA
- prepoznavanje antigena i predočavanje limfocitim 2. CENTRALNA FAZA
- odabir odgovarajućeg receptorskog odgovora
- uključeni različiti regulacijski mehanizmi 3. EFEKTORSKA (EFERENTNA) FAZA
- odstranjenje strane tvari iz organizma U svakoj fazi imamo krug koji počinje predočavanjem, aktivacijom predočnih stanica odgovarajućih limfcita i eliminacijom samog patogena.
ULOGA UROĐENE IMUNOSTI U OBRANI OD INFEKCIJE
Prva linija obrane je urođena imunost! Prirodne barijere (mehanička, kemijska i biološka zaštitia). (Ponavljanje staroga!) IgM je učinkovitiji u aktivaciji komplementa od IgG jer je IgM pentamer i može vezati više epitopa (može vezati 10). Imamo tri shoda regrutacije komplementa: regrutacija inflamatornih stanica dakle upala, opsonizacija i ubijanje patogena. FAGOCITI
Fagociti su prva stanična linija obrane od patogena. Sudjeluju i u aferentnoj i u eferentnoj fazi imunološkog odgovora. Naravno da je jako važno to njihovo uništavanje zbog fagocitozne aktivnosti, ali znamo da fagocito osobito kada govorimo o makrofazima imaju jednu važnu funkciju, a to je da luče ratličite proupalne citokine kojima aktiviraju imunološki odgovor, ali također mogu aktivirati citokine koji proliferiraju u određeni imunološki odgovor. Makrofazi mogu lučiti IL-12 koji profilira u Th1 odgovor. KAKO STANICE ULAZE U TKIVA (NPR. NEUTROFILI) (4 stadija) Stanice ulaze tako da se kotraljaju po endotelu („rolling“) i onda počinju usporavati zahvaljujći selektinima koji se izražavaju na površini endotelnih stanica. Kada dođu do područja gdje se nalazi upala na tom području se ekspresmiraju adhezini (leukociti imaju svoje integrine) i dolazi do njihovog vezivanja ( vezivanje neutrofila za endotel ). Nakon toga leukociti prolaze kroz endotel što nazivamo dijapedeza i kasnije migriraju. Oni znaju doći do mjesta upale jer tamo imamo različite kemokine (glavni kemokin je kemokin 8!) i on uzrokuje povećan izražaj i adhezijskih molekula i na taj način će biti i pojačano vezivanje. Vrlo slično neutrofilima migriraju i monociti koji kada uđu u tkiva zovu se makrofazi. MAKROFAZI Makrofazi na svojoj površini izražavaju PRR receptore dakle one receptore za prepoznavanje obrazaca. I ti receptori se naravno mogu nalaziti na površini i u unutrašnjosti i oni prepoznaju različiti patogene obrasce. (nazive PRR receptora ne trebamo znati, samo grupacije!) Nakon vezivanaj PAPM i DAMP molekula na PRR receptore dolazi do snažne aktivacije te stanice. Stanice počinje s jedne strane izražavati jako kostimulacijske molekule, pojačano izračava MHC molekule (postane dobra predočna stanica) i počinje lučiti različiti kemokine i možu dovesti i do upalne rekacije. Dakel takvi makrofazi postanu aktivni u dva smjera. S jedne strane to su dobri antigen predočne stanice (djeluju tako da dobro preodčavaju), a s druge strane to postanu jake prouplne stanice i mogu potencirati upalni odgovor na način da luče svoje citokine. Prouplani citokini su:
- IL- 1
- aktivira se kod aktivacije inflamosoma
- klasični je prouplani citokin
- uzrokuje aktivaciju vaskularnog endotela, to znači da endotel na krvnim žilicama počinje izražavati one selektine i adhezine (njihova funkcija je da privlače npr. neutrofile u to područje pa će upala biti još jača)
- aktivira limfocite (primarno limfocite T)
- TNFα
- izrazito jaki prouplani citokin
- kada se otkrio mislilo se da je to izzrazito jaki citokin za uništavanje tumorskih stanica
- ne možemo ga koristiti u terapiji tumorskih stanica jer će uzrokovati stračnu upalu u organizmu
sprječava širenje patogena krvlju! Jako je bitna lokalizacija infekcije u upali. Limfom prvo naše predočne stanice odlaze u naše sekundarne limfatičke organe (najčešće su to bile DC), aktiviraju sepcifičan imuni odgovor i onda taj specifičan imuno odgovor odlazi na zaraženi dio i eliminira patogen. Ako TNFα djeluje sistemski može dovesti do sepse i cirkulacijskog šoka. Primjerice svi znamo da je vrlo važno izbjeći da se patogen proširi krvlju. To je važno jer više nemamo lokaliziraju infekciju nego imami sistemsku upalu. Makrofazi koji se aktiviraju po cijelom organizmu (u jetri i slezeni ih je najviše) luče TNFα u krvotok. Znači TNFα više nije lokalno smješten nego je sada proširen po cijelom organizmu. Učinak je komplentno isti kao što je učinak koji imamo na lokalnoj razni (vazodilatacija, aktivacija vaskularnog endotela, povećanje kapilarane propusnosti, stvaranje trombocitnog čepa). Sada postoji jedan drugi jer nemamo lokalni nego sistemski učinak. Ako imamo sistemsku vazodilataciju periferni otpor pada, a ako pada periferni otpor pada i krvni tlak. Ako imamo sistemsko povećanje kapilarne propusnosti iz cirklacije izlazi osim stanica krvna plazma i bjelančevine. Ako proteini izlaze iz kapilara (koloidno somotske čestice navlače vodu!) izlaze i koloidno osmotske čestice i mi u kapilari nećemo imati više ništa što će nam navlačiti vodu i zbog toga voda se još više gubi iz kapilara. Mi u cirkulaciji imamo tada još manje tekućine i zbog toga krvni tlak pada jo više i onda govorimo o mogućnosti nastanka CIRKULACIJSKOG ŠOKA. Događa se jos jedna važna stvar, a to je da sada zgrušavanje krvi imamo na razini cijeloga organizma, zgrušavanje po kapilarana po cijelom organizmu, a to se naziva DISEMINIRANA INTRAVASKULARNA KOAGULACIJA (DIK). A ako se razvije DIK počinje faza dekompeziranoga šoka jer dolazi do zgrušavanja krvi po cijelom organizmu i na kraju može doći do smrti. Za razliku od hemoragičnog šoka spesa je inducirana patogenima, inducirana je bakterijama i zbog toga dolazi do zgrušavanja krvi u kapilarama na razni cijeloga organizam i DIKa. Sepsa je također često povezana s visokom temperaturom jer prouplani citokini djeluju na povišenu temperaturu. BIOLOŠKA DJELOVANJA MONOKINA IL-1, IL-6 I TNFα U UPALI IL-1, IL-6 i TNFα nazivamo još i ENDOGENIM PIROGENIMA. Oni djeluju u jetri tako da aktiviraju proteine akutne faze koji CRP i manoza vezujući lektin, njihov učinak je opsonizacija, aktivacija komplementa.. Na koštanu srž djeluju tako da mobiliziraju neutrofile i to je ona neutrofilija koja je također povezana s upalom (ako radimo diferencijalnu krvnu sliku zastupljenost neutrofila biti će veća). Kod upalne imamo povećanu tjelesnu temperaturu, s jedne strane jer ovi pirogeni djeluju na hipotalamus i povećavaju centar za temperaturu (termostat), a s druge strane povećavaju metaboličku aktivnost u metabolizmu pa povećavaju metaboličke procese u masnom tkivu i mišićima. (U toku neke duže bolesti može se smršavjeti čak i ako se normalno jede-povezati!) Tjelesna temperatura ima svoju svrhu. Kod povećane tjelesne temperature smanjuje se replikacija virusa i replikacija bakterija. Patogenima ne paše visoka temperatura, njima odgovara normalna temperatura od 37°C. Povećana tjelesna temperatura povećava učinkovitost antigenskog predočavanja i povećava specifični imunosni odgovor.
Na dendritičke stanice djeluju također prouplani citokini, stimulira da oni migriraju u limfne čvorove i povećavaju antigensko predočavanje što povećava aktivaciju adaptivnog imunog odgovora. INTERFERONI IFN tipa 1 (α i β) imaju antivirusni i antiproliferacijski učinak, dominantno sprječavaju sintezu proteina i diobu u stanicama i na taj način štite susjedne stanice. Ako je jedna stanica stanica zaražena i ona proizvodi IFN štititi će ne samo sebe nego će djelovati na susjedne stanice tako da kada uđe virus u tu susjednu stanicu neće se moći replicirai. IFN γ ima jaki imunostimulacijski učinak tako da povaćava imunološki odgovor. STANICE NK Izuzetno važni elementi nespecifične imunosti jesu stanice NK. Vidimo da se one aktiviraju vrlo brzo nakon virusne infekcije, već 2-3 dana. Prvo nam se aktiviraju IFN tipa 1, a IFNγ se aktivira kasnije jer je on produkt limfocita T. NK stanice su važne jer možemo vidjeti da one zajedno s interefronima tipa 1 i prouplanim citokinima održavaju broj virusni čestica (broj ne raste). LIMFOCITI B Limfociti B1 su limfociti koji prepoznaju polivalentne antigene (odgovor na polisahardin ovojnicu) i izuzetno su važni u ranom odgovoru. Njima u pravilu ne trebaju pomočnićki limfociti T zbog toga se oni aktiviraju već prvih dana i to je jako važno u odgovoru na viruse. Oni proizvode IgM protutijela.
ULOGA STEČENE IMUNOSTI U OBRANI OD INFEKCIJE
Imamo limfocite B (humoralna imunosti) i limfocite T (stanična imunosti). Adaptivni imuni odgovor započinje tek nakon ulaska stranog antigena u limfatičke organe. (Stalna recirkulacija između krvotoka i limfatičkog sustava omogućuje susret s antigenom.
Dendritičke stanice započinju adaptivni odgovor na infekciju. U ranoj fazi infekcije stvoreni citokini utječu na funkcionalnu iferencijaciju CD4 limfocita T. IL-2, IFN-gama, TNG-beta → Th1 odgovor IL-4, IL-5, IL- 10 → Th2 odgovor Količina liganda na APC utječe na vrstu imunosnog odgovora. Priroda i količina liganda koja se prezentira CD4 limfocitima T tijekom primarnog podražaja određuje njihov funkcionalni fenotip.
VIRUSI
JEDNOSTANIČNI I VIŠESTANIČNI PARAZITI
P
IMUNOST SLUZNICA I REGIONALNA IMUNOST
Regionalni imunosni sustav ljudskog tijela Sve što se do sada govorilo o sistemskoj imunosti odnosi se na koštanu srž, slezenu i limfne organe. Imunosni sustav drukčiji je u žlijezdama dojke, u git-u, u koži, respiratornom sustavu, u mokraćnom sustavu... i to zovemo regionalni limfni sustav. Samo za usporedbu, broj limfocita u:
- slezeni je 70x10^9
- limfnim čvorovima 190x10^9
- koži 20x10^9
- crijevima 50x10^9
- jetri 10x10^9 limfocita imamo u drugim tkivima jednako kao i u drugim tkivama, tako da oni i tamo imaju svoje uloge i bore se protiv patogena. Imunosne reakcije događaju se i u tim organskim sustavima, ne samo u limfnim organima itd. Sastav uobičajenih mikrobiota na različitim tjelesnim provršinama zdravih ljudi Mikrobiota – mikrobi koji pokrivaju naše površine i žive s nama, bitno utječu na imunosni odgovor. Nalaze se u jako puno sustava – probavni, respiratorni, koža... U ovim tkivima naši limfociti i imunosni sustav moraju organizirati suživot s mikroorganizmima. Veliki broj sojeva bakterija i komenzala žive na našim površinama. One bitno utječu na naš imunološki odgovor. Koža je površina od 1,8m^2. Ima 1x10^12 bakterija po m^2 , i ima dvostruko više limfocita nego u u cirkulaciji. Crijeva su površine 30-80m^2. Sluznica je prekrivena sa 10^14 mikroorganizama. Svaki dan smo izloženi 1000 različitih bakterija, to je otprilike milijun dodatnih gena koji utječu na naše biološko funkcioniranje. Kada bismo izvagali sve bakterije u crijevima, došli bismo skoro do 1 kg. Slično crijevima, pluća su isto velike površine – 50 - 75m^2. Ima više od 500 različitih vrsta bakterija. Građa crijeva: epitel, lamina propria, submukoza,
