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Santiago, Chile. Hospital Roberto del Río (FC). Hospital San Borja Arriarán (LD). Hospital San Juan de Dios (YL). Hospital Félix Bulnes (AR). Hospital Sótero del Río (AS). Hospital Exequiel González Cortés (GI). Los autores declaran no tener conflictos de interés. No se recibió financiamiento externo para la confección de este manuscrito. Recibido: 7 de marzo de 2016 Correspondencia a: Fernanda Cofré Segovia [email protected]
Síndrome de TORCH: enfoque racional del diagnóstico y
tratamiento pre y post natal. Recomendaciones del
Comité Consultivo de Infecciones Neonatales
Sociedad Chilena de Infectología, 2016
Fernanda Cofré, Luis Delpiano, Yenis Labraña, Alejandra Reyes, Alejandra Sandoval y Giannina Izquierdo
TORCH syndrome: Rational approach of pre and post natal diagnosis and treatment.
Recommendations of the Advisory Committee on Neonatal Infections
Sociedad Chilena de Infectología, 2016
There is a lot of bacterial, viral or parasite infections who are able to be transmitted vertically from the mother to the fetus or newborn which implicates an enormous risk for it. The TORCH acronym is used universally to refer to a fetus or newborn which presents clinical features compatible with a vertically acquired infection and allows a rational diagnostic and therapeutic approach. The traditional “TORCH test” is nowadays considered not appropriate and it has been replaced for specific test for specific pathogens under well defined circumstances. The present document reviews the general characteristics, epidemiology, pathogenesis, diagnostic and therapeutic options for the most frequently involved pathogens in the fetus or newborn with TORCH suspicion. Key words : TORCH, congenital infection, toxoplasmosis, American trypanosomiasis, Chagas disease, congenital rubella syndrome, cytomegalovirus, herpes simplex. Palabras clave : TORCH, infección congénita, toxoplasmosis, tripanosomiasis americana, enfermedad de Chagas, síndrome de rubéola congénita, citomegalovirus, herpes simplex.
Introducción
E
xisten numerosas infecciones bacterianas, virales y parasitarias que pueden transmitirse desde la madre al feto o recién nacido (RN) y que represen- tan un riesgo para él. La infección puede ser adquirida en diferentes períodos durante la vida intrauterina y neonatal: in utero , al momento del parto o en período post natal1,^. El resultado final de este proceso infeccioso se puede traducir en reabsorción del embrión, aborto, mortinato, malformaciones congénitas, RN prematuros, retardo del crecimiento intrauterino (RCIU), enfermedad aguda in utero en el RN o post parto, infección asintomática pero persistente en el período neonatal con secuelas neuroló- gicas crónicas o un niño sano sin secuelas1,3. El acrónimo TORCH se utiliza en forma universal para caracterizar aquel feto o RN que presenta un cuadro clínico compatible con una infección congénita y permite un enfrentamiento racional, tanto diagnóstico como terapéu- tico4,5. Los microorganismos clásicamente incluidos son Toxoplasma gondii , virus de la rubéola, citomegalovirus (CMV), virus herpes simplex (VHS) y otros agentes (en orden alfabético: enterovirus, Listeria monocytogenes , Mycobacterium tuberculosis, parvovirus B-19, Treponema
pallidum , Trypanozoma cruzi, virus de hepatitis B, virus de inmunodeficiencia humana, virus varicela-zoster). Las manifestaciones clínicas de las infecciones congénitas están influenciadas por múltiples factores independientes entre sí, como el efecto del patógeno sobre la organogénesis, el momento en que ocurre la infección respecto a la edad gestacional, la presencia o ausencia de inmunidad materna y el modo de adquisición de la infección1,5. Los abortos o mortinatos generalmente se dan cuando la madre se infecta tempranamente en el embarazo o cuando la enfermedad sistémica de la madre es grave. La razón por la cual se producen partos prematuros no es bien comprendida pero está descrito que aquellos niños con infecciones virales congénitas y pequeños para la edad gestacional (PEG), son el resultado de un RCIU producto de la disminución del número de células de los órganos en desarrollo. Las infecciones fetales virales pueden sospecharse si la madre se ve expuesta o experimenta una infección por un virus conocido que se puede transmitir en forma vertical o frente a anomalías detectadas en los controles ecográficos de rutina (Tabla 1). El diagnóstico serológico definitivo de infección aguda en la mujer embarazada requiere la demostración de seroconversión^1.
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los síntomas clínicos del RN, epidemiología en torno a la gestación, el estado materno de vacunación, el tamizaje serológico efectuado durante el embarazo y factores de riesgo como viajes a zonas endémicas o conductas sexuales. Para que el apoyo con pruebas de laboratorio tenga un buen rendimiento, debe solicitarse muestras adecuadas en el momento correcto y utilizarse exámenes precisos con buena sensibilidad y especificidad^4. El concepto tradicional de realizar un “test de TORCH” sin consideraciones específicas a cada paciente, hoy en día se considera no adecuado y ha sido reemplazado por exámenes específicos para ciertos patógenos, bajo circunstancias bien definidas. El ser un RN PEG, condición presente en 3 a 7% de los RN- no corresponde a una entidad específica en sí, sino que es una manifestación de múltiples patologías maternas, fetales o placentarias. Dado que una de las posibles causas es tener una infección congénita, algunos autores sugieren realizar un “test de TORCH” como parte de la evaluación rutinaria en estos RN; sin embargo, esta asociación está basada en datos limitados. Datos actuales sugieren de poca utilidad un tamizaje TORCH completo a aquellos RN cuya única manifestación clínica es ser PEG, ya que, a manera de ejemplo, la incidencia de CMV estudiada mediante prueba de cultivo acelerado ( shell vial ) en orina en este grupo específico es tan sólo de 2%6,7. A continuación revisaremos las características gene- rales, epidemiológicas, patogénicas y principalmente del diagnóstico de los patógenos más frecuentes involucrados en el estudio de pacientes con sospecha del síndrome TORCH.
Tabla 1. Hallazgos ecográficos sugerentes del síndrome TORCH
Retardo del crecimiento intrauterino Hepato/esplenomegalia
Microcefalia Calcificaciones hepáticas
Ventriculomegalia cerebral o hidrocéfalo Intestino ecogénico*
Calcificaciones intracraneales Ascitis fetal
Cataratas Hidrops fetal
Cardiomegalia Oligohidroamnios
Insuficiencia cardíaca congestiva Polihidroamnios
Fuente: Ref. 3.
Tabla 2. Manifestaciones clínicas en el recién nacido según agente etiológico
Toxoplasma gondii
Virus rubéola
Citomegalo- virus
Virus herpes simplex
Treponema pallidum
Virus varicela-zoster
Sepsis bacteriana
RCIU + + + - - + -
Erupción, petequias, púrpura + + + + + + +
Ictericia + - + - - - +
Hepato/esplenomegalia + + + + + + +
Microcefalia + - + + - + -
Hidrocefalia + + + - - - -
Calcificaciones intracraneales + - + + - + -
Corioretinitis + + + + - + -
Cataratas + + - + - - -
Hipoacusia + + + + - - -
Cardiopatía congénita - + - - - - -
RCIU: retraso en el crecimiento intrauterino. Ref. 5.
En el RN, los hallazgos clínicos habituales que sugie- ren una infección congénita aguda son: ictericia, petequias o hepato/esplenomegalia al momento de nacer o inmedia- tamente posterior al parto, en un neonato habitualmente PEG. Por otro lado, frente a un RN con sospecha de sepsis neonatal en que los cultivos son sistemáticamente nega- tivos para bacterias y hongos, también debe plantearse la posibilidad de una infección congénita aguda (Tabla 2). Frente a la sospecha de una infección congénita debe evaluarse a la madre en búsqueda de antecedentes que apoyen esta posibilidad. Sin embargo, la ausencia de historia de infección no descarta la posibilidad de infección en el RN, dado que la mayoría de ellas son asintomáticas. La larga lista de patógenos capaces de producir infecciones congénitas debe ser considerada a la luz de
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clínica semejante con otras infecciones congénitas, espe- cialmente con la infección causada por CMV. Por su frecuencia y sus características clínicas, las lesiones corio-retinianas y las encefálicas son las más típicas y también, las más graves y deben buscarse en forma dirigida.
Diagnóstico etiológico (Tablas 5 y 6) El diagnóstico de la infección por T. gondii está basada primariamente en el estudio serológico. IgM es lo primero en aparecer, generalmente 1 semana después de la infección, siendo los títulos crecientes hasta 1-3 meses y luego decrecientes a partir de los 9 meses, llegando a la negativización. Un 9-27% de la población puede tener títulos persistentes de IgM por 2 o más años (Villard). IgG aparece a partir de las 2 semanas de infección llegando a un peak a los 3 meses, mantiene un plateau por 6 meses y luego de 1 año inicia un lento descenso hasta llegar a su nivel mas bajo que se mantiene de por vida debido a la persistencia de los quistes latentes en el individuo infectado. La avidez de estos anticuerpos IgG aumenta progresivamente durante los primeros 4 meses post infección (Villard). IgA tiene una cinética de producción similar a IgM, con un peak mas tardío y persistencia de los anticuerpos por 3-4 meses post infección (Villard). Lo ideal sería realizar el tamizaje sistemático de IgG anti-toxoplasma en toda mujer embarazada en el primer trimestre de gestación. Ante un resultado negativo la mujer embarazada se considera en riesgo de contraer la infección aconsejándose realizar medidas preventivas primarias. Un resultado positivo puede tener dos interpretaciones:
- Considerar que la IgG específica (+) es debida a una infección previa al embarazo y no realizar otros exá- menes o
- Buscar infección reciente mediante detección de IgM; un resultado de IgM negativo indica que la infección fue antes del embarazo y, por tanto, sin riesgo para el feto.
Diagnóstico prenatal La detección de IgM materna en la mujer embarazada no significa necesariamente infección aguda, ya que puede persistir más de un año. Ante esta situación se puede realizar exámenes adicionales como determinación del test de avidez y detección de IgA u obtener una segunda muestra de IgG, una vez transcurridas tres semanas, con objeto de ver si se producen diferencias significativas en el título de anticuerpos (Figura 2). La demostración de seroconversión entre dos muestras, separadas por dos a cuatro semanas y obtenidas durante el embarazo, confirma una infección aguda durante la gestación.
Tabla 4. Manifestaciones clínicas de toxoplasmosis congénita
Enfermedad neurológica Enfermedad generalizada Corio-retinitis (94%) Esplenomegalia (90%) Alteraciones en el LCR (55%) Alteraciones del LCR (84%) Calcificaciones encefálicas (50%) Ictericia (80%) Convulsiones (50%) Anemia (77%) Anemia (50%) Fiebre (77%) Hidrocefalia (29%) Hepatomegalia (77%) Ictericia (28%) Linfoadenopatías (68%) Esplenomegalia (21%) Corio-retinitis (66%) Linfoadenopatías (17%) Neumonitis (41%) Microcefalia (13%) Exantema (25%) Cataratas (5%) Eosinofilia (18%) Eosinofilia (4%) Hidrocefalia/microcefalia (0%) Microftalmía (2%)
Ref: 11.
- Enfermedad que se manifiesta tarde en la vida : Se diag- nostica por la presencia de una secuela o la reactivación de una infección no diagnosticada durante la infancia. Se presenta con frecuencia como corio-retinitis y es menos frecuente con síntomas neurológicos como con- vulsiones o hidrocefalia por estenosis de un acueducto.
- Infección asintomática : El 90% de los niños infectados son clínicamente sanos y muestran IgG persistentes o crecientes como única expresión de su infección. Pueden padecer secuelas o desarrollar corio-retinitis, sordera, hidrocefalia, RM o RDSM años más tarde, por lo que requieren tratamiento.
Sintomatología en el recién nacido Los signos y síntomas de la TC son muchos y muy va- riados, pero no específicos (Tabla 4 y Figura 1). También hay que considerar que la TC mantiene una expresión
Figura 1. Toxoplasmosis con- génita.
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Tabla 5. Diagnóstico indirecto de toxoplasmosis congénita
Diagnóstico Anticuerpo Dg prenatal Dg postnatal Comentario Serológico IgG Negativo: en riesgo Positivo: protegida Primo infección: si existe seroconversión o incremento en 3 veces el título de IgG entre dos extracciones en 3 semanas
Escaso valor. Acs maternos pueden persistir hasta 12 meses. El tratamiento puede retrasar o anular la síntesis de Acs
Western-blot, permite diferenciar los Acs maternos de los del RN
IgG avidez Alta ≥ 30% Baja ≤ 20% Indeterminada: entre 20-30%
Alta avidez: infección antigua (más de 3-4 meses) Baja avidez: infección reciente (menos de 3-4 meses) Indeterminada: no valorable
Sin interés diagnóstico Los rangos pueden variar según los criterios de la técnica empleada
IgM Escaso valor en la gestante, ya que puede persistir positiva durante años
Presencia confirma diagnóstico Presente en 75% de los infectados
La S y E varía según los diferentes test comerciales IgA Puede persistir más de un año Presencia confirma diagnóstico Presente en 75% de los infectados
Detección informativa al combinar con el resto de Igs IgE Alta E, baja S. Duración e intensidad variables
- Escasa utilidad diagnóstica
Acs: anticuerpos. Igs: inmunoglobulinas. S: sensibilidad. E: especificidad. Ref. 11.
Tabla 6. Diagnóstico directo de toxoplasmosis congénita
Diagnóstico Técnica Muestra Detección Diagnóstico en el embarazo Diagnóstico en el RN Comentario Molecular RPC LA, LCR, sangre, orina, placenta, tejidos y muestras oculares
ADN de T. gondii
LA en > 18 semanas E 99-100% S 60-80% Valor limitado en sangre por corta parasitemia
Sangre, LCR y orina. Útil pero sensibilidad variable Técnica complementaria a la serología
Detecta parásitos vivos y muertos
Aislamiento Cultivos celulares
Similar a la RPC Trofozoitos intra y extracelulales
Poco utilizada Poco utilizada Específica, S inferior a RPC Resultados en 3 a 30 días Inoculación a ratón Similar a la RPC Similar a los cultivos
Principalmente en LA Aplicaciones similares a RPC
Específica, S próxima a RPC Detecta parásitos vivos Resultados en 4-6 semanas Histológico Tinciones, IFD, inmunohistoquímica, microscopia electrónica
Placenta, tejidos fetales
Trofozoitos y quistes
Estudio AP de lesiones o muestras
Estudio AP de lesiones o muestras
Rápido pero poco sensible
RPC: reacción de polimerasa en cadena. LA: líquido amniótico. LCR: líquido cefalorraquídeo. AP: anatomía patológica. Ref. 11.
Los anticuerpos IgG de alta avidez tardan en aparecer 12 a 16 semanas desde la infección y, por tanto, un resul- tado de alta avidez en el primer trimestre del embarazo indica que la infección se produjo antes de 16 semanas, por lo que no hay riesgo para el feto. Por el contrario, una baja avidez (o un resultado indeterminado) puede persistir por meses a años después de la infección primaria y, por tanto, no debe ser utilizada como única prueba para confirmar una infección reciente. Los anticuerpos de clase IgA aparecen poco después de los de clase IgM y persisten 6 a 7 meses desde la
primo-infección. Sin embargo, se han detectado en algunos casos durante más de un año y su ausencia en un pequeño porcentaje de infecciones agudas, por lo que han de interpretarse junto con los resultados de avidez. Los ensayos de avidez y de IgA son útiles cuando sólo se dispone de una muestra de suero. Cuando el diagnóstico se plantea en el segundo o tercer trimestre de gestación y no se dispone de una muestra del inicio del embarazo, la serología no nos permite descartar que se haya producido una infección al inicio del embarazo.
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Si existen signos de curación se hace una fondoscopia cada uno a dos años hasta la pubertad, momento en que el estudio oftalmológico se realiza cada seis meses (por el riesgo de recaída), a pesar de haberse efectuado un tratamiento correcto. Si en ese momento se produce una elevación significativa de IgG, lo que no es habitual, o signos de reactivación de corio-retinitis, se aconseja nuevo tratamiento con pirimetamina más ácido folínico más sulfadiazina durante dos a tres meses^14.
Prevención primaria; en la mujer embarazada no inmune Se deben indicar consejos profilácticos a toda mujer embarazada que presente una serología IgG negativa en la primera visita del embarazo:
- Lavado de manos antes de ingerir alimentos.
- Ingestión de carnes rojas bien cocidas, no consumir carnes ahumadas o en salmuera.
- Lavado minucioso de las manos luego de manipular carne cruda o vegetales frescos.
- Limpieza de las superficies y utensilios de cocina que tuvieron contacto con carne cruda.
- No ingerir vegetales crudos cuando no se pueda ase- gurar que fueron bien lavados.
- Si realiza trabajos de jardinería, debe usar guantes y luego lavarse las manos.
- Evitar contacto con excretas de gato. En el caso de poseer mascota felina se recomienda remover las excretas diariamente, con guantes y lavado posterior de sus manos, ya que los ooquistes son infectantes a partir de las 36 h de su eliminación y sobreviven a temperaturas entre 4º y 37 ºC^9.
Sífilis
La sífilis congénita corresponde a la infección trans- placentaria producida por Treponema pallidum , desde una madre con sífilis no tratada o inadecuadamente tratada, al producto de la gestación. Esta infección puede afectar al feto en cualquier etapa del embarazo y el riesgo de infección varía según la etapa evolutiva de la enfermedad en la gestante. El daño producido en el feto se relaciona con su capacidad de montar una respuesta inmune, lo que ocurre especialmente después de las 16-20 semanas de gestación. La infección produce un compromiso multisistémico y es así como las manifestaciones clínicas en el RN infectado son variadas y pueden estar presentes al nacer o desarrollarse en los primeros dos años de vida. Por lo tanto, el diagnóstico de esta patología es complejo y se basa en el análisis de los antecedentes epidemiológicos, serológicos y la clínica del binomio madre-hijo.
Agente causal Treponema pallidum es el agente causal , pertenece a la familia Spirochaetaceae, está compuesto por ocho a veinte espiras enrolladas, lo que le permite un movimiento rotatorio. Es una bacteria filiforme que no tiñe con los métodos convencionales (Gram, naranja de acridina, otros). Cuenta con proteínas en su membrana externa que le facilitan la adherencia, atraviesa las membranas y la piel intacta. Es muy lábil a las condiciones ambientales, no se trasmite por la contaminación de objetos, sólo por contacto directo y su reservorio es exclusivamente huma-
Tabla 7. Tratamiento de la toxoplasmosis congénita
Infección Tratamiento Dosis Duración Infección congénita sintomática P Inicio: 1 mg/kg/12 h, durante 48 h posteriormente: 1 mg/kg/día, hasta los 6 meses Del mes 6 al 12: 1 mg/kg L-M-V. Dosis máxima: 25 mg
12 meses
S 100 mg/kg/día, repartido en dos dosis 12 meses AF 5-10 mg/3 días por semana 12 meses y 1 semana Infección congénita sintomática con afectación de LCR o corio-retinitis activa con alteraciones en la visión
P + S + AF Igual que apartado anterior Igual que en apartado anterior. Hasta normalización del LCR o reducción de Corticoides 1 mg/kg/día repartido en dos veces al día la inflamación de la retina Infección congénita asintomática P + S + AF Igual que el primer apartado A partir de los 2-6 meses puede administrarse pirimetamina días alternos, hasta el mes 12
12 meses
Infección dudosa P + S + AF Igual que en el primer apartado Se mantendrá hasta descartar la infección (seguimiento de IgG). De confirmarse la pauta se mantendrá durante 12 meses
P: pirimetamina; S: sulfadiazina; AF: ácido folínico; LCR: líquido cefalorraquídeo; L_M_V: lunes, miércoles y viernes. Ref. 11.
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no. Es muy sensible a penicilina, con una concentración inhibitoria mínima (CIM) de 0,018 μg/ml y se multiplica cada 30 a 33 h.
Epidemiología La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que anualmente hay 12 millones de personas infectadas con sífilis en el mundo, de las cuales 2 millones corres- ponden a mujeres embarazadas y 270.000 a RN con sífilis congénita. En Chile 15 , la tasa de incidencia de sífilis en la población general fue de 22,3 por 100.000 habitantes en el año 2014; 23% de los casos notificados de sífilis correspondieron a mujeres embarazadas, de las cuales 35 y 34% cursaron con una sífilis latente precoz y latente tardía, respectivamente, 9% con sífilis primaria y 5% sífilis secundaria. La tasa de sífilis congénita confirmada, de acuerdo a criterios epidemiológicos, fue de 0,24-0, por 1.000 RN vivos. Los factores de riesgo materno^16 relacionados con la infección durante el embarazo son:
- Falta de control del embarazo.
- Abuso de sustancias.
- Antecedentes de otras infecciones de transmisión sexual.
- Comercio sexual.
- Haber recibido tratamiento para la sífilis con antimi- crobianos distintos a penicilina benzatina o haberse efectuado este tratamiento antimicrobiano menos de un mes antes del parto.
- Sospecha de re-infección.
- Historia de tratamiento no documentado o verificable.
- Gestantes portadoras de VIH.
- Adolescentes.
- Parejas no tratadas y
- Sífilis diagnosticada en etapa secundaria durante el embarazo.
La principal vía de transmisión es trans-placentaria, si bien se describen casos que la han adquirido por contacto directo con secreciones o lesiones activas ricas en T. pallidum , presentes al momento del paso del RN, por el canal del parto. No se transmite por leche materna. El riesgo de transmisión al producto de la gestación varía según la etapa de la enfermedad en la mujer emba- razada; es de 75-95% en sífilis con menos de un año de evolución (sífilis primaria, secundaria y latente precoz) y de 35-10% en sífilis con más de un año de evolución (sífilis latente tardía y sífilis terciaria); la situación de mayor riesgo para el feto se produce cuando la mujer embarazada cursa una sífilis secundaria. La infección no tratada en la mujer embarazada da origen a 25% de abortos, 25% de mortinatos y del 50% restante, 40% de los RN nacen con sífilis congénita sin-
tomática y 60% nacen asintomáticos, pero desarrollaran la enfermedad en los primeros dos años de vida. Si la mujer gestante recibe un tratamiento adecuado, antes de las 16-20 semanas de gestación, 100% de los RN nacen sanos. Si el tratamiento fue posterior a ello se han observado secuelas en 1 a 3%. La gravedad de la infección se relaciona con el mo- mento en que la mujer embarazada adquiere la infección, la edad gestacional, la carga infectante que afecta al feto y la oportunidad con que la madre establece una respuesta inmune.
Sífilis y embarazo La detección de la sífilis a través del tamizaje con serología no treponémica en la mujer embarazada ha de- mostrado ser una buena estrategia17,18, tanto en prevención de la sífilis congénita, como disminuyendo la incidencia de parto prematuro y de muerte fetal y perinatal, por esta causa. El tamizaje durante el embarazo debe realizarse siempre con técnicas no treponémicas cuantitativas; entre las recomendadas están el RPR y el VDRL. Es recomendable utilizar la misma técnica durante toda la gestación, dado que esto permite evaluar la evolución de la curva serológica, su respuesta al tratamiento y detectar posibles re-infecciones. La confirmación del diagnóstico de la primo-infección en la mujer embarazada se realiza con pruebas serológicas treponémicas (MHA TP-micro- hemaglutinación de T. pallidum y FTA Abs- fluorescent T. pallidum antibodies ). Estas pruebas no son útiles para realizar seguimiento, dado que, en la gran mayoría de los casos, permanecen reactivas durante toda la vida, con posterioridad a la infección. (Nota: Actualmente el Laboratorio de Referencia Nacional del Instituto de Salud Pública-ISP-trabaja con MHA TP). Tanto las pruebas serológicas no treponémicas como las treponémicas detectan IgG, esto es, se produce paso de anticuerpos al feto, a través de la barrera placentaria. En nuestro país, la normativa del MINSAL establece el tamizaje en la mujer embarazada con pruebas no treponémicas (VDRL o RPR cuantitativo) al momento de la primera consulta, a las 24 semanas, entre las 32- semanas de gestación y al parto. Se ha observado que entre 65 y 85% de las madres de RN con sífilis congénita probables y confirmadas, adquieren la infección en el tercer trimestre del embarazo, detectada por seroconversión durante este período o en el parto, o bien, por aumento en la dilución al compararla con las anteriores. Por lo anterior, la situación serológica de la madre siempre debe ser conocida antes de darla de alta desde la maternidad porque esto define en gran medida la conducta a seguir con el RN. La evolución de la curva serológica de pruebas no tre- ponémicas posteriormente a un tratamiento bien llevado
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con un shock séptico. En esta forma clínica, la manifesta- ción más frecuente es la hepato-esplenomegalia, asociada a la presencia de anemia, trombocitopenia, con leucocito- sis o leucopenia. La anemia hemolítica se presenta con test de Coombs negativo, se resuelve en forma lenta y puede persistir por semanas; se asocia a formación de complejos inmunes, a crioglobulinemia y macroglobulinemia. La hepatitis^25 puede ser de tipo colestásica y se resuelve lentamente, al igual que la anemia hemolítica, luego de una terapia adecuada; inicialmente puede apreciarse una exacerbación del cuadro posterior a la administración de penicilina G sódica. Del punto de vista gastrointestinal, también se describen manifestaciones como ileitis y enterocolitis necrosante. Diez por ciento de los RN que presentan neumonía alba quedan con daño pulmonar crónico, especialmente prematuros y RN que requieren ventilación mecánica invasora. Además se asocia a fibrosis obliterante focal. El diagnóstico se confirma con relativa facilidad ya que, habitualmente cursan con elevadas diluciones de serología no treponémica en el suero.
Forma oligosintomática Se presenta generalmente en los primeros seis meses de vida y las manifestaciones clínicas más frecuentes son las lesiones de piel, mucosas y las alteraciones óseas. También pueden presentar, poliadenopatías, síndrome ne- frótico, hepatitis y hemoglobinuria paroxística nocturna, entre otras manifestaciones. Las lesiones cutáneas y mucosas se manifiestan con mayor frecuencia desde la segunda a la décima semana de vida, y pueden ser: exantema máculo-papular simétrico, lesiones descamativas y lesiones ampollares palmo-plantares que corresponden al pénfigo sifilítico. Las manifestaciones de mucosas se presentan con mayor frecuencia entre los 7-10 días de vida y pueden corres- ponder a: rinitis mucosas, mucopurulenta o sanguinolenta, parches mucosos o placas blanquecinas en la lengua y faringe e incluso laríngeas; estas lesiones son ricas en espiroquetas y, por tanto, infectantes. Dentro de las manifestaciones óseas se describe la osteocondritis, que origina la pseudoparálisis de Parrot, epifisitis y periostitis, que generalmente se manifiestan después del mes de vida.
Forma asintomática Es la más frecuente. Los RN no presentan síntomas ni signos clínicos al nacer, la serología no treponémica es reactiva en similar o menor dilución a la observada en la madre, e incluso puede ser no reactiva, si la infección materna ocurrió muy cercana al parto; por lo tanto, en esta situación el diagnóstico de sospecha se debe establecer con los antecedentes epidemiológicos y serológicos de la madre. El 60% de los RN infectados nace asintomático
y, de no ser tratados, desarrollará la enfermedad en las siguientes tres a ocho semanas de vida.
Neurolúes La neurosífilis puede estar presenta en cualquiera de estas formas, habitualmente es asintomática, y en pocos casos se pueden observar alteraciones del citoquímico del líquido cefalorraquídeo. En la era pre-tratamiento con pe- nicilina, 15% de los RN con sífilis congénita desarrollaban formas meningo-vasculares, con manifestaciones como: meningitis, compromiso de pares craneales, hidrocefalia, infarto cerebral y diabetes insípida. Si bien, las alteracio- nes en el citoquímico del LCR son infrecuentes, en el RN la presencia de más de 25 leucocitos por ml^17 y/o proteínas sobre 150 mg/dL (> a 170 mg/dL en prematuros) son sugerentes de una neurosífilis. Cabe señalar que 40 a 50% de los RN con sífilis sintomática presentan neurosífilis. El VDRL reactivo en LCR se considera muy específico de neurosífilis aunque cabe la posibilidad de difusión de Ac maternos tipo IgG al suero y LCR del RN^26. La detección de material genético, a través de técnicas de RPC en LCR, confirma el diagnóstico de neurosífilis. Las pruebas serológicas treponémicas en el LCR dan falsos positivos, por lo que no se recomiendan para confirmar el diagnóstico de neurosífilis, pero sí tienen un valor predictor negativo.
La sífilis congénita en su forma tardía, es muy poco frecuente y se presenta en los casos de sífilis no tratada. Generalmente se manifiesta en la pubertad y el cuadro clí- nico es similar a las manifestaciones de la sífilis terciaria del adulto: queratitis intersticial, granulomas necrosantes (gomas), neurosífilis, y la forma cardiovascular. En algu- nos casos, se pueden evidenciar las secuelas o estigmas, como son: los dientes de Hutchinson, molares “de mora”, perforación del paladar duro, nariz “en silla de montar”, tibias “en sable”, opacidades corneales, atrofia óptica, sordera por compromiso del VIII par craneal e hidrartrosis (articulación de Clutton).
Diagnóstico En Chile se ha adoptado, para efectos diagnósticos, la siguiente clasificación epidemiológica^10 :
Sífilis congénita confirmada
- Caso en el que se confirma la presencia de T. pallidum en secreciones o tejidos.
- Caso sintomático o asintomático en el que la serología no treponémica (VDRL o RPR) en el suero de sangre periférica del RN se encuentra ≥ dos diluciones (o 4 veces los títulos) por sobre la materna, al momento del parto.
- Caso sintomático o asintomático con VDRL reactivo en LCR del RN.
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- Caso sintomático o asintomático que después del año de vida presenta pruebas serológicas treponémicas reactivas.
Sífilis congénita probable Caso en el que se plantea la sospecha clínica de sífilis congénita en base a la evaluación de los antecedentes epidemiológicos, serológicos del binomio madre e hijo y del tratamiento de la madre, y que no cumple con los criterios mencionados previamente, por lo cual no se puede descartar ni confirmar la infección.
Estos criterios difieren de lo establecido por el CDC de Atlanta, E.U.A. 27 , quienes definen como caso confir- mado, sólo aquel en quien se logra la identificación del agente causal, en secreciones o tejidos. En el resto de las situaciones mencionadas no sería posible descartar ni confirmar la infección, por lo tanto se mantendrían en una condición de probable. Para establecer la sospecha diagnóstica de sífilis congénita siempre hay que evaluar:
- Los antecedentes epidemiológicos, serológicos y de tratamiento de la sífilis en la mujer embarazada.
- La situación clínica y la serología en el RN.
La serología no treponémica reactiva al parto, no siempre es sinónimo de sífilis en la mujer gestante, lo ideal es evaluar la curva serológica. Si en la mujer gestante las pruebas no treponémicas se encuentran reactivas, al momento del parto:
- Hay que verificar si la dilución encontrada correspon- de a una seroconversión o se encuentra estable o es más baja o más alta, en comparación a las diluciones previas.
- Preguntar si fue tratada y verificar que el tratamiento haya sido adecuado.
La seroconversión de las pruebas no treponémicas (VDRL-RPR) o un aumento en dos diluciones (o 4 títulos) de la serología en comparación a las diluciones previas al parto, debe llevar a plantear el diagnóstico de sífilis en la mujer embarazada y el de sífilis congénita probable en el RN, independiente de la situación sero- lógica o clínica de éste. La indicación en esta situación es tratar, estudiar y realizar seguimiento al RN, lo que permitirá confirmar el diagnóstico o quedar en condición de probable. Los VDRL falsamente positivos del embarazo, que habitualmente se presentan con diluciones menores a 1:4, se descartan con pruebas treponémicas no reactivas (MHA TP). También se pueden observar falsos negativos; se describen en 1 a los 2% de los casos de sífilis secun- darias y se explican por el fenómeno de prozona (Nota: Prozona = una concentración desproporcionadamente alta
de anticuerpos en relación a la de antígeno en la reacción, que inhibe la reacción antígeno-anticuerpo). En el caso de la mujer gestante, con curva seroló- gica no treponémica reactiva a diluciones estables o menores a las diluciones previas al parto, lo prioritario es establecer si recibió tratamiento adecuado. Si no recibió tratamiento adecuado estaríamos frente a una sífilis congénita probable, independiente de la situación serológica o clínica del RN, y se debe tratar, estudiar y realizar seguimiento. Si al momento del parto, la curva serológica de las pruebas no treponémicas (VDRL o RPR) en la mujer gestante, se aprecia estable o reactiva a diluciones más bajas que las previas y con el antecedentes verificable de un tratamiento adecuado durante el embarazo, es necesario evaluar cuidadosamente la serología del RN y sus con- diciones clínicas. Lo habitual, es que el RN se encuentre asintomático y que la serología no treponémica en sangre periférica resulte no reactiva o reactiva a diluciones simi- lares o más bajas que la materna, lo que permite realizar seguimiento del RN y así, verificar la negativización del VDRL o RPR; esto ocurrirá, generalmente, antes de los tres meses de vida, dado que esta serología reactiva corresponde a un paso trans-placentario de anticuerpos tipo IgG maternos. Todo RN hijo de madre con serología no treponémica reactiva al parto debe realizarse serología no treponémica en sangre periférica (nunca del cordón umbilical). Un VDRL o RPR reactivo en el RN, por sobre dos dilucio- nes (ó 4 títulos) a la observada en la madre, confirma el diagnóstico, pero la ausencia de este criterio no descarta la infección. El VDRL reactivo en LCR es muy sugerente de neurosífilis en presencia o ausencia de manifestaciones clínicas en el RN, examen que tiene una sensibilidad y especificidad de 90 y 53%, respectivamente. La forma clínica multisistémica, si bien es poco fre- cuente, habitualmente se asocia a diluciones de VDRL o RPR en suero o sangre más elevadas. La detección en el RN asintomático o sintomático, hijo de madre no tratada o inadecuadamente tratada, con pruebas no treponémicas (VDRL-RPR) en diluciones dos veces menores en relación a la serología materna, no permite confirmar la infección congénita. Estos casos quedan catalogados como probables y es posible que el seguimiento permita confirmar el diagnóstico con pruebas treponémicas reactivas después del año de vida, y en caso contrario quedan en la condición de probables. El hallazgo de test serológico treponémicos y no treponémicos (VDRL o RPR) reactivos en el RN puede corresponder al paso trans-placentario de IgG materna pero la determinación de IgM específica para T. pallidum en el RN es signo sugerente de infección congénita. Está presente en 80 y 35% de los RN sintomáticos y asintomáticos, respectivamente, con una sensibilidad de
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que las diluciones obtenidas por las diferentes técnicas no son comparables entre ellas. Se diferencian tres situaciones específicas:
RN hijos de madres con sífilis adecuadamente tratadas En estos casos se realiza control médico y de la serología no treponémica, mensualmente, hasta su nega- tivización, que habitualmente ocurre antes de los cuatro meses de vida.
RN con sífilis congénita probable y sífilis confirmada Se recomienda realizar control clínico y con serología no treponémica (VDRL, RPR) al mes, 2, 3, 6 y 12 meses de edad. Si el VDRL o RPR permanece reactivo a los seis meses de vida se debe estudiar al paciente y evaluar la necesidad de repetir el tratamiento. Después de los 12 meses se realizan pruebas treponémicas, que, en los casos de sífilis probables, permitiría confirmar la infección. En los casos sintomáticos las pruebas treponémicas pueden permanecer reactivas durante toda la vida.
RN con neurosífilis Además realizar el seguimiento correspondiente a una sífilis confirmada, se debe determinar el VDRL en LCR a los seis meses de vida, para verificar su negativización. La presencia de celularidad, aumento de las proteínas y/o VDRL reactivo en LCR a los seis meses de vida, es indicación de repetir el tratamiento. En estos pacientes se recomienda realizar seguimiento neurológico, oftalmoló- gico y por otorrinolaringólogo. Los pacientes con diagnóstico de sífilis congénita sin- tomática confirmada negativizan el VDRL o RPR en suero o sangre más tardíamente que los casos asintomáticos, lo cual ocurre habitualmente alrededor de los seis meses de vida. Se describen casos en que la negativización ha sido más tardía pero se asocia a diluciones iniciales de VDRL o RPR muy elevadas y amerita un seguimiento cuidadoso; ante la duda de fracaso de tratamiento se recomienda evaluar y tratar nuevamente. En general, los casos con persistencia del VDRL en LCR o en suero reactivo, después de los seis meses de vida, tienen indicación de evaluación y considerar repetir el tratamiento.
Enfermedad de Chagas (Tripanosomiasis
americana)
La enfermedad de Chagas es una zoonosis parasitaria causada por Trypanozoma cruzi, cuyo vector es Triatoma infestans (“vinchuca”) y es endémica en 21 países de Latinoamérica, incluido Chile, perteneciendo al grupo de las enfermedades olvidadas (“ neglected diseases ”
en inglés), según conceptos acuñados por la OMS31-33. El parásito se transmite a través de: deposiciones de un triatoma infectado ( vectorial) , transfusiones de sangre o de órganos sólidos ( transfusional ), trans-placentaria o ingestión oral de alimentos o líquidos contaminados ( alimentaria )^31.
Epidemiología En zonas no endémicas, la transmisión congénita o trans-placentaria es el principal modo de transmisión de T. cruzi^34. La tasa de transmisión congénita reportada en Latinoamérica varía de 0,7-18,2%, con un promedio de 5% en áreas endémicas31,^. La enfermedad de Chagas congénita puede presentarse en las fases aguda y crónica de la infección materna, puede repetirse en cada embarazo y transmitirse desde una generación a otra (vertical) pero, generalmente se da en el contexto de una madre seropositiva que se encuentra en la fase crónica indeterminada o asintomática de la enfermedad34,^.
Infección vertical La infección crónica materna no tiene efecto en el destino del embarazo o del RN si no existe transmisión al feto. Cuando el feto resulta infectado hay un aumento del riesgo de parto prematuro, bajo peso de nacimiento y ro- tura prematura de membranas, producto de la inflamación placentaria^36. Durante el primer trimestre del embarazo la transmisión es probablemente inhabitual y ocurre con mayor frecuencia durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, cuando el flujo sanguíneo placentario se hace continuo y difuso, facilitando el intercambio sanguíneo feto-placentario^36. Sin embargo, como la mayoría de las mujeres se infectan antes de comenzar el embarazo, es imposible determinar el momento exacto de la transmisión del parásito^36. Los factores de riesgo para la transmisión congénita son:
- Madres que viven o han migrado de zonas endémicas.
- Madres que viven o han migrados de áreas con altas tasas de transmisión.
- Antecedente de hermanos con infección congénita.
- Madre con parasitemias detectables (RPC en sangre positiva).
- Madres con disminución de la respuesta inmune mediada por células T.
- Co-infección materna con VIH o malaria^36.
Cuadro clínico La mayoría de los RN son asintomáticos (40- 100%) 35-37^. Los signos y síntomas clínicos son ines- pecíficos y comunes a otras infecciones congénitas encontrándose frecuentemente prematurez, bajo peso de nacimiento y RCIU. Puede haber distress respiratorio
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RN o lactante hijo de madre con enfermedad de Chagas
Exámenes directos Parasitemia en sangre
Exámenes moleculares RPC en sangre
Positivo Negativo No detectable Positivo
CONFIRMADO (^) Esperar resultado de RPC o seguimiento con exámenes Tratamiento y indirectos seguimiento (^) No detectable Positivo
Tercera muestra Noveno mes de vida
CONFIRMADO
No detectable Positivo
DESCARTADO CONFIRMADO
Segunda muestra Segundo mes de vida
Figura 6. Algoritmo diagnóstico de infección congénita en el recién nacido hijo de madre con enferme- dad de Chagas. Ref. 33.
por neumonitis parasitaria y son frecuentes la ictericia, hepatomegalia y esplenomegalia36,37. Se considera sospechoso de enfermedad de Chagas congénita aquel RN hijo de madre infectada que presenta convulsiones, hepato-esplenomegalia, cardiomegalia, distress respiratorio, hidrops fetal, prematurez, o que es asintomático pero con antecedentes maternos de la enfermedad32,33,35-37^ (Tabla 9). La mortalidad de la infec- ción congénita es de 5% y está dada principalmente por miocarditis y meningo-encefalitis lo que se asocia a altas parasitemias en el RN34,36.
Diagnóstico El diagnostico de infección en la madre se realiza por serología mediante IF y/o ELISA y se recomienda en toda mujer embarazada: residente en zonas endémicas, residen- te en zonas no endémicas y que han recibido transfusiones de sangre en zonas endémicas, residentes en zonas no endémicas y que han nacido o vivido en zonas endémi- cas o cuya madre haya nacido en zonas endémicas35,36. Dado que en nuestro país la presencia del T. infestans es endémica desde la Región de Arica-Parinacota (extremo norte) hasta la Región del Libertador Bernardo O’Higgins (VII Región, territorio central) a partir del año 2011 se recomienda el tamizaje serológico con IgG a todas las mujeres embarazadas en su primer control prenatal32,33. El aclaramiento de anticuerpos maternos se produce entre los 8 y 12 meses de vida por lo que la serología convencional (métodos indirectos) no permite hacer el diagnóstico precoz de infección congénita pero sí permite hacer diagnóstico de infección congénita en lactantes sobre 8 meses y permite descartar la infección congénita en lactantes bajo 8 meses31,35-37. El diagnóstico en el RN se hace por la demostración de la parasitemia mediante métodos directos (parasitemia en sangre) y moleculares (RPC en sangre); lactantes bajo 9 meses de vida requieren dos RPC (+) para la confirmación diagnóstica32,33,35,36. Si bien una RPC positiva durante los primeros 12 meses de vida es diagnóstica de infección, es esencial el se- guimiento serológico cuando la RPC es negativa, dado que no necesariamente traduce la ausencia del parásito^31 (Figura 6). A nivel internacional la técnica de RPC para el diagnóstico de infección congénita en el RN esta aún bajo evaluación por la OMS y no ha sido recomendado su uso^35 dado las dificultades técnicas en su implementación en forma masiva y que la presencia de ADN del parasito en la sangre del RN no traduce necesariamente una infección activa ni que el parasito sea viable sino que puede ser producto de una transferencia transplacentaria36,37. La infección congénita se considera frente a:
- Un RN hijo de una madre infectada (serología o RPC en sangre positiva para T. cruzi ).
- Un RN en que se logra identificar el T. cruzi al mo- mento de nacer.
Tabla 9. Elementos clínicos para la sospecha de enferme- dad de Chagas congénita sintomática
Signos y síntomas de infección congénita: Prematurez Pequeño para la edad gestacional Apgar bajo Síndrome de distress respiratorio Hepato/esplenomegalia Ictericia
Madres seropositiva para T. cruzi
Hermano con enfermedad de Chagas congénita
Evidencia de miocarditis o meningoencefalitis
Adaptado de Ref. 36.
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infecta a mujeres embarazadas susceptibles en el primer trimestre del embarazo. La gravedad del cuadro está estrechamente relacionada con las semanas de gestación. Si la infección se produce en las primeras ocho semanas de embarazo, el riesgo de SRC es de 85-95%; entre 9 y 12 semanas se reduce a 52%; entre 13 y 20 semanas a 16% y con 20 o más semanas de gestación su incidencia es indeterminada5,39.
Síndrome de rubéola congénita La infección crónica, por ausencia de respuesta inflamatoria y la inhibición de la multiplicación celular en el feto en desarrollo -se cree que retarda la división celular- induce apoptosis y produce necrosis tisular, lo que puede llevar a aborto espontáneo, mortinato y SRC. Los defectos más frecuentes en este síndrome son las anomalías cardíacas (71% de los casos) y de ellas, 72% corresponden a ductus arterioso persistente, agregándose defectos del tabique interauricular o interventricular o
estenosis de la arteria pulmonar. Otras manifestaciones son RCIU, microcefalia, hipoacusia sensorio neural, bajo peso de nacimiento, cataratas congénita, hipoplasia del iris, microftalmos y retinopatía visualizada “en sal y pimienta” (Tabla 11). La rubéola congénita es una enfermedad progresiva por persistencia de la infección viral y deficiencias en respues- ta inmune, que puede progresar hasta los dos años de vida. Cincuenta a 70% de los niños con infección congénita por rubéola pueden aparecer como aparentemente normales en el momento del nacimiento. Además pueden identificarse alteraciones transitorias como hepato-esplenomegalia, meningo-encefalitis, trombocitopenia, con o sin púrpura, y radioluscencia ósea5,39,40. Los últimos casos de SRC confirmados en el país corresponden a 18 casos el año 2000 (genotipo 1E) y tres casos el 2007. Por ello, resulta relevante que al diagnosticar rubéola en una mujer embarazada, el caso debe seguirse hasta el nacimiento para la evaluación en el RN y estudio de SRC^41.
Tabla 11. Hallazgos patológicos en el síndrome de rubéola congénita
Localización anatómica o sistema Hallazgos macro o microscópicos
Placenta Infiltrado perivascular mononuclear en las deciduas. Edema, fibrosis y necrosis de vellosidades
Sistema nervioso central Meningitis crónica con infiltrados de mononucleares, linfocitos y células plasmáticas en leptomeninges. Degeneración vascular, lesiones isquémicas y retardo en la mielinización cerebral
Ojos Cataratas, licuefacción cortical, necrosis del cuerpo ciliar, irido-ciclitis, atrofia del iris y defectos en pigmentación. Alteraciones en pigmentación retina. Arqueo posterior del nervio óptico
Oídos Hemorragia en cóclea fetal con resultado de necrosis epitelial. Infiltrado inflamatorio en la estría vascularis. Adhesión entre la membrana de Reissner y la membrana tectorial, atrofia del órgano de Corti, colapso y degeneración del sacculus
Cardiovascular Frecuentes defectos cardíacos: ductus arterioso persistente, estenosis arteria pulmonar, defecto septales atriales y/o ventriculares. Miocarditis, pérdida de la estriación en células musculares, necrosis de la íntima de arterias mayores
Pulmonar Neumonía crónica intersticial con infiltrado mononuclear, linfocitos y células plasmáticas
Hígado Hialinización e hinchazón de hepatocitos, hematopoyesis, presencia de células gigantes multinucleadas
Piel Lesiones purpúricas, áreas focales de eritropoyesis en dermis. Exantema reticulado crónico, signos de inflamación aguda y crónica, presencia de histiocitos en el dermis, edema
Hueso Adelgazamiento del trabeculado metafisial y descenso en el número de osteoblastos y osteoclastos. Predominio de células plasmá- ticas en las metáfisis y epífisis cartilaginosas y alrededor de los vasos. Adelgazamiento del cartílago
Músculo Anormalidades focales, pequeñas fibras con manchas oscuras, grupos musculares con menor tejido conectivo
Dientes Necrosis del esmalte
Hematológico Trombocitopenia transitoria con descenso de megacariocitos en la médula ósea, aumento de adhesividad plaquetaria. Histiocitosis en linfonodos
Inmunológico Fibrosis esplénica, pérdida arquitectura normal de linfonodos con ausencia de centro germinal. Disgamaglobulinemia, usualmente con descenso de IgG e Ig A y aumento de IgM
Ref: J. Cherry. Capítulo 173: Measles virus, en Feigin and Cherry`s Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 7º edition, Elsevier Saunders 2014; 2195-225.
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Diagnóstico
Mujer embarazada Además de evaluar el contacto epidemiológico y aspectos clínicos (generalmente inespecíficos), se le debe efectuar serología: IgG e IgM específicas. Esta última es positiva después de tres días de iniciado el exantema y per- dura por ocho semanas; la IgG aparece desde la segunda semana. Si ambas pruebas resultan negativas, se sugiere una segunda muestra para el mismo análisis serológico a tres semanas del contagio. De iniciarse el estudio pasadas dos semanas de aparecido el exantema, se sugiere realizar un similar estudio serológico y complementado con test de avidez para IgG^42. En el país, un caso sospechoso se confirma por labora- torio en el ISP, a través de la detección de anticuerpos IgM específicos contra rubéola, por técnica de ELISA. En dos muestras serológicas, obtenidas con un intervalo de dos a tres semanas, se comprobará un aumento significativo de la concentración de anticuerpos IgG específicos contra virus rubéola. Otra manera de certificar el diagnóstico es por nexo epidemiológico, entendido como el antecedente de contacto con un caso confirmado de rubéola. El estudio debe incluir siempre una muestra de aspirado nasofaríngeo (ANF) para aislamiento viral y genotipificación, la que será procesada sólo en casos de lograrse la confirmación serológica^43.
Recién nacido El diagnóstico se realiza por la determinación de IgM específica en sangre o por la demostración de IgG sérica persistente entre los seis y 12 meses de vida. Adicional- mente, para confirmar la infección, puede realizarse RPC en ANF, orina, LCR y sangre hasta el año de vida^44. Según establece la normativa nacional, para el estudio en RN se debe enviar al ISP una muestra de suero. En caso de resultar positiva para IgM rubéola, se solicitará una muestra de suero en la madre (posterior al parto) para estudio de IgG. Sólo en el caso de resultar positiva la muestra serológica del RN, se le solicitará una muestra respiratoria (ANF) para aislamiento viral^43. Dada la variabilidad de algunos métodos de la- boratorio, resulta relevante que siempre las pruebas diagnósticas debieran ser validadas por un laboratorio de referencia.
Tratamiento No existe tratamiento disponible para la madre durante la infección aguda ni para el RN infectado por lo que todos los esfuerzos terapéuticos deben estar puestos en la profilaxis con vacuna durante la infancia y durante las campañas periódicas de vacunación realizadas para tal efecto.
Infección por citomegalovirus
Citomegalovirus (CMV), es un virus ADN, ubicuo, de la familia Herpesviridae y específico del ser humano^45. Es el principal agente causal de infección congénita y la primera causa de hipoacusia neuro-sensorial (HNS) no ge- nética y de retardo mental (RM) adquirido en la infancia. Pese a lo anterior, la HNS congénita sin otras anomalías clínicas, rara vez se diagnostica como relacionada con el CMV en la primera infancia46,47. Es incluso más frecuente que la mayoría de los defectos de nacimiento (síndrome de Down y espina bífida) y de las condiciones congénitas evaluadas en el tamizaje a los RN, realizado en Estados Unidos de América (E.U.A.) y Europa48-50, convirtiéndose, por ende, en la causa más común de infección congénita y afecta a 0,5-2% de todos los RN^48.
Epidemiología La incidencia de la transmisión congénita por CMV está muy determinada por la seroprevalencia de CMV en mujeres en edad fértil. Estudios prospectivos de mu- jeres embarazadas indican que la tasa de adquisición de CMV es de 2% anual en el nivel socioeconómico (NSE) medio-alto y 6% en los NSE más bajos 51. En Chile, la seroprevalencia materna de CMV fue de 98% en 1978 52 y actualmente este cifra es de 90% en mujeres embara- zadas de NSE bajo y 50% en NSE alto (Masami y Prado, comunicación personal 2009). Los estudios han demostrado que existe transmisión de la infección materna al feto, tanto en la primo-infección (30-40%), como en la re-infección o reactivación (1- 2%)48,53, poniendo en evidencia que la inmunidad materna pre-existente no previene la transmisión intrauterina o el desarrollo de la enfermedad54-56. La incidencia de la infección congénita por CMV es alta, tanto en poblaciones con baja como con alta seroprevalencia poblacional. Sin embargo, los déficits neurológicos y el resultado de la enfermedad fetal más grave son más comunes después de la infección primaria materna, lo que ocurre habitualmente en poblaciones con menor seroprevalencia49,54. El riesgo de la transmisión vertical de CMV se incrementa con el avance de la gestación, pero el riesgo de complicaciones fetales/neonatales es inversamente proporcional a la edad gestacional de la infección^57. La infección afecta, en promedio, a 1% de todos los RN, siendo variable según la población estudiada. En Chile la tasa de infección congénita por CMV fue de 1,7% en 1978, no existiendo nuevos registros al respecto 52,^. Entre 10 y 15% de los niños infectados congénitamente son sintomáticos al nacer, de los cuales 35% tienen HNS, hasta dos tercios tienen déficits neurológicos y 4% muere durante el período neonatal48,59^. Estos niños desarrollarán también, en 90-95% de los casos, alguna secuela neuro-
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Recién nacido La sospecha clínica se establece en base a los ante- cedentes prenatales, lo cual muchas veces no ocurre en nuestro medio enfrentándonos por ende, al diagnóstico en un paciente RN. Los RN infectados pueden presentar al nacer diversa sintomatología aguda y no aguda como: trombocitopenia, hepatitis, hepato-esplenomegalia, hipoacusia neuro-sensorial, corio-retinitis, microcefalia, calcificaciones cerebrales, etc.46,48. El diagnóstico se realiza con la detección de CMV en cultivos acelerados ( shell vial ) de muestras de orina y saliva ya que éstas presentan altas y constantes con- centraciones de CMV. Las muestras deben ser obtenidas durante las primeras dos o tres semanas de vida52,73), debido a que, la excreción viral después de ese plazo puede reflejar una infección adquirida en forma postnatal (canal del parto o leche materna). En los últimos años, los métodos de detección rápida como la RPC, han demostrado ser extremadamente sensibles en diferentes muestras 52,74-77^ y comparables a los cultivos. La RPC para CMV en muestras de sangre almacenada en papel filtro prometió ser un buen método de detección^77 ; sin embargo, un reciente estudio a gran escala demostró que la RPC en papel filtro tuvo falla para identificar la mayoría de los CMV, obteniéndose una sensibilidad aproximada de 30% comparándola con muestras de cultivo en saliva^79. Otro estudio más reciente realizó la detección de CMV mediante RPC en saliva en casi 35 mil RN, comparando esta técnica con cultivo para CMV en saliva y orina. Este estudio prospectivo determinó que la utilización de RPC en tiempo real en muestras de saliva líquida y seca logró una sensibilidad > 97% y especificidad 99,9% al compararla con muestras de orina^80. Dos recientes estudios confirman la superioridad de la RPC por sobre el cultivo en muestras de orina estableciendo una sensibilidad sobre 95%, incluso en muestra de orina obtenida de pañales (la sensibilidad del cultivo es de 55%)82,83. El diagnóstico no debe basarse en RPC de sangre, ya que la viremia es oscilante y pudiesen obtenerse falsos negativos con mayor frecuencia. Como parte complementaria de la evaluación general del paciente, se deben incluir algunos exámenes de labo- ratorio como: recuento hematológico, pruebas hepáticas, función renal y RPC cuantitativa en sangre. En algunos países, sobre todo europeos, se estudia el LCR con el fin de verificar alteraciones en el análisis citoquímico y la replicación viral mediante RPC cuantitativa de CMV^73.
Tratamiento Debido a que las complicaciones auditivas y neurológi- cas asociadas a CMV continúan desarrollándose a lo largo de los primeros dos años de vida en pacientes infectados in utero , la supresión de la replicación de CMV puede prevenir o mejorar algunas de estas secuelas. Hasta ahora
los grupos de expertos sólo recomiendan el tratamiento del CMV congénito sintomático con compromiso del SNC o compromiso órgano-específico (neumonía, hepa- titis, hepato/esplenomegalia, trombocitopenia grave y/o persistente y compromiso multisistémico) antes de 30 días de vida^73. Hace varios años, el Grupo Colaborativo Antiviral estableció que el tratamiento por seis semanas con ganciclovir intravenoso (6 mg/kg/dosis cada 12 h), mostró una clara mejoría en el outcome de audición total a los seis meses, no evidenciándose deterioro alguno de la audición, en comparación al grupo control, que tuvo deterioro de 41% de la audición a los seis meses, lo cual fue estadísticamente significativo (p < 0,01). Al año de edad, 21% de los que recibieron ganciclovir tenían dete- rioro de la audición en el mejor oído, en comparación con 68% de los controles, siendo esto también significativo (p < 0,01)^84. En lo que respecta al desarrollo neurológico los niños con CMV congénito sintomático con compro- miso del SNC, que reciben la terapia con ganciclovir endovenoso, tienen menos retraso en el desarrollo a los seis y 12 meses, en comparación con los niños no tratados (p = 0,02 y 0,007, respectivamente), siendo más marcado a los 12 meses^85. El mayor efecto adverso fue la neutropenia, un efecto secundario conocido de este fármaco, que se produjo en dos terceras partes de los RN^84. El mismo grupo realizó posteriormente un estudio farmacocinético que confirmó que valganciclovir oral, una pro droga de ganciclovir, en neonatos con CMV congénito sintomático (en dosis de 16 mg/kg/dosis cada 12 h) alcanzó concentraciones plasmáti- cas y en LCR similares a ganciclovir teniendo un perfil de efectos secundarios equivalentes y proporcionando así una opción práctica oral para el tratamiento de la enfermedad por CMV congénita^86. La última publicación de este grupo con respecto a valganciclovir oral, fue su uso durante seis meses en comparación con el uso clásico de ganciclovir endovenoso por seis semanas observándose significativa- mente mejoría de la audición total a los 12 y 24 meses de vida y mejoría del neurodesarrollo (cognitivo, lenguaje y motor) también a los 12 y 24 meses en el grupo que usó valganciclovir por seis meses. Por otra parte, la incidencia de neutropenia fue similar en los grupos tratados con placebo y valganciclovir entre seis semanas y seis meses, lo que sugiere que la neutropenia en los bebés tratados con valganciclovir puede ser, al menos en parte, atribuible a la infección viral^61. Por lo tanto, los niños con infección congénita por CMV que muestran secuelas neurológicas asociadas a CMV deben recibir tratamiento con valgan- ciclovir y tener controles hematológicos, función renal y pruebas hepáticas, al menos semanales, las primeras seis semanas de tratamiento48,61. Pese a que entre 10 y 20% de los niños asintomáticos pueden desarrollar secuelas como HNS tardía, se necesitan aún más estudios para determinar si estos pacientes se
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adquisición de CMV mediante prácticas de una higiene de manos adecuada y evitando el contacto con fluidos (saliva, orina) de niños, especialmente con aquellos bajo 36 meses48,89^ (Tabla 12). Recientemente, en relación a este tema, Revello y cols realizaron un ensayo controlado prospectivo, que proporcionó evidencia acerca de que la intervención basada en la educación continua a mujeres embarazadas seronegativas para CMV, basado en el correcto lavado de manos y el manejo de fluidos corporales, logró prevenir en forma significativa la infección materna. A la espera de que la vacuna contra CMV esté disponible, la intervención descrita puede representar una estrategia responsable y aceptable de prevención primaria para reducir el riesgo potencial de infección por CMV congénita^89.
Herpes simplex
Los virus herpes simplex (VHS) 1 y 2 pertenecen a la familia Herpesviridae. Son virus con un ADN de doble hebra, recubiertos por una nucleocápside icosaédrica; estructuralmente son prácticamente indistinguibles entre sí. El hombre es el único reservorio natural conocido90-^. Se contagia desde un individuo con lesiones en la piel o mucosas o durante su excreción asintomática a través de la saliva (VHS-1), el semen o secreción vaginal (VHS-2). Si el contacto es directo, la mayoría de las personas se infectan de manera asintomática^90. Los factores de riesgo para la adquisición genital del virus son: sexo femenino, bajo nivel socio-económico, historia previa de otras infecciones genitales, número de parejas sexuales^94. Tiene la capacidad de permanecer latente en el ganglio sensitivo del hospedero de por vida y puede reactivarse periódicamente y viajar por el axón hasta el sitio inicial de la infección o cerca de éste, resultando en una recu- rrencia clínica con lesiones evidentes o en una excreción asintomática del virus por las secreciones90,91.
Epidemiología La infección neonatal por VHS es infrecuente con una incidencia estimada de 1:3.000-1: 20.000 RN vivos y puede darse frente a la infección sintomática y la excre- ción asintomática materna94-^. La primo-infección se refiere a la adquisición de la infección por VHS-1 o VHS-2 sin exposición previa y sin formación previa de anticuerpos. La infección no primaria se refiere a la adquisición de infección por VHS- en un individuo con anticuerpos previos para VHS-1 o viceversa. La reactivación se refiere al aislamiento del mismo tipo viral en las lesiones genitales con anticuerpos formados previamente92,93,95. Las infecciones recurrentes son la forma clínica de presentación más frecuente durante el embarazo y de ellas
beneficiarían con el tratamiento antiviral y no existen recomendaciones de los expertos para su uso^48.
Prevención
Inmunoglobulina hiperinmune contra CMV (Cytogam ®) Los resultados de un estudio retrospectivo inicial realizado por Nigro y cols.^87 , fueron prometedores res- pecto al uso de inmunoglobulina contra CMV. Revello y cols., completaron recientemente un estudio de 124 mujeres embarazadas con infección primaria por CMV documentada para recibir placebo o inmunoglobulina contra CMV en forma mensual, desde el diagnóstico de la infección hasta la resolución del embarazo; sin embargo, los resultados no fueron estadísticamente significativos para apoyar el uso de la inmunoglobulina contra CMV durante el embarazo 87 , por lo cual no existe aún evidencia fundamentada para recomendarla. Actualmente están en curso estudios prospectivos, de los cuales aún no hay resultados publicados.
Vacunas Múltiples ensayos se han realizado desde la década de los 70, pero hasta ahora no existe la formulación adecuada que logre la eficacia esperada y se está a la espera de ensayos en fase 3 que puedan dar mejores resultados^48. Debido a que aún no hay vacunación disponible y las opciones de tratamiento antenatal son limitadas, la prevención y/o reducción de CMV congénito debe centrarse en las medidas educativas y de higiene para todas las mujeres en edad fértil. Las mujeres con mayor riesgo de primo-infección incluyen a aquellas en edad fértil como: trabajadoras al cuidado de niños, trabajadoras de la salud en contacto con niños y mujeres con niños pequeños en su hogar. Todas las mujeres en edad fértil, independientemente de la presencia o ausencia de factores de riesgo, deben ser aconsejadas para reducir el riesgo de
Tabla 12. Recomendaciones del CDC, Atlanta, E.U.A., para la prevención de la infección por citomegalovirus en la mujer embarazada
Lave sus manos con agua y jabón por 15-20 seg, especialmente luego de cambiar pañales, alimentar, sonar la nariz o manipular juguetes de niños pequeños
No comparta comida, bebidas o cubiertos con niños pequeños
No ponga el chupete de su hijo en la boca de la mujer embarazada
No comparta cepillos de dientes con niños pequeños
Evite el contacto con la saliva al besar niños
Limpie juguetes, mudadores u otras superficies que estén en contacto con orina o saliva de niños
Ref: 48.
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