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FAMILIA
MACRÓLIDOS
La eritromicina fue el primer macrólido utilizado en clínica, es producida por un microorganismo que fue originariamente aislado en 1952, por Manuel Alexander McGuire y colaboradores, de una muestra de suelo colectado en la isla de Panay, en las Filipinas, e identificado basándose en su morfología, características de cultivo y fisiología como una cepa de Streptomyces erythreus (actualmente Saccharopolyspora erythraea ). La claritromicina y la azitromicina son derivados semisintéticos de la eritromicina ESTRUCTURA QUÍMICA Caracterizados por un anillo macrocíclico de lactona (por lo general constituido por 14 a 16 átomos) al que se unen desoxiazúcares. 14 partes = eritromicina y la claritromicina 15 partes = azitromicina La claritromicina difiere de la eritromicina sólo por la metilación del grupo hidroxilo en la posición 6, y la azitromicina difiere por la adición de un átomo de nitrógeno que sustituye a un metilo en el anillo lactónico. Las modificaciones estructurales mejoran la estabilidad del ácido y su penetración en tejidos y amplían su espectro de actividad MECANISMO DE ACCIÓN Los antibióticos macrólidos son fármacos bacteriostáticos , se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de la subunidad 50S del ribosoma , interfiriendo así el proceso de elongación de la síntesis proteica de microorganismos sensibles. En altas concentraciones y con un bajo inóculo pueden mostrar acción bactericida especialmente en Streptococcus spp. CLASIFICACIÓN
NATURALES
ERITROMICINA: antibiótico de la familia de los macrólidos. Muy activa contra Streptococcus spp. y activa frente a otros grampositivos aerobios y anaerobios, gramnegativos. Alternativa a la penicilina en casos de hipersensibilidad a ésta. No es eficaz en las infecciones del tracto urinario ya que no alcanza concentraciones suficientes en la orina. SEMISINTÉTICOS CLARITROMICINA: deriva de la eritromicina por adición de un grupo metilo y tiene mejor estabilidad de ácido y absorción oral, en comparación con la eritromicina AZITROMICINA: es un antibiótico con un anillo de lactona de 15 átomos derivado de la eritromicina con la adición de un nitrógeno metilado en el anillo de lactona, posee mejor estabilidad, penetración y espectro.
ESPECTRO
Son activos frente a bacterias grampositivas (incluyendo actinomicetos e incluso micobacterias), Bordetella pertussis , Haemophilus ducreyi , Moraxella spp , Neisseria spp ., Campylobacter spp ., Helicobacter pylori (claritromicina), treponemas, borrelias, Legionella spp ., micoplasmas, clamidias y ricketsias. La azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es más activa frente a gramnegativos. Apenas son activos frente a enterobacterias y P. aeruginosa , aunque parecen ser útiles (sobre todo, azitromicina) para el tratamiento de infecciones respiratorias crónicas por P. aeruginosa , tal vez por propiedades antiinflamatorias o inmunomoduladores o por inhibición de la síntesis de alginato. RESISTENCIA La resistencia a los macrólidos suele ser consecuencia de alguno de los cuatro mecanismos siguientes: Salida del fármaco por algún mecanismo de bombeo activo (codificado por mrsA, mefA o mefE en los estafilococos, en los estreptococos del grupo A o en S. pneumoniae, respectivamente). Protección ribosómica por la producción inducible o constitutiva de las enzimas metilasas, mediada por la expresión de ermA, ermB y ermC que modifican el punto ribosómico de acción y disminuyen la unión con el fármaco. La hidrólisis de macrólidos por esterasas producidos por Enterobacteriaceae Mutaciones cromosómicas que alteran la proteína ribosómica 50S (presente en B. subtilis, especies de Campylobacter, micobacterias y cocos grampositivos). EFECTOS ADVERSOS Hepatotoxicidad. El efecto adverso más notable es la hepatitis colestásica; es causada sobre todo por el estolato de eritromicina y en contadas ocasiones por el etilsuccinato o el estearato de tal fármaco. El cuadro comienza después de 10 a 20 días de tratamiento y su inicio se caracteriza por náusea, vómito y cólicos abdominales. El dolor suele remedar al de la colecistitis aguda. Poco después de estos síntomas surge ictericia que puede acompañarse de fiebre, leucocitosis, eosinofilia e incremento de las transaminasas en plasma. La biopsia del hígado señala la presencia de colestasis, infiltración periporta con neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y a veces necrosis de los hepatocitos vecinos. Las manifestaciones por lo común muestran resolución en cuestión de días de haber interrumpido la farmacoterapia y rara vez se prolongan. La hepatotoxicidad también se ha observado con la claritromicina y la azitromicina, aunque con una frecuencia menor que con la eritromicina. Efectos tóxicos en el tubo digestivo. La administración oral de eritromicina, en particular en dosis grandes, suele acompañarse de molestias epigástricas que pueden ser muy intensas. La administración intravenosa de dicho antibiótico puede desencadenar manifestaciones similares que incluyen cólicos abdominales, náusea, vómito y diarrea. La eritromicina estimula la motilidad de las vías GI al actuar en los receptores de motilina. Dicho antibiótico, por tal propiedad, se utiliza en el posoperatorio para inducir peristaltismo; se le ha aprovechado para acelerar el vaciamiento gástrico en individuos con gastroparesia. Las manifestaciones gastrointestinales dependen de la dosis y aparecen con mayor frecuencia en niños y en adultos jóvenes; pueden disminuir si se prolonga el tiempo de venoclisis a 1 h. La claritromicina, la azitromicina y la telitromicina pueden causar molestias gastrointestinales, pero en menor intensidad que las que se observan con eritromicina.
Al parecer no generan interacciones medicamentosas, fármacos como la azitromicina, que difiere de la eritromicina y la claritromicina porque tiene una estructura anular lactónica de 15 segmentos, y la diritromicina, que es un análogo (de la eritromicina) con un anillo lactónico de 14 segmentos y de más larga acción.
ERITROMICINA
ESPECTRO
La eritromicina es eficaz contra los microorganismos grampositivos, en especial neumococos, estreptococos, estafilococos y especies de Corynebacterium. También son susceptibles las especies de micoplasmas, Legionella, Listeria, Chlamydia trachomatis , C. psittaci , C. pneumoniae , especies de Helicobacter y ciertas micobacterias ( Mycobacterium kansasii, M. scrofulaceum ). Los microorganismos gramnegativos, las especies de Neisseria, Bordetella pertussis , Bartonella henselae y B. quintana (agentes causales de la enfermedad por rasguño de gato y la angiomatosis bacilar), algunas especies de rickettsias, Campylobacter y Treponema pallidum , son susceptibles. Haemophilus influenzae es un poco menos susceptible. La acción antibacteriana de la eritromicina puede ser inhibidora o bactericida, en particular con concentraciones mayores para microorganismos susceptibles. La actividad aumenta con el pH alcalino. Los estafilococos no siempre son sensibles a la eritromicina, en particular las cepas resistentes a la meticilina. USO CLÍNICO La eritromicina es el fármaco ideal para tratar infecciones por especies de Corynebacterium (difteria, septicemia por especies de Corynebacterium , eritrasma), infecciones respiratorias, neonatales, oculares o genitales por clamidias, y la neumonía extrahospitalaria, porque su espectro de actividad incluye neumococos, especies de micoplasmas y Legionella. La eritromicina también es útil como sustituto de la penicilina en individuos alérgicos a ésta, con infecciones por estafilococos (suponiendo que el microorganismo aislado sea susceptible), estreptococos o neumococos. La aparición de resistencia a la eritromicina en cepas de estreptococos del grupo A y neumococos (en particular los neumococos resistentes a penicilina) ha hecho menos atractivos a los macrólidos como agentes de primera línea para el tratamiento de faringitis, infecciones de piel y tejidos blandos y neumonía. La eritromicina se recomienda para la profilaxis contra la endocarditis durante procedimientos odontológicos en individuos con cardiopatía valvular, si bien la clindamicina, que es mejor tolerada la ha sustituido en gran parte. Aunque el estolato de eritromicina es la sal mejor absorbida, conlleva el máximo riesgo de reacciones adversas. Por tanto se prefieren las sales de estearato o succinato. FARMACOCINÉTICA La eritromicina base se absorbe de manera incompleta pero adecuada en la porción superior del intestino delgado (duodeno y yeyuno). Es inactivada por el ácido estomacal y por ello se expende en tabletas con cubierta entérica, en cápsulas que contienen gránulos con recubierta entérica que se disuelven en el duodeno o en la forma de éster. El alimento, que intensifica la acidez estomacal, puede retrasar la absorción. Los ésteres de eritromicina base (como estearato, estolato y etilsuccinato) han mejorado su estabilidad en ácidos, y los alimentos alteran en menor grado la absorción. La eritromicina se difunde con facilidad en los líquidos intracelulares y alcanza actividad antibacteriana casi en
La administración IV suele reservarse para infecciones graves como la legionelosis. La dosis habitual es de 0. a 1 g cada 6 h; tromboflebitis en el sitio de la inyección. CLARITROMICINA ESPECTRO Efectiva contra ciertas bacterias Gram negativas como la Legionella pneumophila , Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae y algunas grampositivas como Streptococcus pneumoniae. La Claritromicina ha demostrado ser un tratamiento efectivo contra algunos bacilos gramnegativos como Helicobacter pylori. La claritromicina es un poco más potente que la eritromicina contra cepas sensibles de estreptococos y posee actividad satisfactoria contra M. catarrhalis , especies de Chlamydia , L. pneumophila , B. burgdorferi , Mycoplasma pneumoniae , Mycobacterium leprae y H. pylori. Tienen mayor actividad contra M. avium-intracellulare y también contra algunos protozoos (como Toxoplasma gondii , Cryptosporidium y especies de Plasmodium ). USO CLÍNICO Neumonía leve o moderada de origen extrahospitalario en sujetos ambulatorios Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica Cuadros agudos de otitis media Faringitis estreptocócica Sinusitis bacteriana Infecciones de piel y partes blandas Clamidiosis Tos ferina Úlcera gastroduodenal causada por H. pylori Profilaxia y tratamiento de la infección diseminada causada por M. avium-intracellulare en enfermos de sida FARMACOCINÉTICA La claritromicina se absorbe con rapidez de las vías gastrointestinales después de ingerida, pero el metabolismo del primer paso hepático disminuye su biodisponibilidad a 50 a 55%. Después de administrar el fármaco, en un lapso aproximado de 2 h se alcanzan las concentraciones máximas en suero. La claritromicina se puede administrar con alimentos o sin ellos, pero debe hacerse con alimentos si se usa la forma de liberación prolongada para mejorar la biodisponibilidad. La claritromicina y su metabolito activo, 14-hidroclaritromicina, se distribuyen en forma amplia, y en todo el organismo se alcanzan concentraciones intracelulares altas. Las concentraciones en tejidos suelen ser mayores que las del suero. La unión de la claritromicina a proteínas varía de 40 a 70% y depende de la concentración Penetra bien los macrófagos, por lo que puede ser efectivamente transportada a los sitios de infección. La claritromicina se elimina por mecanismos renales y extrarrenales. Es metabolizada en el hígado hasta que se forman algunos metabolitos, de los cuales el más notable y activo es el 14-hidroxi. Las vías metabólicas primarias son la N-desmetilación oxidativa y la hidroxilación en la posición 14. Las semividas de eliminación son de 3 a 7 h en el caso de la claritromicina y de 5 a 9 h en lo que toca a la 14-
hidroxiclaritromicina. La cantidad de claritromicina que se elimina en estado original en la orina varía de 20 a 40%, según la dosis administrada y la presentación (comprimido en comparación con suspensión oral). Otro 10 a 15% de una dosis se excreta en la orina en la forma de 14-hidroxiclaritromicina. La farmacocinética de la claritromicina se altera en sujetos con disfunción hepática o renal, pero no es necesario ajustar la dosis, salvo que la depuración de creatinina sea menor de 30 ml/min. PRESENTACIÓN Jarabe 125 mg/5 ml - 250 mg/5 ml Comprimidos 250 mg – 500 mg Sobres 500 mg Ampolla 500 mg Nombre comercial: Klaricid o Kofron VÍA DE ADMINISTRACIÓN DOSIS Suele administrarse en dosis de 250 mg cada 12 h para niños mayores de 12 años y adultos que tengan infecciones leves o moderadas. Conviene usar dosis mayores (como 500 mg cada 12 h ) en caso de infecciones más graves, como neumonía, o cuando la infección es causada por microorganismos más resistentes como H. influenzae. La presentación de 500 mg de liberación prolongada se administra en dos comprimidos una vez al día. La claritromicina (500 mg) también se envasa con lansoprazol (30 mg) y amoxicilina (1 g) como régimen combinado que se administra dos veces al día durante 10 a 14 días para erradicar H. pylori y disminuir el riesgo coexistente de repetición de la úlcera duodenal. AZITROMICINA ESPECTRO (^) Menos activa que la eritromicina contra microorganismos grampositivos y un poco más activa contra H. influenzae y especies de Campylobacter. Tiene actividad elevada contra especies de Chlamydia. La azitromicina es activa frente a infecciones causadas por las siguientes bacterias: Aerobios grampositivos: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, estreptococos alfahemolíticos (grupo viridans ) y otros estreptococos, y Corynebacterium diphtheriae. Aerobios gramnegativos: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Branhamella catarrhalis, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis , especies de Acinetobacter y de Shigella, Plesiomonas shigelloides, Bordetella parapertussis, Vibrio cholerae y V.parahaemolyticus , Anaerobios: Bacteroides fragilis y otras especies de Bacteroides, Clostridium perfringens , especies de Peptococcus y especies de Peptostreptococcus, Fusobacterium necrophorum y Propionibacterium acnes ; Microorganismos causantes de enfermedades de transmisión sexual: Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus ducreyi.
PRESENTACIÓN
Polvo para suspensión oral 200 mg/5 ml Comprimidos recubiertos 250 mg y 500 mg Granulado para suspensión oral VÍA DE ADMINISTRACIÓN DOSIS La azitromicina debe administrarse 1 h antes o 2 h después de los alimentos, si se le administra por la vía oral. Para el tratamiento ambulatorio de la neumonitis extrahospitalaria, la faringitis e infecciones cutáneas o de estructuras de la piel , el primer día se administra una dosis inicial de 500 mg para seguir en los días dos a cinco con 250 mg diarios. Para el tratamiento o la profilaxis de la infección por M. avium-intracellularae en enfermos de sida se necesitan dosis mayores: 600 mg al día en combinación con uno o más fármacos para tratamiento, o 1200 mg una vez a la semana para prevención primaria. La azitromicina es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual, en particular durante el embarazo, etapa en que están contraindicadas las tetraciclinas. El tratamiento de uretritis no gonocócica sin complicaciones que al parecer es causada por C. trachomatis consiste en una sola dosis de 1 g de azitromicina; dicha dosis también es eficaz contra el chancroide. Otra posibilidad para tratar granuloma inguinal o linfogranuloma venéreo es 1 g de azitromicina por semana durante tres semanas. En los niños la dosis recomendada de la suspensión oral de azitromicina contra la otitis media aguda y la neumonía es de 10 mg/kg en el primer día (máximo: 500 mg) y de 5 mg/kg (máximo: 250 mg al día) del día dos al cinco. Para la otitis media también se ha aprobado una sola dosis de 30 mg/kg de peso. La dosis en caso de amigdalitis o faringitis es de 12 mg/kg al día, hasta un total de 500 mg durante cinco días. FAMILIA
LINCOSAMIDAS
En 1962 se obtuvo un antibiótico a partir del Streptomyces lincolnensis , que fue llamado lincomicina; posteriormente se obtuvo la clindamicina, un derivado semisintético. La lincomicina está actualmente en desuso tras el descubrimiento de la clindamicina, con mucha mayor actividad antibacteriana
ESTRUCTURA
QUÍMICA
La lincomicina es un derivado del ácido propilhigrínico. La clindamicina es una lincosamida, derivado del ácido trans-l-4-n-propilhigrínico (amino) unido a un derivado azufrado de una octosa. Es un antibiótico semisintético producido por la sustitución del grupo 7(R)-hidroxilo por cloro en la posición 7(S) del compuesto madre, lincosamidas y derivado de lincomicina por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo Hidroxilo (HO). MECANISMO DE ACCIÓN Son una clase de antibióticos que se unen a la porción 23s de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano inhibiendo la replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de la transpeptidasa. Pueden actuar como bacteriostáticos o bactericidas , dependiendo de la concentración del fármaco que se alcance en el sitio de infección y la susceptibilidad del microorganismo infectante. CLASIFICACIÓN Lincomicina: es un antibiótico natural del grupo de las lincosamidas. Aunque similar en estructura, espectro antibacteriano y mecanismo de acción de los macrólidos, la lincomicina es también efectiva en contra de organismos como las actinomycetes, mycoplasmas , y algunas especies de Plasmodium. Sin embargo, debido a su frecuente toxicidad, son usados muy infrecuentemente hoy día, reservados solo para pacientes alérgicos a la penicilina o para infecciones de organismos multiresistentes. Clindamicina: es un antibiótico semisintético del grupo de las lincosamidas. Se utiliza sobre todo para tratar las infecciones causadas por las bacterias anaerobias susceptibles. Tales infecciones pudieron incluir infecciones como la septicemia y la peritonitis. En pacientes alérgicos de la penicilina, la clindamicina se puede utilizar para tratar infecciones aerobias susceptibles también. También se utiliza para tratar las infecciones del hueso causadas por Staphylococcus aureus. El fosfato de clindamicina (tópico) se puede utilizar para tratar acné grave. FARMACOCINÉTICA La clindamicina se absorbe casi por completo después de la administración oral. La presencia de alimento en el estómago no disminuye de manera significativa la absorción. La semivida del antibiótico es de unas 2.9 h, y de esta forma, si se administra cada 6 h, habrá una pequeña acumulación del fármaco. El palmitato de clindamicina, en presentación oral para niños, es un profármaco inactivo que es hidrolizado con rapidez in vivo. Su rapidez y magnitud de absorción son similares a las de la clindamicina. El éster fosfato de clindamicina, que se aplica por vía parenteral, es hidrolizado en forma rápida in vivo hasta el compuesto original activo. Después de inyección intramuscular, se necesita que transcurran 3 h en adultos y 1 h en niños para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas. La clindamicina se distribuye en forma extensa en muchos líquidos y tejidos, incluido el hueso. En el LCR no se alcanzan concentraciones significativas, incluso en casos de inflamación de meninges. Es posible alcanzar concentraciones que bastan para combatir la toxoplasmosis cerebral. El fármaco cruza con facilidad la barrera placentaria.
ESPECTRO
Inhibe los estreptococos, estafilococos y neumococos. Los enterococos y los microorganismos aerobios gramnegativos son resistentes. La clindamicina, en términos generales, es similar a la eritromicina en lo que se refiere a su actividad in vitro contra cepas susceptibles de neumococos, S. pyogenes y estreptococos viridans. En general, las cepas de S. aureus susceptibles a la meticilina también lo son a la clindamicina, pero las cepas de S. aureus resistentes a meticilina y los estafilococos coagulasanegativos suelen ser resistentes. La clindamicina es más activa que la eritromicina o la claritromicina contra bacterias anaerobias, en particular B. fragilis. Son resistentes 10 a 20% de especies de clostridios diferentes de C. perfringens. Con frecuencia cada vez mayor se detecta resistencia a la clindamicina por parte de especies de Bacteroides. Las cepas de Actinomyces israelii y de Nocardia asteroides son sensibles. Casi todos los bacilos aerobios gramnegativos son resistentes. En lo que se refiere a microorganismos atípicos y parásitos, M. pneumoniae es resistente. USO CLÍNICO Infecciones de piel y partes blandas. Sobre todo en personas con alergias a lactámicos β. La clindamicina se ha empleado en el tratamiento de infecciones necrosantes de la piel y partes blandas por su capacidad de disminuir su expresión de toxinas. Infecciones de vías respiratorias. Se sustituyó la penicilina por clindamicina como fármaco más indicado para tratar abscesos pulmonares e infecciones del pulmón y espacio pleural por anaerobios. La clindamicina en dosis de 600 mg IV cada 8 h, o 300 a 450 mg orales cada 6 h si la enfermedad es menos grave, en combinación con primaquina (15 mg del preparado base una vez al día), es útil para tratar casos leves o moderados de neumonía por P. jiroveci en enfermos de sida. Infecciones del tracto genital femenino. endometritis, infecciones vaginales postquirúrgicas, abscesos tubo- ováricos no gonocócicos, celulitis pélvica, salpingitis y enfermedad inflamatoria pélvica aguda, siempre y cuando se administre simultáneamente un antibiótico de adecuado espectro frente a bacterias Gram negativas aerobias. Otras infecciones. La clindamicina (600 a 1200 mg IV cada 6 h) en combinación con pirimetamina (dosis inicial de 200 mg seguida de 75 mg orales, cada día) y leucovorina (ácido folínico, 10 mg/día) es eficaz para el tratamiento inmediato y breve de la encefalitis causada por T. gondii en enfermos de sida. También se dispone de la solución tópica, gel o loción de clindamicina y crema vaginal. Es eficaz en aplicación local (u oral) contra el acné vulgar y la vaginosis bacteriana. RESISTENCIA La resistencia a macrólidos que proviene de la metilación ribosómica por parte de enzimas codificadas por erm también puede generar resistencia a la clindamicina. La clindamicina no es sustrato para las bombas de salida de macrólido; por lo tanto, las cepas resistentes a los macrólidos por medio de dicho mecanismo son susceptibles a la clindamicina
EFECTOS
ADVERSOS
Efectos en tubo digestivo. La incidencia publicada de diarrea por administración de clindamicina varía de 2 a 20%. Algunos pacientes han terminado por mostrar colitis seudomembranosa causada por la toxina del microorganismo C. difficile ; dicha colitis se caracteriza por diarrea acuosa, fiebre e incremento del recuento de leucocitos en sangre periférica. En el examen proctoscópico se advierten placas blancas o amarillentas en la mucosa del colon. El síndrome puede ser letal. La cura se obtiene al interrumpir el fármaco, en combinación con la administración de metronidazol o vancomicina oral, pero incluso en 20% de los casos hay recidivas. Los fármacos que inhiben el peristaltismo, como los opioides, pueden prolongar o empeorar el trastorno. Otros efectos tóxicos e irritantes. Las erupciones cutáneas aparecen en cerca del 10% de personas tratadas con clindamicina y pueden ser más frecuentes en individuos infectados por VIH. Otras reacciones poco comunes incluyen eritema multiforme exudativo (síndrome de Stevens-Johnson), incremento reversible de aspartato aminotransferasa y de alanina aminotransferasa, granulocitopenia, trombocitopenia y reacciones anafilácticas. Después de la aplicación intravenosa del fármaco puede surgir tromboflebitis local. La clindamicina inhibe la transmisión neuromuscular y puede potenciar el efecto de un bloqueador neuromuscular administrado en forma conjunta. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Posee propiedades bloqueantes neuromusculares y puede potenciar la acción de relajantes musculares no despolarizantes como los agentes curarizantes (pancuronio, tubocurarina, suxametonio) o los hidrocarburos anestésicos por inhalación (halotano, enflurano, isoflurano, dietiléter). En caso de administración simultánea se debe vigilar estrechamente a los pacientes debido a la posible prolongación del bloqueo neuromuscular. Se ha demostrado antagonismo in vitro entre clindamicina y eritromicina, por lo que no se recomienda la administración simultanea de ambos.
