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Psicofarmacología
ANTIDEPRESIVOS
La depresión se da en humanos y animales, puede tener o no componentes psicóticos que necesitan terapias distintas y tiene un componente genético débil excepto en el Bipolar.
Estudios indican similitudes cerebrales entre suicidios violentos, deprimidos, alcohólicos, violadores y psicópata. La terapia antidepresiva tiene efectos bioquímicos a la terapia electro convulsiva TEC.
Depresión cíclica, TB y manía: posible desarreglo del equilibrio en el recambio de fosfolípidos de membrana vía IP3 y de la utilización de la energía.
Conducta suicida: exclusivamente humana, 90% asociada a la depresión, alcoholismo y esquizofrenia. Mayor en hombres. Un tipo de ISRS parece tener efectos de inducción suicida (5 veces más que con otros AD)
- Uso de los AD
- Tr depresivos, ansiedad, psicosis, dolor crónico, fibromialgia, dolor neuropático.
- Vía oral, vida mediana-larga, alto en binding plasmático (unión a las proteínas del plasma), cinética.
- (^) AUMENTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE MONOAMINAS en el SNC y en la periferia.
- Efectos terapéuticos presentan una latencia de 3-6 semanas.
- Metabolismo hepático
- Acción regulación a la baja
- Efectos secundarios:
- Antimuscarinicos: taquicardia, sequedad boca
- Antinicotinicos: fallos de memoria y habilidades cognitivas.
- Anthistaminicos: Somnolencia, embotamiento mental (desgaste, entorpecimiento)
- Antagonistas alfa1: hipotensión postural
- Cardioxicidad: crónica por el incremento de las catecolaminas, bloquea canales de calcio
- Tiramina incrementa con IMAOS, efectos cardiotoxicos
- (^) Suicidio 5-10 veces mayor d la dosis terapéutica, o provocado por cambios repentinos (mayor con la administración los ISRS)
- Critica a la explicación molecular de la demora en la acción antidepresiva
Los niveles extracelulares de monoaminas aumentan a las 48 horas de ingerir AD. Se interpreta que la estimulación de los receptores presinápticos es preferente porque tienen una mayor afinidad, como son reguladores negativos eso frena la secreción de monoaminas por estimulación nerviosa.
Pero se ignora: que si los rectores presinápticos tienen mayor afinidad es xk están menos expuestos al NT que los de la unión especializada sináptica. Por tanto, los postsinápticos también son estimulados y se deberían de regular a la baja y eso dejaría sin efecto el incremento de las monoaminas, tanto si es por una adaptación a la baja del receptor presináptico como si es por la simple acción directa del AD.
Lo único incuestionable es que una sacudida/agitación intensa de monoamindas en exceso tiene efectos antidepresivos. Pero seguimos sin tener una explicación satisfactoria de la demora del efecto terapéutico.
TRICICLICO
S
Imipriamina
Desipriamina
Amipliptina
Clomipramina
Doxepina
Anoxapina
Aumentan niveles extracelulares de NA y 5HT al bloquear su recaptación
- El receptor PRE modula negativamente la descarga de NA/5HT (explicación demora acción AD)
- El receptor se regula a la baja y todo el NA/5HT va al receptor POST.
La inhi recaptaci monoam se quede en el esp
IMAOS Tanilcipromida (irreversible)
Moclobemida (reversible M.A)
Impide la degradación de monoaminas aumentando sus niveles ( 5HT-NA- DA )
Los receptores PRE neutralizan el efecto hasta que se regula a la baja y aparecen los efectos antidepresivos
Utilizabl el resto d funciona 2n.
MAO-A: (es el que
MAO-B: ISRS Fluoxetina (prozac)
Fluvoxamina
Sertralina (efecto
Inhiben la recaptación de 5HT
- El receptor PRE modula negativamente la descarga de 5HT (explicación demora acción AD)
Depresión cíclica: TB y manía: posible desarreglo del equilibrio en el recambio de fosfolípidos de membrana via IP3.
ACCION DEL LITIO: bloquear la enzima INOSITOL MONOFOSFATASA con la cual cosa el inositol monofosfatasa no puedo volver a reciclarse en fosfolípido. Consecuentemente se enlentece el sistema de transducción y por tanto la transmisión sináptica. Por ello la administración de fosfolípidos puede precipitar estados maniacos en personas predispestas. La acción del litio en otras enximas podrucira un enlentecimiento en la disponibilidad de energía derivada el metabolismo glucidico.
Por ejemplo, los llamados super-ratones tienen inducida genéticamente PEPCK-C (enzima del proceso de generación glucosa-azúcar interviene en la creación de energía y glucosa), y desarrollan una energía extraordinaria con un alto nivel metabólico, a Messon hiperglucémicos. Esto también pasaría en los humanos afectados, la diabetes tipo 2 es mucho más frecuente que en la población normal.
Si la manía y el trastorno bipolar son patologías sistémicas, no limitadas al cerebro, la posibilidad de acciones terapéuticas se ensancha, por ejemplo, varias estrategias pueden moderar la acción del PEPCK-C, y podrían ser utilizadas en el tratamiento humano.
MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN
- Evaluación preclínica de antidepresivos
El rasgo común de todos los modelos animales de depresión es la administración de estrés sin posibilidad de escape.
En esta condición se aprende que: el estrés es inevitable , no hay salida. Este aprendizaje es lesivo, empobrece el repertorio de respuestas del sujeto y limita sus capacidades de adaptación.
Modelamiento de síntomas de depresión mayor:
- Humor depresivo todo el día (niños y adolescentes irritabilidad)
- (^) Pronunciada ausencia de interés o placer por las actividades que se desarrollan todo el día
- Notable incremento/disminución del hambre
- Hipo/hipersomnia
- Inquietud o agitación psicomotriz
- Fatiga o ausencia de energía
- Indecisión o ausencia de habilidad para pensar o concentrarse
- Sentimientos de ausencia de valor o excesiva culpa
- Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio.
El modelo para generar depresión lo hizo un psicólogo clínico Winer. Podemos tener una situación altamente estresante, pero si podemos escaparnos no desarrollamos depresión, esto ocurre cuando se mantiene esta situación. Creo una analítica de los procedimientos más habituales: test de natación forzada, suspensión por la cola, bulbectomia olfatoria, desesperanza aprendida, paradigma residente-intruso, programas de drogas, etc.
- Separación materno-filial
También llamada deprivación materna es el único modelo que tiene todos los requisitos de validez de constructo. Actualmente no se autoriza en primates.
Se inspira en los desórdenes conductuales observados en bebes de los orfanatos de principios de siglo pasado y las postguerras. Las criaturas perdían toda conducta social, no fijaban la mirada en el otro y solían tener conductas hacia sí mismos, a veces se autolesionaban. La esperanza de vida era muy reducida y apenas superaban el primer año.
Se puedo comprobar un mínimo de interacción (alguien les toca, les hablaba, miraba) con los cuidadores hacia que las criaturas progresasen.
También se vio que los antidepresivos podían revertir los peores síntomas.
- Prueba de natación forzada
Ponemos el animal en agua, la rata intenta nadar y trepar por las paredes del recipiente. Llega un momento donde se da por venida y adopta la postura de hacer el muerto sin gastar energía, si pasamos el test diversas veces observamos que el animal ya no intenta salir.
En este momento administramos los antidepresivos:
Fluoxetina ISRS / Reboxetina ISRNA se reestablece la conducta inicial de nadar y salir del recinto.
(Es el test más usado para el estudio de los efectos de los antidepresivos)
Se cortan las concesiones del bulbo olfatorio de la rata. El cambio más consistente de la bulbectomia es la hiperactividad en un ambiente nuevo y brillante , revertida por los antidepresivos en tratamientos crónicos, pero no agudos.
Si ponemos a la rata en un ambiente nuevo observamos un aumento de la psicomotricidad sin una adaptación previa. Es decir, al contrario que en la mayoría de los casos la rata o tendrá una conducta exploratoria estable o progresivamente mayor. Si
No obstante, siempre hay sujetos experimentales que no llegan a ser condicionados por la desesperanza aprendida, debido a la resiliencia. Hay ratas resilientes que no se rinden, aunque la mayoría de los sujetos son sometidos efectivamente al procedimiento.
En el desamparo aprendida se da un incremento de serotonina en el cerebro. Los antagonistas serotoninérgicos bloquean la adquisición de desamparo.
Los animales criados en medios enriquecidos, no sólo son mejores en aprendizaje y resolución de problemas, también parecen inmunes al desamparo aprendido.
Durante la adquisición de desamparo aprendida los niveles de T3 en sangre disminuyen La suplementación con T3 (triyodotironina), revierte la formación de desamparo aprendida.
- Anhedonia inducida por la retirada de drogas adictivas:
Medida a través del umbral de AEEIC
Antes de recurrir a un fármaco para tratar la depresión aumentar la vitamina D (fija el calcio para los alimentos, mirar la ingesta de sodio Na+,
