Vista previa parcial del texto
¡Descarga Apoptosis inmunología y más Resúmenes en PDF de Inmunología solo en Docsity!
15 APOPTOSIS GLORIA BERTHA VEGA ROBLEDO CONTENIDO DEL CAPÍTULO 1. OBJETIVOS 2. INTRODUCCIÓN 3. DIFERENTESTIPOS DE MUERTE CELULAR 3.1 Apoptosis 3.2 Necrosis 3.3 Necroptosis 3.4 Piroptosis 4. APOPTOSIS CELULAR 4.1 Inducción de apoptosis 1. OBJETIVOS 5. VÍAS INTRACELULARES DE MUERTE POR APOPTOSIS 5.1 intrínseca. Mitocondrial 5.2 Extrínseca. Por receptores de muerte 6. MARCADORES DE APOPTOSIS 7. EFEROCITOSIS 8. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN 9. SUGERENCIAS PARA REFORZAR El APRENDIZAJE 10. BIBLIOGRAFÍA + Distinguir diferentes tipos o vías de ejecución de muerte celular. + Recordar las diferencias entre los mecanismos moleculares de la muerte por apoptosis y por necrosis. + Reconocer la participación de la apoptosis en procesos fisiológicos y de la respuesta inmune. + Analizar los mecanismos de muerte celular por apoptosis. + Comprender el proceso de apoptosis-eferocitosis y su función reguladora de la inflamación. + Relacionar las alteraciones de la apoptosis con la enfermedad. 2. INTRODUCCIÓN El término “apoptosis” deriva del griego: apo, “de” y pto- sis, “caída”, alusivo a sucesos como la “caída de las hojas en otoño o de los pétalos de una flor”. El principio de la apop- tosis celular fue descrito por Carl Vogt en 1842. Walther Flemming hizo una mayor descripción del proceso en 1885 y en 1965 John Foxton y Ross Kerr distinguieron a la apop- tosis por microscopía electrónica. Con el fin de mantener la función del organismo, millones de células mueren y proliferan cada día. Si existe un desba- lance entre muerte y proliferación pueden generarse nume- rosas enfermedades. 140 | INMUNOLOGÍA BÁSICA Y SU CORRELACIÓN CLÍNICA. La muerte celular forma parte de un proceso esencial para la homeostasis tisular. Involucra mecanismos muy diversos para su ejecución que incluyen diferentes caminos de inicio con muerte final, que puede o no afectar a las estructuras u órganos involucrados en el proceso. El mecanismo ideal se- ría aquel que no dañe el entorno (apoptosis); incluso se con- sidera que un tratamiento es efectivo para el cáncer cuando induce apoptosis. Sin embargo, como todos los mecanismos en los que se altera la regulación, la apoptosis puede inducir patología. Un aumento de este proceso puede generar daño tisular, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, etcétera, y su diminución se relaciona con cáncer y autoinmunidad. 3, DIFERENTES TIPOS DE MUERTE CELULAR 3:1Apoptosis Es la muerte celular fisiológica o programada, inicial- mente señalada como “suicidio” Constituye un mecanismo activo (utiliza energía) que resulta esencial para mantener la homeostasis tisular (Figura 15,1). Este proceso fisioló- gico se caracteriza por una secuencia de eventos bien sin- cronizados (activación de caspasas, formación de burbujas o vesículas en la membrana, fragmentación del ADN inter- nucleosomal, etcétera). Las células mueren en el momento requerido sin afectar la función del organismo. Si esta se- cuencia aumenta o disminuye, genera patología. CUADRO 15.1. Muerte por apoptosis y necrosis. po | APOPTOSIS NECROSIS 3.2 Necrosis Modo patológico o accidental de muerte celular. Si a la apoptosis se le ha llamado suicidio, a la necrosis, desde un punto de vista también dramático, bien se le podría Proliferación Muerte Equilibrio Población celular basal FIGURA 15.1. Homeostasis celular Se logra mediante el equilibrio entr la proliferación y la muerte de una población celular | 142 | INMUNOLOGÍA BÁSICA Y SU CORRELACIÓN CLÍNICA CUADRO 15.2. FAMILIA DEMOLÉCULAS £CL2, REGULADORAS DELAVÍA DELA APOPTOSIS. PROMOTORAS INHIBIDORAS cuales permeabilizan a la membrana externa mitocondrial mediante la formación de poros. A través de los poros libera proteínas proapoptóticas como citocromo C, AIF (del inglés apoptosis-inducing factor) y Smac (del inglés second mitochondria-derived activator of caspase), que se unen e inducen la activación del apoptoso- ma en el citosol. El apoptosoma está integrado por la proteína adaptado- ra APAF (del inglés apoptotic protease activating factor) y la pro-caspasa 9. La caspasa 9 activa, a su vez, a las caspasas 3y 7, las cuales activan a proteínas como PARPs (del inglés Poly [ADP-ribose] polimerase), lamininas o DNAseCAD (del in- glés Caspase-activated DNAse) que fragmentan al núcleo. Simultáneamente se forman burbujas (que contienen organe- los, porciones del citoplasma y/o del núcleo), las cuales pro- truyen en la membrana celular y, por último, se desprenden para ser fagocitadas o eferocitadas (Figura 15.2). 5.2 Extrinseca. Porreceptores de muerte Esta vía implica la unión de un receptor de muerte como TNE, TRAIL, DR3 o Fas (del inglés surface apop- totic factor; también conocido como CD95 o Apol), a sus A B ligandos (Figura 15.3). Estas moléculas, a través de una proteína adaptadora, activan a la caspasa 8 y en humanos también a la 10, las cuales estimulan de forma directa a las caspasas 3 y 7 (fase de ejecución), sin participación de la mitocondria o de Bcl-2. En algunas células llamadas tipo U (hepatocitos o pancreá- ticas), el camino del receptor de muerte requiere de la mito- condria y de moléculas de la familia Bcl-2. La caspasa 8 divide a la molécula Bid y la convierte en tBid, que libera el arsenal mitocondrial de proteínas pro-apoptóticas, activadoras del apoptosoma. Finalmente se activan las caspasas 9, 3 y 7; la fase de ejecución en ambos casos es similar a la señalada para la vía mitocondrial o intrínseca (Figura 15.3). La familia de TNF puede activar o inhibir las vías de la apop- tosis. Los integrantes de esta familia: Fas, TNE TRAIL y DR3, activan la apoptosis por la vía de los receptores de muerte. 6. MARCADORES DE APOPTOSIS + Fragmentación de ADN nuclear. + Activación de caspasas. + Externalización en la superficie celular de residuos de fos- fatidilserina (PS), anexina y calreticulina. + Expresión de varios ligandos de muerte; por ejemplo, FAS y INE + Sobreexpresión de receptores de muerte (TRADD, Fas, DR, etcétera). + Podría considerarse que un signo temprano es el cambio 7.EFEROCITOSIS Es el proceso de captación de una célula apoptótica por c FIGURA 15.2. Apoptoss. A. Célula normal. E. Célula apoptótica disminuye su tamaño por alteraciones delas proteínas del toesqueleto inducidas por caspasas; la cromatina se condensa (picrsi); la membrana nudear yel ADN se fragnentan [criorexi),y la membrana clulr se torna imegular con la formación de burbujas de contenido celular (organelos integras, estos del núdeo y toplasma). C El maciófago eferodita(fagocit) alos cuerpos poptótico liberados y/o alos resto de ls célula spoptótia, sin inflamación. y degradadas principalmente por macrófagos tisulares y neutrófilos. Las células dendríticas pueden captar burbujas apoptóticas procedentes de células infectadas y presentar el Ag procesado a los linfocitos T. Las células apoptóticas deben ser captadas con rapidez para evitar el derramamiento de su contenido inflamatorio. Durante la apoptosis, las células agonizantes liberan seña- les (find me”), como son ATP, UTP y péptidos derivados de anexina, que son quimioatrayentes de fagocitos. Liberan además otras señales (“eat me”) transmitidas por la fosfati- dil-serina, para la cual el fagocito tiene receptores. Todas las células apoptóticas expresan en su superficie moléculas como la fosfatidil-serina, que normalmente se encuentran en la superficie interna o citosólica de la membrana celular y que durante la apoptosis se mueven a la superficie externa. Es a través de esta molécula que manifiestan su condición de muerte inminente a los fagocitos. Intrínseca Estímulo Sensores de Bcl A BID<- - Bax <—M APAF-1 Pro-caspasa 9 C 1) > AE Ao Apoptosoma CAPÍTULOS | AFOFTOSE | 143 Los macrófagos contactados endocitan a las células apop- tóticas en condiciones muy especiales, ya que estas moléculas tienen la capacidad de inducir la producción de TGF, lo cual favorece la eliminación de los restos apoptóticos sin que se genere inflamación. antiinflamatorios solubles, como el fosfato de esfingosina-1 y la lactoferrina, que reprograman al macrófago y bloquean, entre otras cosas, la producción de óxido nítrico. Elreconocimiento, la fagocitosis (eferocitosis) y la respues- ta de los macrófagos residentes e inflamatorios a las células apoptóticas son esenciales en procesos como la homeosta- sis y la morfogénesis tisular, el desarrollo embrionario, la re- solución de la inflamación, etcétera. Durante la resolución de un proceso inflamatorio, las señales que transmiten las células apoptóticas a los macrófagos que las endocitan son muy importantes, ya que bloquean la liberación de moléculas Extrínseca | — 10 caspasas I t ! — masa Ejecución 3 | 7 caspasas Apoptosis FIGURA 15.3. 1L-1. Apoptosis. Vía endógena. Se ctivan promotores de apoptosis (Bax, Bak), los cuales permeabiizan ala mitocondria. e liberan factores como Smar, AIF y citocromo C, que inducen la formación del apoptosoma, activador de la caspasa 9 esta molécula activa las caspasas 3 y 7 que inducen fase de ejecución final (fragmentación del núdeo y formación de los cuerpos apoptótios) Vía exógena. Unión del receptor de muerte a suligando(Fas Fast) y de dominio de muerte de Fasa adaptador FADD y ala pro-caspasa $ para formar el DISC (del inglés death indecing ignaling complex). Las caspasas 8 10son activadas y, através de ellas, las caspasas 3 y, responsables de la activación de enzimas participantes enl fase de ejecución dela apoptosis. Enlas céulastipo se conectan ambas vías. la caspasa 8 transforma a Bid en tBid, que permeabliza ala mitocondriay libera proteínas inductoras de apoptosis; el resto es similar alo selado enla vía mitocondrial 
