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UNIVERSITE DE NANTES
UFR SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
ANNEE 2013 N° 073
THESE
pour le
DIPLOME D’ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Par
Marie BELGRAND
___________________
Présentée et soutenue publiquement le 1 5 novembre 2013
Application de la méthode DMAIC à l’amélioration du
rendement de fabrication d’un comprimé bicouche.
Président : Pr Gaël GRIMANDI, Professeur, Praticien hospitalier
Laboratoire de Pharmacie Galénique et industrielle
Membres du jury : Mme Aurélie BILLON-CHABAUD, Maître de Conférences Laboratoire de
Pharmacie Galénique et industrielle
Mme Natacha HERBRON, Responsable fabrication
FAMAR L’Aigle
Remerciements
En premier lieu, je tiens à remercier Madame Billon-Chabaud, maître de conférences en Pharmacie Galénique, qui a accepté d’être ma directrice de thèse. Je la remercie de m’avoir guidé et orienté tout au long de la rédaction de cette thèse d’exercice.
J’adresse mes remerciements les plus respectueux à Monsieur Gaël Grimandi, Professeur et Praticien Hospitalier, qui m’a fait l’honneur de présider cette thèse. Trouvez ici l’expression de ma profonde reconnaissance.
Mes remerciements vont également à Natacha Herbron, responsable fabrication à FAMAR L’Aigle, qui a accepté de faire parti de mon jury de thèse. Elle a été mon maitre de stage pendant six mois, et malgré sa charge de travail importante, a su m’accorder du temps pour répondre à mes interrogations et suivre mon travail.
Je remercie maintenant toute ma famille qui m’a toujours soutenu et encouragé, mes parents Isabelle et Didier, mes grands-parents, mon frère Thomas.
Je remercie également tous mes amis pour tous les bons moments passés ensemble : Nadège, Margaux, Julien, les Célines, Emmanuelle, Morgane, Manu, Maël et plus particulièrement les chicas : Sophie, Bérénice, Pauline, Camille, Julie et Claire.
Enfin mon plus grand merci va à Simon pour sa confiance, son soutien dans tous mes projets et pour notre belle histoire. Merci pour tout.
- INTRODUCTION
- PARTIE I : Partie théorique
- 1 La production chez un sous-traitant de l’industrie pharmaceutique
- 1.1 Généralités
- 1.1.1 Définition
- 1.1.2 Contexte réglementaire
- 1.2 Evolution du marché de la sous-traitance
- 1.2.1 Historique.....................................................................................................................................
- 1.2.2 Etat actuel.....................................................................................................................................
- 2 Amélioration continue : le Lean six sigma
- 2.1 Le Lean Manufacturing....................................................................................................................
- 2.1.1 Principes et objectifs du Lean Manufacturing
- 2.1.2 Les principaux outils du Lean Manufacturing
- 2.2 Le Six Sigma
- 2.2.1 Objectifs du Six Sigma
- 2.2.2 Statistiques et Six Sigma
- 2.2.3 La méthode DMAIC
- 2.3 Le Lean Six Sigma
- 2.3.1 La combinaison du Lean Manufacturing et du Six Sigma
- 2.3.2 Une organisation dédiée
- 3 La fabrication de comprimés bicouches
- 3.1 Généralités
- 3.1.1 Le comprimé
- 3.1.2 Le comprimé multicouche
- 3.2 Procédés de fabrication
- 3.2.1 Généralités
- 3.2.2 La granulation humide
- 3.2.3 La granulation sèche
- 3.2.4 La compression : Généralités
- 3.2.5 La compression multicouche
- PARTIE II : Partie pratique
- 1 La présentation du projet
- 1.1 Mission et contexte
- 1.2 Le produit
- 1.2.1 Présentation
- 1.2.2 Composition
- 1.2.3 Procédé de fabrication..................................................................................................................
- 2 Application de la méthode DMAIC à l’amélioration du rendement de fabrication du produit B
- 2.1 Define
- 2.1.1 Etat des lieux et objectifs à atteindre
- 2.1.1 Analyse financière
- 2.1.2 Le périmètre du projet
- 2.1.3 Où agir?
- 2.1.4 Suivi du projet
- 2.2 Measure
- 2.2.1 Répartition des pertes en compression
- 2.2.2 Origine des pertes en compression
- 2.2.3 « Trouble shooting » : recherche de toutes les causes potentielles de pertes
- 2.3 Analyze
- 2.3.1 Les pertes par aspiration
- 2.3.2 Les comprimés éjectés
- 2.4 Improve (améliorer)
- 2.4.1 Les pertes par aspiration
- 2.4.2 Les comprimés éjectés
- 2.5 Control
- 2.5.1 Suivi des résultats
- 2.5.2 Bilan du projet............................................................................................................................
- CONCLUSION
- Figure 1 : Principaux rapprochements entre 1995 et 2004 [2] Liste des Figures
- Figure 2 : Evolution de la sous-traitance pharmaceutique entre 1980 et 2010................................................................................
- Figure 3 : Exemple de Poka-Yoké [9]...............................................................................................................................................
- Figure 4 : Courbe de Gauss..............................................................................................................................................................
- Figure 5 : Illustration des niveaux de performance Six Sigma [16]
- Figure 6 : Les étapes et les objectifs de la méthode DMAIC [17]
- Figure 7 : Représentation d'un diagramme SIPOC [18]
- Figure 8 : Représentation d'un VSM [19]Figure 9 : Représentation d'un VSM [19]
- Figure 10: Un diagramme de Pareto [11]
- Figure 11 : Diagramme d'Ishikawa
- Figure 12: Matrice de priorisation
- Figure 13: Une carte de contrôle
- Figure 14 Les principes du Lean Six Sigma [13]..............................................................................................................................
- Figure 15: Les niveaux de certification du Lean Six Sigma
- Figure 16 : Un comprimé contitué de trois couches
- Figure 17 : Libération d’un comprimé bicouche par un système matriciel flottant [25]
- Figure 18 : Libération d’un comprimé bicouche constitué de deux couches à libération prolongée [25]
- immédiate [25] Figure 19 : Libération d’un comprimé bicouche constitué d’une couche à libération prolongée et d’une couche à libération
- Figure 20 : Un mélangeur-granulateur horizontal (à fort cisaillement) [28]
- Figure 21 : Un mélangeur-granulateur vertical (à fort cisaillement) [28]
- Figure 22 : Evolution des grains au fur et à mesure que la quantité de liquide ajoutée augmente [30]
- Figure 23 : Principe du compactage [22]
- Figure 24 : Etapes de la formation d’agglomérats de particules
- Figure 25 : Les 3 types de déformation des particules sous la contrainte
- Figure 26 : Clivage d'un compact de lactose après éjection [31]
- Figure 27: Poinçons et matrices
- Figure 28 : Vue réelle d'une presse à comprimer rotative
- Figure 29 : Principe de compression sur une presse à comprimer rotative [22]
- Figure 30 : Principe de la compression multicouche [32]
- Figure 31 : Presse à double compression
- Figure 32 : Comprimés de produit B
- Figure 33 : Le mélangeur-granulateur
- Figure 34 : Séchoir à lit d'air fluidisé
- Figure 35: Atelier compactage
- Figure 36 : Mélangeur par retournement
- Figure 37 : Face avant de la presse à comprimer
- Figure 38 : Répartition des pertes financières..................................................................................................................................
- Figure 39: Diagramme SIPOC du procédé de productin du produit B
- Figure 40 : Répartition des pertes de poudre en fabrication par lot
- Figure 41 : Répartition des pertes en compression
- Figure 42 : Distributeur de poudre (vue de dessous)
- Figure 43 : Diagramme d'Ishikawa des pertes par aspiration
- Figure 44 : Diagramme d'Ishikawa des comprimés éjectés
- Figure 45 : Influence de l’humidité de l’atelier compactage et de la force de compactage sur l’éjection de comprimés
- Figure 46 : Comparatif des profils granulométriques sur le grain blanc lubrifié
- Figure 47 : Déchaussement du joint du distributeur
- Figure 49 : Le décanteur
- Figure 50 : Poudre aspirée stockée dans le dépoussiéreur
- Figure 48 : Un insert
- Figure 51 : Joint déformé sur le distributeur de poudre
- Figure 52 : Bilan des pertes par aspiration
- Figure 53 : Impact du fonctionnement de 2 autres presses sur la quantité de poudre jaune aspirée
- Figure 54 : Impact de l’augmentation de la force compactage sur la quantité de comprimés éjectés
- Figure 55 : Carte de contrôle des rendements de fabrication
- Tableau 1 : Les niveaux de performance sigma Liste des tableaux
- Tableau 2 : Grille de criticité concernant un équipement de production
- Tableau 3 : Flowchart du grain jaune
- Tableau 4: Flowchart du grain blanc
- Tableau 5: bilan des rendements en 2012 et
- Tableau 6 Bilan des données à collecter...........................................................................................................................................
- Tableau 7 : Estimation des valeurs optimales
Abréviations
AMDEC : Analyse des Modes de Défaillances, de leurs Effets et de leur Criticité g : Gramme
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché kg : Kilogramme
ANSM : Agence Médicaments et des pr^ Nationale^ deoduits de santé^ Sécurité^ des kN : Kilonewton
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication L : Litre
CAPA : Actions Correctives et Préventives mL : Millilitre
Cp : Comprimé min : Minute
DMAIC : Define, Control^ Measure,^ Analyze,^ Improve, mm : Millimètre
DPMO : Défaut Par Million d’Opportunités rpm : Rotation par minute
IPC : In Process Control s : Seconde
LAF : Lit d’Air Fluidisé μm : Micromètre
LI : Libération Immédiate °C : Degré Celsius
LP : Libération Prolongée
PA Principe Actif
Pdre Poudre
R&D : Recherche et Développement
SIPOC : Suppliers, Customers^ Inputs,^ Process,^ Outputs,
SMED : Single Minute Exchange of Die
TPM Total Productive Maintenance
VSM Value Stream Mapping
PARTIE I :
Partie théorique
1 LA PRODUCTION CHEZ UN SOUS-TRAITANT DE L’INDUSTRIE
PHARMACEUTIQUE
1.1 GENERALITES
1.1.1 Définition
La sous-traitance pharmaceutique est l’exécution par une personne ou un organisme indépendant (le sous-traitant) de tout ou partie d’une fabrication ou d’une analyse pour le compte d’une entreprise pharmaceutique (le donneur d’ordre). Lorsqu’un façonnier a pour rôle de fabriquer un médicament dans son intégralité, il assure la mise en œuvre des matières premières, la fabrication du produit vrac, son conditionnement et la libération du lot de produit fini. Cependant, certains donneurs d’ordre sous-traitent seulement une partie de la production comme la fabrication du produit vrac ou son conditionnement et, selon les modalités du contrat, décident de réaliser eux-mêmes les analyses et la libération de lot.
1.1.2 Contexte réglementaire
L’externalisation d’activités pharmaceutiques est soumise aux exigences réglementaires en vigueur prévues par le Code de la Santé Publique (CSP) :
- La production et le produit fini doivent être conformes aux modalités décrites dans le dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).
- L’organisation interne de l’établissement doit être conforme aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF).
- Les textes de la Pharmacopée en vigueur doivent être respectés.
- Le sous-traitant doit disposer d’une autorisation couvrant les activités à sous-traiter ainsi que la forme pharmaceutique.
De plus, concernant le façonnage, des spécificités réglementaires sont décrites dans le chapitre 7 des BPF intitulé « la fabrication et l’analyse en sous-traitance » [1] :
- 7.2. « Tous les accords pris en matière d'opération de fabrication, ou liée à la fabrication et l'analyse réalisée en sous-traitance, y compris toute proposition de modification des dispositions techniques ou autres, doivent être en conformité avec l'autorisation de mise sur le marché du produit concerné ».
intéressantes. Ce phénomène a été responsable de la cession de plus de 20 % des usines pharmaceutiques sur le territoire français dans les années 1990. La croissance des façonniers a ainsi été très importante au cours de cette décennie.
La seconde phase d’externalisation a eu lieu de 1998 à 2002. En effet, ces années ont été marquées par la volonté de réduire le déficit de la sécurité sociale en instaurant la consommation des génériques en France. Cette étape s’est réellement concrétisée en décembre 1998 avec la parution de la Loi de Financement de la Sécurité Sociale. Celle-ci a institué le Droit de Substitution par les pharmaciens d’officine. De nombreuses entreprises de génériqueurs ont été créées. Ces dernières ne disposant que rarement de sites de production, et ayant la volonté de rapidement s’imposer sur le marché avec leurs produits, ont massivement fait appel à la sous-traitance. Parallèlement, face à la tombée de leurs brevets et la concurrence des génériques, les laboratoires se sont trouvés une nouvelle fois en surcapacité. Ils ont donc cédé de nouvelles usines aux sous-traitants [4].
Entre 2001 et 2003, un afflux brutal de nouveaux façonniers au niveau international a déséquilibré le rapport entre l’offre et la demande sur le marché. Les surcapacités de
Figure 1 : Principaux rapprochements entre 1995 et 2004 [2]
production n’ont cessé d’augmenter. En 2006, Les mesures prises par les pouvoirs publics pour diminuer la consommation de médicament font leur effet, ce qui ralentit la croissance du secteur et renforce la pression concurrentielle entre les sous-traitants. La figure 2 résume l’évolution du façonnage pharmaceutique au cours des trois dernières décennies.
1.2.2 Etat actuel
Depuis quelques années l’activité de façonnage connaît une forte croissance du fait notamment du recours à l’externalisation de la production prôné par les laboratoires. En effet, l’industrie pharmaceutique, en pleine mutation, s’est engagée dans un mouvement de recentrage de ses activités sur ses fonctions de recherche et développement et de marketing, et se désengage progressivement de la production. Le marché de l’externalisation, est aujourd’hui estimé à 30 milliards de dollars avec une hausse moyenne de 10 % par an. Dans ce contexte, la demande des laboratoires va au-delà de la production. Un sous-traitant, pour
Figure 2 : Evolution de la sous-traitance pharmaceutique entre 1980 et 2010
2 AMELIORATION CONTINUE : LE LEAN SIX SIGMA
Parmi les nombreux outils et démarches possibles en matière d’amélioration continue, la démarche Lean-Six Sigma est un concept récent et novateur, qui allie l’augmentation de la vitesse des processus et l’amélioration de la qualité des produits. Elle regroupe deux approches différentes mais complémentaires : le Lean Manufacturing et le Six Sigma, décrites ci-après.
2.1 LE LEAN MANUFACTURING
2.1.1 Principes et objectifs du Lean Manufacturing
Le concept Lean est une philosophie de travail, un état d’esprit. Développé dans les années 1960 par la firme automobile Toyota, il vise à identifier et éliminer tous les gaspillages (activités à non-valeur ajoutée) au travers d’une amélioration continue en vue d’atteindre l’excellence industrielle [6]. L'objectif du Lean Manufacturing est donc d’améliorer significativement la qualité, les coûts et les délais de production et de livraison pour satisfaire le client. Il peut être défini comme étant un ensemble de pratiques, d'outils, et de techniques conçus pour éliminer les causes de performances opérationnelles médiocres. Afin de réduire l'écart entre la performance réelle et les exigences attendues, cette démarche tend à supprimer les sources de non-performance dans une chaîne de valeur. Pour atteindre cet objectif, il est nécessaire d’agir sur les trois principales sources d’inefficacité : les gaspillages, la variabilité et la complexité des taches [7].
Eliminer les gaspillages Au sens littéral « Lean » signifie « maigre ». L’enjeu du Lean consiste à accélérer la vitesse des processus en supprimant le gaspillage sous toutes ses formes et en se concentrant sur la production de valeur. Les différents types d’activités d’une chaine de valeur sont décrits ci- après :
- Activités à valeur ajoutée : travail qui contribue à apporter au produit ce que le client en attend, le client est prêt à payer cette activité.
- Activités à non valeur ajoutée nécessaire : travail consommant des ressources internes. Le client n’est pas prêt à les payer car ces activités n’ajoutent pas de valeur à son produit mais elles sont exigées au niveau juridique ou comptable par exemple.
- Activités à non valeur ajoutée : Activités qui consomment des ressources et ne créent pas de valeur ajoutée. Elles correspondent aux gaspillages.
Le Lean décrit sept types de gaspillages appelés « Mudas » :
- le transport inutile de produits non nécessaires ou les ruptures de flux,
- le stockage de tous les composants et produits finis non utilisés,
- les mouvements inutiles opérés par les opérateurs sur le poste de travail,
- les temps d'attente liés à une mauvaise synchronisation ou bien la préparation des pièces,
- la surproduction dont les causes peuvent être multiples : égarement des produits, flux poussé et non tiré par la demande,
- le traitement et le suivi de processus devenu obsolète,
- les défauts de fabrication entraînant rebuts et retouches.
La plupart des systèmes de production sont gérés à l’aide d’objectifs de performance à atteindre. Si l’on accepte volontairement une marge d’erreur dans ces objectifs, concernant aussi bien un pourcentage de rebuts qu’un nombre d’arrêts pour une machine, on génère du gaspillage. Selon la philosophie Lean, le niveau de tolérance doit être nul (correspondant à zéro panne, zéro défaut, zéro attente, zéro opération inutile) pour ainsi ne tolérer aucun déchet et aucun gaspillage.
Réduire la variabilité en augmentant la flexibilité Des irrégularités dans un cycle de production ou dans les durées de ses étapes sont inévitables, et sont à l’origine de la mise en place de stocks. Ceux-ci ont pour but d’absorber les variations du flux. Le stock est identifié comme un gaspillage, car il ne traite pas la cause réelle de variabilité. En effet, un niveau de stock élevé permet à l’entreprise de livrer ses clients dans les délais prévus mais il masque les problèmes en production (absentéisme, pannes machines, rebuts importants…). Une variation de la demande est difficilement prévisible. Afin d’éliminer le gaspillage, la flexibilité de la production est un facteur essentiel. Pour y parvenir, il est nécessaire d’identifier les causes d’irrégularités, et de les traiter par la mise en place d’actions correctives pour éliminer au maximum les aléas de production et diminuer les stocks progressivement. L’objectif de l’élimination du gaspillage par le Lean est de parvenir à un système de production fluide.
mise en place d’une organisation réactive et flexible qui permet de produire de petits lots.
- Le Kanban est système d'ordonnancement de la production via un système visuel simple (en général des cartes situés aux postes avals et amonts) permettant de tirer les flux. Le but est de réduire au maximum les stocks et les en-cours par des moyens simples ne reposant pas sur l'informatique.
- Le 5S permet de maintenir propre et organisé les ateliers de l’entreprise. La démarche consiste à éliminer tout ce qui est inutile dans l’atelier, mettre en ordre en définissant une place pour chaque objet, nettoyer, et standardiser. Par la suite, il est nécessaire d’auditer afin de pérenniser cette organisation.
- Les Poka-Yoké sont des systèmes simples et pratiques permettant d’identifier immédiatement qu’une erreur a été commise. Ils sont aussi appelés "détrompeurs" et sont couramment utilisés en production car ils rendent impossible l’installation d’une pièce autrement que dans la position correcte.
Un processus est dit « Lean » lorsque son efficience est supérieure à 20% ; c’est-à-dire lorsqu’au moins 20 % de ses activités sont à valeur ajoutée. Pour atteindre ces objectifs, le Lean s’appuie sur l’amélioration de la vitesse et de la qualité de production par une réduction de la complexité et une élimination des gaspillages. Ainsi, le processus se compose essentiellement de tâches à valeur ajoutée. Afin d’obtenir une production avec un taux de défaut très faible, la méthodologie six sigma a été mise en place.
Figure 3 : Exemple de Poka-Yoké [9]
2.2 LE SIX SIGMA
2.2.1 Objectifs du Six Sigma
Le Six Sigma est une philosophie d’amélioration de la qualité fondée sur les faits et les données. Cette méthode a été développée par Motorola, aux Etats-Unis, à la fin des années
- Son application lui a permis de faire une économie de plus de deux milliards de dollars sur une période de quatre ans. Par la suite, de nombreuses entreprises ont utilisé le Six Sigma (Texas Instrument, Allied-Signal, General Electric) et communiqué leurs résultats. De nos jours, le Six Sigma poursuit son déploiement, les entreprises sont de plus en plus nombreuses à le mettre en œuvre. L’objectif premier est de satisfaire le client en lui livrant des produits de qualité. Un processus de production est constitué d’un grand nombre de tâches répétitives permettant de fabriquer un grand nombre de pièces identiques. Afin de s’assurer qu’il génère un minimum de défauts et est robuste, la méthode Six Sigma offre la possibilité de s’assurer que le processus est maîtrisé de façon statistique. Lorsque ce n’est pas le cas, elle permet l’optimisation du processus en réduisant sa variabilité. Cependant, l’objectif n’est pas d’atteindre le zéro défaut (irréaliste), mais un niveau de qualité acceptable par les clients. En effet, la satisfaction des exigences client est le centre des préoccupations du Six-Sigma [10,12]. Afin d’améliorer les processus la collecte et l’analyse de données pertinentes est fondamentale. En effet, elle permet d’identifier les sources de problèmes et de s’assurer que les améliorations fonctionnent par quantification des progrès. Par la suite, la poursuite de l’analyse des données permet de maintenir les gains obtenus en détectant les premiers signes de dérives du processus. En résumé, l’application de la méthode Six-Sigma permet l’augmentation du chiffre d’affaires de l’entreprise par :
- la réduction des coûts de non qualité via la réduction du nombre de rebuts et de retraitements, - l’optimisation de la disponibilité des machines en production, - l’augmentation des parts de marché grâce à la satisfaction des clients.
2.2.2 Statistiques et Six Sigma
Pour tout processus, les caractéristiques du produit suivent la loi Normale de Gauss (figure 4). Les mesures sont concentrées autour d’une moyenne, et forment une queue symétrique de part et d’autre de celle-ci. La lettre grecque σ (sigma) représente la distance entre la valeur centrale
