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PRÁCTICA 9
ANTIDIABÉTICOS
METODOLOGÍA: Evaluación de Resultados Se utilizan cinco conejos adultos sanos, de pesos similares, a los cuales se les toma una muestra de sangre de la vena marginal de la oreja para establecer la glicemia basal, a continuación, se procede a administrar por vía intraperitoneal los siguientes fármacos: Conejo 1: Insulina Lispro 1 UI Conejo 2: Glimepiride 0,5 mg sulfonilurea Conejo 3: Metformina 20 mg Conejo 4: Linagliptina 1 mg un inhibidor de la enzima DPP- Conejo 5: Dapagliflozina 1 mg INHIBIDORES DE SGLT- Luego de la administración se realizan controles de la glicemia en sangre venosa de la vena marginal a los: 15, 30 y 60 minutos. RESULTADOS CONTROLES FÁRMACOS BASAL 15 min 30 min 60 min CONEJO 1: INSULINA 81 115 mg/dL 74 mg/dL (↓35%) 43 mg/dL (↓62%) 21 mg/dL (↓81%) CONEJO 2: GLIMEPIRIDE 58 132 mg/dL 95 mg/dL (↓28%) 69 mg/dL (↓48%) 56 mg/dL (↓58%) CONEJO 3: METFORMINA 17 126 mg/dL 114 mg/dL (↓9.5%) 107 mg/dL (↓15%) 104 mg/dL (↓17%) CONEJO 4: LINAGLIPTINA 33 114 mg/dL 98 mg/dL (↓14%) 91 mg/dL (↓20%) 76 mg/dL (↓33%) CONEJO 5: DAPAGLIFLOZINA 28 108 mg/dL 97 mg/dL (↓10%) 86 mg/dL (↓20%) 78 mg/dL (↓28%) 0 15 30 60 0 20 40 60 80 100 120 140
ANTIDIABÉTICOS
CONEJO 1: INSULINA CONEJO 2: GLIMEPIRIDE CONEJO 3: METFORMINA CONEJO 4: LINAGLIPTINA CONEJO 5: DAPAGLIFLOZINA CONTOLES (min) FARMACO (mg/dl)
INSULINA LISPRO:
Análogos de insulina de acción rápida. Después de la inyección de una solución de insulina regular, existen moléculas de insulina en el lugar de la inyección en forma de agregados hexaméricos. Solo después de la desintegración en monómeros puede ocurrir una rápida difusión en el torrente sanguíneo. En la insulina lispro, se intercambian dos aminoácidos, lo que reduce la propensión a la formación de agregados. Por tanto, la difusión desde el lugar de la inyección es más rápida, con un inicio rápido y una acción de corta duración. La insulina asparta tiene propiedades similares. Las insulinas de acción rápida se inyectan inmediatamente antes de una comida, mientras que la insulina regular requiere un intervalo de 15 a 30 minutos entre la inyección y la ingesta de alimentos.
METFORMINA
La metformina suprime la gluconeogénesis al inhibir la enzima glicerol-fosfato-deshidrogenasa, que es la responsable de convertir el glicerol fosfato en dihidroxiacetona fosfato, impidiendo la participación del glicerol a la gluconeogénesis. Por otra parte, la inhibición de esta enzima disminuye la conversión de lactato a piruvato, limitando la contribución de lactato en la gluconeogénesis y produciendo un exceso de lactato y glicerol en el plasma [2]. Además, activa la proteína cinasa dependiente de adenosin monofosfato (AMPK), que inhibe la producción hepática de glucosa. En el hígado, la activación de AMPK suprime la gluconeogénesis y disminuye la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol [3]. A nivel muscular, la metformina mejora la captación de insulina y glucosa mediante la estimulación de los receptores de insulina tirosincinasa y de los transportadores-4 de glucosa [4]. Por último, la metformina tiene un efecto intestinal más limitado, disminuyendo la absorción de glucosa. La metformina es uno de los fármacos antidiabéticos metabólicamente más eficaces: en monoterapia, disminuye la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en un 1-2%. Tiene un efecto neutro y en algunos estudios se ha visto que incluso pueden disminuirlo. A nivel cardiovascular, algunos estudios han demostrado un beneficio de la metformina. En el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), los pacientes asignados a metformina tuvieron menos complicaciones cardiovasculares y mortalidad que los asignados a recibir sulfonilurea o insulina [5]. Estos hallazgos fueron confirmados a largo plazo en el periodo posobservacional del ensayo [6]. En otro ensayo clínico, 390 pacientes tratados con insulina fueron aleatorizados a recibir metformina o placebo: el grupo tratado con metformina tuvo una reducción de complicaciones macrovasculares de un 40% (HR 0,6 [IC95% 0,4-0,9]) [7]. En un metaanálisis de 170 ensayos clínicos y 25 estudios observacionales, el tratamiento con metformina redujo la mortalidad cardiovascular comparada con sulfonilureas [8]. En otros aspectos, también tiene un efecto beneficioso sobre los lípidos: disminuye los niveles de triglicéridos y discretamente los de LDL-colesterol, y aumenta el HDL- colesterol [9]. Además, un metaanálisis de estudios observacionales mostró que el tratamiento con metformina podría disminuir la incidencia de cáncer, sobre todo colorrectal [10]. Estos datos no fueron confirmados en otro metaanálisis que incluyó ensayos clínicos. La hipótesis sobre el mecanismo por el que la metformina puede tener un efecto beneficioso sobre la incidencia de cáncer es a través de la regulación de AMPK vía LKB1 (Peutz-Jeghers protein), que es un inhibidor de las células tumorales.
Conejo 4: Linagliptina 1 mg Mecanismo de acción La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4, EC 3.4.14.5), una enzima que está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa) Las incretinas son hormonas secretadas por el intestino en respuesta a la ingesta, que tienen como efecto principal un aumento en la secreción insulínica por la célula beta pancreática (además de otros efectos metabólicos) [34]. Las dos incretinas más estudiadas son el péptido similar al glucagón tipo 1 o GLP-1, y el péptido inhibitorio gástrico. La proteína DPP-4 es una enzima que degrada las incretinas. Existen varios grupos de fármacos que actúan en la vía de las incretinas, siendo los que primero aparecieron los inhibidores de la DPP-4 (iDPP-4) o gliptinas. Estos antidiabéticos orales inhiben la enzima catabolizante, con lo que se aumentan los niveles de incretinas, y con ello se aumenta la insulinemia y se reduce la glucemia tanto en ayunas como posprandial. La experiencia de uso con estos fármacos es ya prolongada, desde la aprobación de la sitagliptina en 2006. Eficacia clínica Entre sus características beneficiosas, destacan una eficacia metabólica razonable (reducción media de HbA1c de 0.7%), y un perfil de seguridad bastante positivo, con un riesgo muy reducido de hipoglucemias [35][36]. Se pueden administrar en monoterapia, o combinados con otros antidiabéticos (incluyendo insulinas) con la excepción de los arGLP-1. Actualmente se suelen utilizar como tercer o cuarto escalón de tratamiento. No modifican sustancialmente el peso. Tienen un efecto neutro sobre la salud cardiovascular y la mortalidad, con la excepción de saxagliptina (y quizás alogliptina) que parece aumentar el riesgo de reingreso por insuficiencia cardiaca
mortalidad del 32%. Se ha probado que estos efectos son independientes de la dosis administrada y de la reducción de HbA1c. Cabe destacar que se trata del único grupo de fármacos antidiabéticos que ha demostrado reducir los ingresos por insuficiencia cardiaca (en torno a un 30%). De hecho, el ensayo DAPA-HF ha demostrado la utilidad de dapagliflozina en insuficiencia cardiaca con FEVI reducida incluso en pacientes no diabéticos [45], por lo que se espera que próximamente se apruebe esta indicación en ficha técnica. El mecanismo que explica los beneficios cardiovasculares no está completamente dilucidado, pero parecen influir el aumento en la diuresis y la natriuresis, y un potencial efecto antiinflamatorio y antioxidante directo. Actualmente los iSGLT-2 están considerados el segundo escalón de tratamiento tras metformina, al menos en determinados grupos de pacientes. Sin embargo, a la vista de sus marcados beneficios cardiovasculares y renales (ver más adelante), cada vez más guías clínicas y consensos internacionales propugnan utilizarlo como primer escalón en combinación con metformina o incluso en monoterapia. Es el caso de la Asociación Americana de Diabetes [1], la Asociación Renal Europea [46] y la más reciente guía KDIGO [47], cuya publicación se espera para septiembre de 2020. Esta indicación está aún más justificada en pacientes con mayor riesgo cardiovascular o lesión establecida de órgano diana.
