¡Descarga APOPTOSIS MUERTE CELULAR y más Monografías, Ensayos en PDF de Biología Humana solo en Docsity!
MUERTE CELULAR
La muerte celular programada es un destino celular, un extraño tipo de destino celular, pero, no obstante, esencial. La muerte celular evita que nuestras manos tengan membranas, que persistan nuestras colas embrionarias, que el sistema inmunitario responda a nuestras propias proteínas y que nuestro cerebro se llene de conexiones eléctricas inútiles. De hecho, la mayoría de las células generadas durante el desarrollo cerebral mueren durante el desarrollo. Las interacciones celulares regulan la muerte celular en dos formas fundamentales. Primero, en los organismos multicelulares la mayoría de las células, si no todas, requieren señales para mantenerse vivas. En ausencia de estas señales de supervivencia, denominadas factores tróficos, las células activan un programa de "suicidio". Segundo, en algunos contextos de desarrollo, incluido el sistema inmunitario, señales específicas inducen un programa de "asesinato" que mata a las células. Ya sea que las células cometan suicidio por carencia de señales de supervivencia o sean eliminadas por medio de señales exterminadoras de otras células, los estudios recientes sugieren que la muerte está mediada por una vía molecular común. En esta sección, primero distinguimos la muerte celular programada de la muerte debida al daño tisular, luego consideramos el papel de los factores tróficos en el desarrollo neuronal y por último describimos la vía efectora conservada evolutivamente que conduce al suicidio o al asesinato celular. La muerte celular programada tiene lugar por apoptosis El fallecimiento de las células mediante la muerte celular programada está marcado por una secuencia bien definida de cambios morfológicos, denominados en forma colectiva apoptosis, palabra griega que significa "declive" o "caída", como, una hoja de un árbol. Las células moribundas disminuyen de tamaño, se condensan y luego se fragmentan, liberando pequeños cuerpos apoptóticos limitados por membranas, que generalmente son absorbidos por otras células. El núcleo se condensa y el DNA se fragmenta. Más importante aún, los constituyentes celulares no se liberan al medio extracelular donde podrían traer efectos nocivos a las células circundantes. Los cambios tan estereotipados que acompañan la apoptosis sugirieron a los primeros investigadores que este tipo de muerte estuvo bajo el control de un programa estricto. Este programa es crítico durante la vida embrionaria y la adulta para mantener el número y la composición normal de células. Los genes involucrados en el control de la muerte celular codifican proteínas con tres funciones diferentes:
- Las proteínas "asesinas" se necesitan para que una célula comience el proceso apoptótico.
- Las proteínas "destructivas" o de "destrucción" que digieren, por ejemplo, el DNA en una célula moribunda.
- Las proteínas "devoradoras" son necesarias para que una célula moribunda sea fagocitada por otra célula. A primera vista esta "devoración" parece ser simplemente un proceso de limpieza posterior a la muerte, pero cierta evidencia sugiere que es una parte de la decisión final de muerte. Por ejemplo, mutaciones en los genes asesinos siempre evitan que las células inicien la apoptosis, mientras que las mutaciones que bloquean la devoración a veces permiten que sobrevivan células que normalmente mueren. Es decir, las células con mutaciones en el gen devorador pueden iniciar la apoptosis, pero luego a veces se recuperan. A diferencia de la apoptosis, las células que mueren en respuesta al daño tisular
exhiben cambios morfológicos muy diferentes, denominados necrosis. Típicamente, las células que atraviesan este proceso se dilatan, estallan y liberan sus contenidos intracelulares, que pueden dañar las células circundantes y suelen causar inflamación.
- Muerte celular y su regulación 925 células apoptóticas. Al comienzo de la apoptosis, se produce una densa condensación cromosómica en la periferia nuclear. También disminuyen en tamaño las células del cuerpo, aunque la mayoría de los orgánulos permanecen intactos. Posteriormente se fragmentan tanto el núcleo como el citoplasma y forman los cuerpos apoptóticos. que son fagocitados por las células circundantes.
APOPTOSIS (MUERTE CELULAR
PROGRAMADA)
La apoptosis , o muerte celular programada, es un hecho normal en el que una secuencia organizada de fenómenos conduce a la muerte de la célula. La muerte por apoptosis es un proceso limpio y ordenado. La célula que se somete a apoptosis tiene muchas vesículas superficiales que se desprenden de la célula. La barra equivale a 4 μm. c ) Micrografía electrónica de transmisión de una célula apoptótica tratada con un inhibidor que detiene la apoptosis en la etapa de vesículas de membrana.
A P O P TO S I S (M U E RT E C E L U L A R P R O G R A M ADA )
encogimiento general del volumen de la célula y su núcleo, perdida de adhesión a las celulas contiguas, formacion de vesículas en la superficie celular, diseccion de la cromatina en pequenos fragmentos y englobamiento rápido del“cadáver” por fagocitosis. ¿Por que el cuerpo tiene celulas indeseables y donde se encuentran las celulas que estan marcadas para la eliminacion? La respuesta sintetica es la siguiente: en casi cualquier parte donde se busque. Se ha estimado que en el cuerpo humano cada dia mueren 1010 a 1011 celulas por apoptosis. Por ejemplo, durante el desarrollo embrionario las neuronas crecen a partir del sistema nervioso central para inervar organos que se encuentran en la periferia del cuerpo. Por lo general, crecen muchas más neuronas de las necesarias para la inervacion normal. Las neuronas que llegan a su destino reciben una senal del tejido blanco que les permite sobrevivir. Las neuronas que no encuentran el camino hasta el tejido blanco no recibe la señal de supervivencia y al fi nal se eliminan por apoptosis. Los linfocitos T son celulas del sistema inmunologico, que reconocen y destruyen a las celulas blanco anormales o infectadas con patogenos. Estas celulas blanco se reconocen por receptores específicos que se encuentran en la superfi cie de los linfocitos T. Durante el desarrollo embrionario se producen linfocitos T que tienen receptores capaces de unirse con fi rmeza a las proteinas presentes en la superfi cie de las celulas normales dentro del cuerpo.
Los linfocitos T que tienen esta peligrosa capacidad se eliminan por apoptosis (vease fi g. 17-24). La apoptosis tambien participa en la eliminacion de celulas que sufrieron dano genomico irreparable.
Esto es importante porque el dano a la copia genética puede derivar en la division celular no regulada y desarrollo de cancer. Por ultimo, la apoptosis parece participar en enfermedades neurodegenerativas como las de Alzheimer, Parkinson y Huntington. La
extrínseca de la apoptosis. En el caso mostrado en esta fi gura, el estímulo para la apoptosis lo porta una proteína mensajera extracelular llamada factor de necrosis tumoral (TNF), que recibe este nombre por su capacidad para destruir células tumorales. El TNF se produce en ciertas células del sistema inmunitario como respuesta a factores adversos, como la exposición a radiación ionizante, temperatura elevada, infección vírica o sustancias toxicas como las empleadas en la quimioterapia contra el cáncer. Al igual que otros tipos de primeros mensajeros descritos en este capítulo, el TNF induce su reacción mediante la unión con un receptor transmembranoso, TNFR1. Este es miembro de una familia de “receptores de muerte” relacionados que median la apoptosis. La evidencia disponible sugiere que el receptor para TNF se encuentra en la membrana plasmática como un trímero ya ensamblado. El dominio citoplásmico de cada subunidad del receptor para TNF contiene un segmento de unos 70 aminoácidos llamado “dominio de muerte” que media las interacciones entre proteínas. La unión del TNF al receptor trimétrico produce un cambio en la conformación del dominio de muerte del receptor que conduce al reclutamiento de varias proteínas. Las ultimas proteínas en unirse al complejo que se ensambla en la superficie interna de la membrana plasmática son dos moléculas de procaspasa 8. Estas proteínas se llaman “procaspasas” porque cada una es precursora de una caspasa; contienen una porción adicional que debe eliminarse mediante procesamiento proteolítico para activar la enzima. La síntesis de las caspasas como proenzimas protege a la célula del daño proteolítico accidental. A diferencia de la mayoría de las proenzimas, las procaspasas tienen un nivel bajo de actividad proteolítica. Conforme a un modelo, cuando dos o más procaspasas se mantienen muy próximas unas con otras, son capaces de dividir sus cadenas polipeptídicas entre si y convertir a la molécula en una caspasa activa. La enzima madura final (caspasa 8) posee cuatro cadenas polipeptídicas derivadas de dos precursores procaspasa. En principio, la activación de la caspasa 8 es similar a la activación de los efectores por acción de una hormona o factor de crecimiento. En todas estas vías de señalización, la unión de un ligando extracelular crea un cambio en la conformación de un receptor que lleva a la unión y activación de proteínas situadas corriente abajo en la via. La caspasa 8 se describe como una caspasa iniciadora porque comienza la apoptosis mediante la división y activación corriente abajo, o como caspasas ejecutoras porque realizan la autodestrucción controlada de la célula, como se describió antes. La vía intrínseca de la apoptosis Los estímulos internos, como el daño genético irreparable, las concentraciones demasiado elevadas de Ca2+ en el citosol o el estrés oxidativo grave (esto es, la producción de grandes cantidades de radicales libres destructivos) y la falta de señales de supervivencia (ausencia de factores de crecimiento) desencadenan la apoptosis por la vía intrínseca. Miembros de la familia Bcl-2 de proteínas regulan la activación de la vía intrínseca. Los integrantes de la familia Bcl-2 pueden subdividirse en dos grupos, los miembros proapoptosicos que promueven la apoptosis (p. ej., Bad y Bax) y los miembros antiapoptosicos que protegen a las células de la apoptosis (p. ej., Bcl-xL, Bcl-w y Bcl-2). La Bcl-2 misma se identifi co originalmente en 1985 como un oncogen causante de tumores. Ahora se comprende que actua como un oncogen mediante la promoción de la supervivencia de células cancerosas potenciales que de lo contrario morirían. En la vía intrínseca, los estímulos estresantes, como los descritos antes, activan ciertos miembros proapoptosicos de la familia Bcl-2, como Bax, que se trasladan del citosol a la membrana mitocondrial externa. La unión de Bax a la membrana mitocondrial externa aumenta la
permeabilidad de esta membrana y promueve la liberación de ciertas proteínas mitocondriales, en especial citocromo c, que se encuentran en el espacio intermembranoso. La evidencia actual senala que Bax (o Bak, o ambas) forma un canal recubierto de proteína dentro de la membrana mitocondrial. La permeabilidad de la membrana mitocondrial puede ser acelerada por un aumento en las concentraciones citosólicas de Ca2+
TNF
TNFR
TRADD
FADD
Membrana
plasmatica
Procaspasa 8
Dominio de muerte
Caspasa 8 iniciadora
Procaspasas ejecutoras
Caspasa ejecutora
La vía extrínseca (mediada por receptor) de la apoptosis.
Cuando el TNF se une con un receptor para TNF (TNFR1), el receptor activado se une con dos proteínas adaptadoras citoplásmicas diferentes (TRADD y FADD) y la procaspasa 8 para formar un complejo multiproteico en la superficie interna de la membrana plasmatica. Los dominios citoplásmicos del receptor TNF, FADD y TRADD interactúan entre si mediante regiones homologas llamadas dominios de muerte que se encuentran en cada proteina). La procaspasa 8 y FADD interactúan mediante regiones homologas llamadas dominios efectores de muerte. Una vez ensambladas en el complejo, las dos moléculas de procaspasa se dividen una a la otra para generar una molécula activa de caspasa 8 que contiene cuatro segmentos polipeptídicos. La caspasa 8 es un complejo iniciador que divide a las caspasas corriente abajo (ejecutoras) que perpetran la sentencia de muerte. Puede notarse que la interacción entre TNF y TNFR1 también activa otras vías de señalización, una de las cuales conduce a la supervivencia celular en lugar de la autodestrucción.
Después de que el ion se libera del ER. Casi todas las moléculas del citocromo c presentes en todas las mitocondrias de la célula pueden liberarse de una célula apoptosica en un periodo de tan solo cinco minutos. Se cree que las proteínas antiapoptosicas, como Bcl-2, inhiben de manera directa o indirecta la liberación de citocromo c y otras proteinas mitocondriales proapoptosicas que provocan la muerte celular. La liberación de proteínas mitocondriales proapoptosicas puede ser un fenómeno crucial que destine a la célula a la apoptosis. Una vez en el citosol, el citocromo c forma parte de un complejo multiproteico llamado apoptosoma , que también incluye varias moléculas de procaspasa 9. Se piensa que
resultado, la mayoría de las células que tienen receptores para TNF no sufre apoptosis cuando se tratan con TNF. Esto fue un hallazgo decepcionante porque al principio se pensó que el TNF podía usarse como agente para destruir células tumorales. La supervivencia celular casi siempre esta mediada por la activación de un factor de transcripción clave llamado NF-κB, que media la expresión de genes que codifican las proteínas para la supervivencia celular. Parecería que el destino de una célula (ya sea la supervivencia o la muerte), depende del equilibrio entre las señales que fomentan y las que impiden la apoptosis. La señalización celular es un fenómeno en el que se releva la información a través de la membrana plasmática hacia el interior celular y muchas veces al núcleo celular. Las más de las veces la señalización celular incluye el reconocimiento del estímulo en la superficie externa de la membrana plasmática, la transferencia de la señal por la membrana plasmática y la transmisión de la señal al interior celular, lo que inicia una respuesta. Las reacciones pueden incluir un cambio en la expresión génica, una alteración de la actividad de las enzimas metabólicas, una reconfiguración del citoesqueleto, un cambio de la permeabilidad iónica, la activación de la síntesis de DNA o la muerte de la célula. Este proceso se conoce a menudo como transducción de señal. Dentro de la célula, la información pasa por las vías de señalización, que muchas veces incluye cinasa de proteína y proteinfosfatasas que activan o inhiben sus sustratos mediante cambios en la conformación. Otro rasgo prominente de las vías de señalización es la participación de proteínas de unión con GTP que sirven como interruptores que encienden o apagan la vía. Muchos estímulos extracelulares (primeros mensajeros) inician respuestas mediante la interacción con un receptor unido con proteína G (GPCR) en la superficie externa de la célula y el estímulo de la liberación de un segundo mensajero dentro de la célula. Muchas moléculas mensajeras extracelulares actúan mediante la unión con receptores que son proteínas integrales de la membrana con siete hélices alfa que cruzan la membrana (GPCR). La señal se transmite del receptor al efector mediante una proteína G heterotrimerica. Estas proteínas se conocen como heterotrimericas porque tienen tres subunidades (alfa, beta y gamma) y como proteínas G porque se unen con nucleótidos de guanina, ya sea GDP o GTP. Cada proteína G puede hallarse en dos estados: un estado activo con un GTP unido o un estado.
