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Regulación y Fases del Ciclo Celular - Prof. Azcoitia, Apuntes de Biología Celular

El ciclo celular y su regulación, incluyendo las fases g1, s, g2 y m, y el papel de las kinases cdk en la activación y regulación de las ciclinas. Se abordan también los puntos de control en células adultas y los ejemplos de regulación por factores de crecimiento y daño dna.

Tipo: Apuntes

Antes del 2010

Subido el 08/04/2010

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Ciclo celular
El ciclo celular consta de las fases G1, S, G2, M y vuelta a
G1. Una célula postmitótica es aquella que ha realizado su
última mitosis y no se volverá a dividir, entrando en la fase G0.
Regulación del ciclo celular
Los puntos más importantes de regulación son:
Entre G1 y S: punto de inicio. Inuido por el DNA
dañado, el tamaño celular, factores de crecimiento y
nutrientes.
Entre G2 y M. Inuido por el tamaño celular y el
DNA dañado y replicado.
En M entre metafase y anafase. Está inuido por
la correcta posición de los cromosomas en el huso.
En células adultas hay también un punto de
control regulado por factores de crecimiento en unas
concentraciones especícas y mediante receptores
especiales, a diferencia que en los embriones tempranos en
los que la división celular es prácticamente autónoma.
Como el DNA siempre tiene fallos al replicarse, se repara
para poder continuar con el ciclo celular.
Todo esto está regulado por unas Ser/Thr kinasas llamadas
kinasas de ciclo celular o Cdk (Cdc indica proteínas relacionadas
con el ciclo celular, no que sean kinasas). Las Cdk no son
exclusivas del ciclo celular, ya que por ejemplo en humanos
sólo 4 de 9 están implicadas en él. Tienen muchas formas de
activación:
•Están unidas a ciclinas, de forma que la Cdk libre es
inactiva y la Cdk-ciclina activa. Las ciclinas están reguladas
por degradación y por traducción/transcripción. Despliegan
la Cdk, que está con su sitio catalítico oculto por un
pseudosustrato.
•Están reguladas por fosforilaciones, que pueden ser tanto
activadoras como inhibitorias. También ocurren
desfosforilaciones de las fosforilaciones inhibitorias de las
Cdk. Por ejemplo, en la Cdk-M se producen dos
fosforilaciones inhibitorias y una activadora, lo que permite
tener la proteína disponible por activación con sólo
desfosforilar con una fosfatasa Cdc25, que es una fosfatasa
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Ciclo celular

El ciclo celular consta de las fases G1, S, G2, M y vuelta a G1. Una célula postmitótica es aquella que ha realizado su última mitosis y no se volverá a dividir, entrando en la fase G0.

Regulación del ciclo celular

Los puntos más importantes de regulación son:

Entre G1 y S: punto de inicio. Influido por el DNA dañado, el tamaño celular, factores de crecimiento y nutrientes.

  • Entre G2 y M. Influido por el tamaño celular y el DNA dañado y replicado.
  • En M entre metafase y anafase. Está influido por la correcta posición de los cromosomas en el huso.
  • En células adultas hay también un punto de control regulado por factores de crecimiento en unas concentraciones específicas y mediante receptores especiales, a diferencia que en los embriones tempranos en los que la división celular es prácticamente autónoma. Como el DNA siempre tiene fallos al replicarse, se repara para poder continuar con el ciclo celular. Todo esto está regulado por unas Ser/Thr kinasas llamadas kinasas de ciclo celular o Cdk (Cdc indica proteínas relacionadas con el ciclo celular, no que sean kinasas). Las Cdk no son exclusivas del ciclo celular, ya que por ejemplo en humanos sólo 4 de 9 están implicadas en él. Tienen muchas formas de activación: •Están unidas a ciclinas, de forma que la Cdk libre es inactiva y la Cdk-ciclina activa. Las ciclinas están reguladas por degradación y por traducción/transcripción. Despliegan la Cdk, que está con su sitio catalítico oculto por un pseudosustrato. •Están reguladas por fosforilaciones, que pueden ser tanto activadoras como inhibitorias. También ocurren desfosforilaciones de las fosforilaciones inhibitorias de las Cdk. Por ejemplo, en la Cdk-M se producen dos fosforilaciones inhibitorias y una activadora, lo que permite tener la proteína disponible por activación con sólo desfosforilar con una fosfatasa Cdc25, que es una fosfatasa

dual capaz de actuar sobre Tyr y Ser/Thr. Además, las propias Cdk regulan las kinasas que las fosforilan.

•También están controladas por inhibidores de las Cdk y de las propias ciclinas, como las proteínas INK4 que impiden que se regule el ciclo celular. •La activación de las Cdk sigue una cinética cooperativa que depende de ciclinas, porque las Cdk siempre son excedentes en las células. Con la fosforilación/ desfosforilación de las Cdk, la gráfica se acentúa ya que como tiene las ciclinas unidas con sólo actuar Cdc25 se activa.

Cada Cdk tiene unas ciclinas asociadas, y van regulando a los siguientes complejos Cdk del ciclo. Los puntos de unión Cdk- ciclinas son:

•Cdk-ciclina fase G1. Regula los genes de ciclo celular por fosforilaciones. •Cdk-ciclina transición G1/S. •Cdk-ciclina fase S. Su sustrato son proteínas que regulan la duplicación del DNA y el centrosoma. Finalmente, fosforila la lámina nuclear B provocando la desorganización de la envuelta nuclear. Estas distintas actividades se definen por la unión de distintas ciclinas que se unen a la Cdk-S. •Cdk-ciclina fase M. Tiene como sustrato al propio huso acromático y activa al complejo promotor de anafase (APC), que es una ligasa que regula a las ciclinas por degradación mediada por ubicuitina y permite la separación de las cromátidas. Además, como no hay ciclinas no hay opción a que haya una nueva división hasta G1.

Los factores de crecimiento se unen a receptores Tyr kinasa, activando la vía Grb2-Sos. Se activa MAP kinasa y se expresan genes tempranos de Fos y Myc, que son proteínas reguladoras de genes y esta última induce al ciclo celular y si muta puede provocar cáncer, por lo que es un oncogen. Finalmente, se expresan genes de Cdk G1, G1/S.

Los factores de crecimiento pueden tener otro efecto: el retinoblastoma (Rb) se encuentra normalmente secuestrado por la proteína E2F. A la altura de MAP kinasa, ésta activa a ciclinas que hacen que se libere E2F de Rb por fosforilación mediada por las Cdk G1, G1/S; expresándose enzimas de la fase S.

Cuando hay daño en el DNA, se activan kinasas que provocan una cascada de señales y en último término la activación de p53 por fosforilación, que deja de ser degradada. p53 hace que se expresen otros genes que inhiben a las Cdk, por lo que no pueden fosforilar a Rb y esas células no entran por tanto en la fase S y se encaminan hacia la apoptosis.