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Probabilidades en las razones mendelianas Son porcentajes teóricos En la herencia el AZAR no tiene memoria Hay sesgos de reconocimiento
ENFERMEDADES GENETICAS
En un solo gen (MONOGENICAS)
En varios genes (POLIGENICAS)
En muchos genes (CROMOSOMAS)
Enfermedades genéticamente puras (Hemofilia) o interaccionan con el ambiente (Hipertensión arterial)
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS
MONOGENICAS (Mendelianas). Un solo gen
Se heredan según patrones mendelianos (1% de nacidos vivos). Fenotipo anormal Se han reconocido cerca de 5.000 desordenes potenciales de un gen En grupos raciales con endogamia
POLIGENICAS (Multifactoriales)
Varios genes Ubicados en diferentes cromosomas Efectos fenotípicos aditivos No discernibles individualmente Fuerte dependencia AMBIENTAL (ac Fólico en tubo neuronal) (Diabetes, HTA, Malformaciones de un solo órgano ………)
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS
ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS
Alteración genética que produce una alteración en el cromosoma En el NUMERO (visible en el cariotipo) En la ESTRUCTURA del cromosoma Se involucran muchos genes
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Defecto en ADN mitocondrial de la madre. Varones afectos no lo transmiten
DEBIDAS A LA IMPRONTA GENÉTICA (“Imprinting genético”) Genes que son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor (funcionalmente haploides)
DISOMIAS UNIPARENTERALES Se heredan los dos cromosomas de un progenitor (Fibrosis quística)
DEFECTOS GENÉTICOS DE CELULAS SOMATICAS Alteración en células madres dan los MOSAICOS dan 2 genotipos distintos
CONSEJO GENÉTICO
Opciones de reproducción o de anticoncepción Periodos de aplicación
¿Cuando solicitarlo? Abortos recurrentes. Nacidos muertos. Vivos con anomalias Matrimonios consanguíneos, etnicidad Pruebas de paternidad / Legales Recurrencia de enfermedades hereditarias Madre de > 30 años o padre > de 40-50 años
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS PREINPLANTACIÓN o POSTIMPLANTACIÓN
Historia clínica. Árbol genealógico Examen físico. Rasgos fenotípicos. Malformaciones. Dermatoglifos. Exámenes de laboratorio. Exámenes citogenéticos. CARIOTIPO Exámenes bioquímicos, enzimáticos, moleculares, cultivos celulares
TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO POSTIMPLANTACIONAL
Ecografia Amniocentesis Biopsia de las vellosidades coriónicas Fetoscopia
SOLO LA PAREJA DEBE TOMAR LA DECISIÓN
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS
MONOGENICAS
POLIGENICAS
ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS
Alteración genética que produce una alteración en el cromosoma
En el NUMERO (visible en el cariotipo)
En la ESTRUCTURA del cromosoma
Se involucran muchos genes
ALTERACIONES NUMÉRICAS DE LOS CROMOSOMAS
Exceso o Defecto de cromosomas
Aberraciones
Juegos de cromosomas
APARICIÓN DE LAS ANOMALÍAS NUMÉRICAS
Errores en las fases de reparto de cromosomas en la división celular
Previos a la fertilización Æ Problemas durante la GAMETOGÉNESIS En la MEIOSIS
Durante la fertilización Æ Problemas en la FECUNDACIÓN En la unión de los gametos
Posteriores a la fertilización Æ Problemas durante la EMBRIOGÉNESIS En las MITOSIS
En cualquier momento de la vida Æ Problemas en periodo de DIVISIÓN En las MITOSIS
MECANISMOS DE APARICIÓN DE ANOMALÍAS NUMÉRICAS
NO DISYUNCIÓN
MITÓTICA: Al separase las cromátidas durante la anafase MEIÓTICA : La más frecuente Durante la separación en la 1ª división Durante la separación en la 2ª división
ASINAPSIS o desinapsis (falta de apareamiento de los homólogos en profase o apareamiento pero sin crossing over)
DIVISIÓN PREMATURA DEL CENTRÓMERO (Separación prematura de las cromátidas durante la anafase)
ENDOREDUPLICACIÓN SELECTIVA (Copiar cromosomas sin dividirse). En agricultura
PÉRDIDA CROMOSÓMICA
http://genmolecular.wordpress.com/ciclo-celular /
NO DISYUNCIÓN MEIOTICA
Varios juegos de cromosomas
Muerte precoz, malformaciones de cara, manos, alteraciones cardiacas
Síndrome de Edwards
Promedio 35 a. Oligofrenia muy variable. Cardiopatias y alteraciones digestivas
Síndrome de Down
47, XX, + 8
Trisomia del cromosoma 8
Síndrome de
Warkany
La trisomía 16 es la trisomia autosómica más frecuentes se
da en un 1% de las concepciones. 47, XX, + 16
N o son viables y el aborto tiene lugar entre las 8 y 15 semanas
Trisomias gonosómicas
El cromosoma de más se encuentra en los gonosomas (X o Y )
Varones estériles con testes y caracteres secundarios poco desarrollados y con apariencias feminoides (poco pelo corporal, mamas agrandadas....)
Frecuencia de abortos desconocida
Nacidos vivos 1/500 hombres
47, XXY
Síndrome de Klinefelter
1959, no se asocia patología.
1/1000 niñas
triple X
Trisomias gonosòmicas
X supernumeraria
Organos genitales y características sexuales poco desarrolladas.
Si se encuentran mas XXXX la fertilidad y la capacidad mental puede estar alteradas
- 1/1000 niños. Altos con fecundidad normal Impulsivos y emocionalmente inmaduros. Conductas agresivas
No se diferencian de la población normal
47, XYY
doble Y
Trisomias gonosòmicas
OTRAS ANEUPLOIDIAS GONOSÓMICAS
48, XXXX
(Tetrasomia X o quadruple X)
48, XXXY
48, XXYY
49, XXXXX
La mayoría producen:
OLIGOFRENIA + HIPOGONADISMO
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS
Aparecen por cambios en la disposición de los genes en los cromosomas
Se detectan en estudios citogenéticos
Puede haber ganancia de genes o pérdida de genes o cambios de locus
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS
DELECIÓN
Pérdida de genes
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS
DEFICIENCIA:
Deleción terminal (pérdida de genes)
B. Escuredo y otros: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL CUERPO HUMANO
Copyright@2002 por McGraw-Hill/Interamericana de España
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS
DUPLICACIÓN
Repetición de un fragmento cromosómico
Alargamiento del cromosoma y aumento de genes
Pueden comportarse como una trisomía
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS
ISOCROMOSOMÍA
División transversal de un cromosoma de brazos iguales
Deleción
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS
Fenotipo
Genotipo
Descendencia
N
aN
aN
Consecuencias de los ordenamientos La gravedad depende de la cantidad y el tipo de genes alterados
GANANCIA DE GENES : DUPLICACIÓN Son poco deletéreos. Favorece las TRISOMIAS en la descendencia
PÉRDIDA DE GENES : DELECIÓN y DEFICIENCIAS Son más deletéreos. Favorecen las MONOSOMÍAS
REORDENAMIENTOS EQUILIBRADOS: INVERSIONES y TRANSLOCACIONES No hay ni ganancia ni pérdidas de genes
UTILIDAD
Evolución de especies: INVERSIONES y TRANSLOCACIONES
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS MUTACIONES Vries 1901
Todo cambio en el material genético (secuencias de nucleótidos) que es heredable y detectable
Cambios en el GENOTIPO que modifican el FENOTIPO
Se detectan en estudios citogenéticos a partir del CARIOTIPO
Se detectan ganancias o pérdidas de genes o reordenamientos o ganancia o pérdida del número de cromosomas
El significado para el sujeto puede ser: Bueno, Malo o Neutro
Son la fuente de la EVOLUCIÓN DE LAS ESPECIES
TRANSCRIPCIÓN
DUPLICACIÓN
TIPO DE MUTACIONES
GENICAS:
Cambios en la composición química del DNA de los genes Se da durante la DUPLICACIÓN y la TRANSCRIPCIÓN CROMOSÓMICAS Cambios que se detectan en los cromosomas alteraciones numéricas o alteraciones estructurales
Cambios en la secuencia o en el número de nucleótidos en el DNA de una célula
MUTACIONES PUNTUALES :Intercambio de una base por otra. Ej. La anemia falciforme
APAREAMIENTOS ANÓMALOS : Cambios en el apareamiento de las bases A=T o G = C
MUTACIONES
Transiciones (base purica / base purica)
Transversiones (base purica / pirimidínica)
MUTACIONES
CAMBIOS DE PAUTA : Pérdida o ganancia de nucleótidos. Hay enzimas que se encargan de suprimir estas anomalías.
NUCLEASAS DE REPARACIÓN
MUTACIONES
EFECTOS:
SILENCIOSAS: Cambio de base pero sin variar el codon (= aa)
CAMBIO DE SENTIDO: Cambio de base cambia un aa por otro aa
SIN SENTIDO: Se añade “codon sin sentido” (UAA, UAG, UGA,) Darán proteínas truncadas Ala + Arg + Leu + Stop
CORRIMIENTOS DE CUADRO: Se añade o pierde una base y las demás se desplazan
FACTORES GENÉTICOS o PRIMARIOS
PROTOONCOGENES
Genes que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Regulan el ciclo celular.
Si se alteran contribuyen a la malignización de la estirpe celular
Se pueden alterar por:
Translocación: Altera la transcripción
Mutación puntual (G=C por AT)
Por inserción ( ADN del VIRUS en el genoma) Amplificación: Aparecen mas de 2 copias de un gen
FACTORES GENÉTICOS o PRIMARIOS
ONCOGENES : provienen de los protoncogenes
Genes que promueven la supervivencia y la proliferación celular
Codifican oncoproteínas (alteran la diferenciación celular)
Se escriben en cursiva y minúscula ( Ras ). Las oncoproteínas (RAS)
Se conocen mas de 100, aunque sólo unos 40 son importantes
Tipos de oncogenes:
- Retrovirales (el RNA virus pasa a cadena doble DNA)
- Virus ADN expresan genes E6 y E7 que inactivan al p53 y pRB
- Oncogenes detectados por anomalias cromosómicas.
Translocación, delección,...Factores de crecimiento
ONCOSUPRESORES o ANTIONCOGENES :
Genes que inhiben la proliferación celular Evitan el crecimiento excesivo. Inducen APOPTOSIS Codifican proteínas que regulan el ciclo celular
FACTORES GENÉTICOS o PRIMARIOS
Los mecanismos de alteración son similares a los oncogenes Conocemos mas de 30 :
Rb (Retinoblastoma) 13 q
p53 (guardian del genoma) 17p13, detiene el ciclo en G 1
(Se encuentra mutado en el 50% de los tumores) Cáncer de mama y ovario BRCA-1 17q BRCA-2 13 q Cáncer de colon 5q
Poliposis colónica adenomatosa 5q
Tumor de Wilms (11p13 y 11p15)
ONCOSUPRESORES o ANTIONCOGENES
(Se acumula)
se detiene enG 1
(Se inhiben)
La mayoria de cánceres no tienen bien diferenciada la
herencia excepto estómago, mama, colon y melanomas
MARCADORES TUMORALES
Substancias producidas o inducidas por el tumor detectables en sangre (PSA)
Tampoco hay causas ambientales (carcinogénesis) claras
GENES REGULADORES:
No sintetizan proteínas, pero controlan las actividades de los anteriores, conectándolos o desconectándolos
CARACTERÍSTICAS DE LOS GENES
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENICA
TRANSCRIPCIÓN es el nivel de mayor control Genes reguladores controlan las zonas promotoras
CANCER COLON
C A R C I N Ó G E N O S
ONCOGEN
PROTONCOGENES
ANTIONCOGENES
p53, Rb
